潤(rùn)燥止癢膠囊聯(lián)合針灸治療難治性慢性自發(fā)性蕁麻疹臨床療效觀察

何金，李玖洪

（開州區(qū)人民醫(yī)院，重慶405400）

慢性自發(fā)性蕁麻疹 （Chronic spontaneous urticarial，CSU）是指自發(fā)大小不等風(fēng)團(tuán)及瘙癢，伴或不伴血管性水腫發(fā)作，持續(xù)時(shí)間超過(guò)6周，在慢性蕁麻疹患者中占比高達(dá)90%左右[1]。盡管其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，但多認(rèn)為CSU發(fā)病中心環(huán)節(jié)是效應(yīng)細(xì)胞（包括肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞）活化，在早期脫顆粒主要釋放組胺并在晚期表達(dá)并分泌腫瘤壞死因子（TNF）-α和多種白細(xì)胞介素（IL）及白三烯等炎性因子，其治療原則以抗組胺治療和對(duì)癥治療為主[2]。中醫(yī)學(xué)將蕁麻疹歸屬于“癮疹”、“風(fēng)疹”、“赤疹”等范疇，其又有風(fēng)熱犯表、風(fēng)寒束表及血虛風(fēng)燥三型之分，而CSU絕大部分屬血虛風(fēng)燥型，因血虛生風(fēng)、氣血損耗且風(fēng)邪外襲，致使內(nèi)不得疏泄、外又不得透達(dá)，郁于皮膚腠理而發(fā)病，故中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為其治療理應(yīng)遵養(yǎng)血祛風(fēng)和潤(rùn)燥止癢之原則[3]。

大部分CSU為自限性或經(jīng)常規(guī)劑量第二代抗組胺藥即可抑制癥狀反復(fù)，但仍有約20%～40%的CSU患者經(jīng)常規(guī)劑量甚至加2～4倍劑量的抗組胺治療2周仍不能有效減緩癥狀，被稱為難治性CSU（Refractory CSU，RCSU）[4]。RCSU 形成的原因并不清楚，但有研究表明絕大部分RCSU患者具有較高的血清炎性因子水平，如TNF-α、C反應(yīng)蛋白（CRP）及IL-6等[5-6]，且此類患者經(jīng)提高原抗組胺藥劑量至2～4倍或改用環(huán)孢素及糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑抗炎治療后亦常能在短期內(nèi)穩(wěn)定病情，但復(fù)發(fā)率仍較高[7-8]。中醫(yī)學(xué)對(duì)蕁麻疹的治療方法多樣，如針灸相關(guān)療法和口服秘制中成藥潤(rùn)燥止癢膠囊等，盡管所報(bào)道諸療法效果顯著（尤其是潤(rùn)燥止癢膠囊單用或聯(lián)合抗組胺藥對(duì)瘙癢癥狀有較好的控制），但多用于急慢性蕁麻疹的初治中[3]，尚無(wú)臨床研究觀察潤(rùn)燥止癢膠囊聯(lián)合針灸對(duì)RCSU的療效與安全性以及聯(lián)合治療對(duì)RCSU患者血清相關(guān)炎性因子水平的影響，本研究對(duì)此進(jìn)行了探索，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 選取于2017年3月—2019年10月在重慶市開州區(qū)醫(yī)院皮膚科門診就診的RCSU患者195例，此研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)倫理審查。

納入標(biāo)準(zhǔn)（同時(shí)滿足）：①符合歐洲2017年版蕁麻疹診療指南中對(duì)CSU的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②使用任何一種第二代抗組胺藥常規(guī)劑量治療2周后仍不能有效控制CSU癥狀；③年齡＞18歲；④入組前1個(gè)月內(nèi)未服用免疫抑制劑或系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素；⑤所有患者均未曾服用潤(rùn)燥止癢膠囊或接受針灸治療；⑥患者對(duì)此研究相關(guān)內(nèi)容知情，并均自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)（滿足任一項(xiàng)均排除）：①暈針和對(duì)鹽酸左西替利嗪及潤(rùn)燥止癢膠囊過(guò)敏者；②有嚴(yán)重的重要臟器（如心肝腦腎）功能不全或多臟器衰竭或血液系統(tǒng)疾病者；③合并其他皮膚病者；④妊娠期或哺乳期婦女或精神病患者。

踢除標(biāo)準(zhǔn)（滿足任一項(xiàng)均踢除）：①因治療措施療效欠佳或發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)而必須中斷原治療措施者；②在入組后因患者本身不能或不愿堅(jiān)持該治療方案者；③在入組后因新患嚴(yán)重軀體疾病等非藥物原因中斷治療者及未完成治療周期而失訪者。

1.1.2 分組及干預(yù)措施 采用隨機(jī)數(shù)字表法（計(jì)算機(jī)生成）將RCSU患者分為單藥治療組、二聯(lián)治療組、三聯(lián)治療組共3組，每組65例，單藥治療組給予口服鹽酸左西替利嗪片（5 mg/次，2次/d），二聯(lián)治療組口服鹽酸左西替利嗪片（5 mg/次，2次/d）聯(lián)合潤(rùn)燥止癢膠囊（2 g/次，3次/d），三聯(lián)治療組在二聯(lián)治療組基礎(chǔ)上給予針灸治療。其中，鹽酸左西替利嗪片和潤(rùn)燥止癢膠囊分別購(gòu)自重慶華邦制藥有限公司和貴州同濟(jì)堂制藥有限公司，療程均為4周；針刺時(shí)選取的主穴為雙側(cè)合谷、血海、曲池、足三里、三陰交等，選取的配穴為雙側(cè)肺俞、膈俞、脾俞、風(fēng)池穴等，消毒各穴位皮膚后，采用仰臥位定位主穴及風(fēng)池穴并分別以毫針垂直刺入各主穴1寸及自鼻尖刺入風(fēng)池穴0.5寸，采用俯臥位骨度分寸法定位其余配穴并以毫針與脊柱成45°刺入0.5寸，根據(jù)皮損情況辯證選擇補(bǔ)法或?yàn)a法，在得氣后即出針而施予艾灸，持續(xù)時(shí)長(zhǎng)30 min，治療過(guò)程中以患者自感皮膚溫?zé)釣橐?，每?次，共治療4周。

1.2 觀察指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室檢查

1.2.1 療效判定 按圖1所示標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者病情輕重，其中不影響正常生活和工作的瘙癢為輕度、可忍受且對(duì)正常工作生活有一定影響的瘙癢為中度、不能忍受且明顯影響生活或睡眠的瘙癢為重度[9]。各項(xiàng)評(píng)分相加即為總評(píng)分。療效指數(shù)（EI）=治療前后積分差/治療前積分×100%，EI≥90%為痊愈、EI≥60%為顯效、EI≥30%為好轉(zhuǎn)、EI＜30%或蕁麻疹癥狀加重為無(wú)效，有效率=EI≥30%的例數(shù)/總例數(shù)×100%。

圖1 各項(xiàng)目臨床療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2 安全性評(píng)估 記錄患者用藥或針灸治療期間所出現(xiàn)的任何不適及其發(fā)生時(shí)間與頻次、與藥物或針灸治療的相關(guān)性，并評(píng)估其耐受情況。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者在入組時(shí)均完成自體血清皮膚試驗(yàn)（ASST），并在入組時(shí)和治療第4周于空腹?fàn)顟B(tài)抽取患者靜脈血5 mL，完善血常規(guī)檢測(cè)，并離心后留取上清液，嚴(yán)格參照相應(yīng)的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒說(shuō)明書檢測(cè)血清總IgE水平以及相關(guān)炎性標(biāo)志物（TNF-α、IL-6和CRP等）的血清水平，所有ELISA試劑盒均購(gòu)自于南京建成生物工程研究所。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究所有數(shù)據(jù)資料均采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并分別采用Student’s t檢驗(yàn)（計(jì)量資料）或卡方檢驗(yàn)（計(jì)數(shù)資料），P<0.05為二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線資料的比較 共195例成人RCSU患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)并均完成了相應(yīng)治療與隨訪，3組患者基線資料情況見表1。其中，單藥治療組、二聯(lián)治療組、三聯(lián)治療組中ASST陽(yáng)性和HP陽(yáng)性者占比分別為64.62%、61.54%、60.00%和56.92%、66.15%、63.07%，3組患者血清總 IgE、IL-6、TNF-α與CRP均高于正常水平，以上指標(biāo)在3組患者間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，3組患者既往單用任一抗組胺藥例數(shù)分別為54例、51例、46例。

表1 3組患者基線資料比較 （±s）

表1 3組患者基線資料比較 （±s）

注：*3組患者兩兩相比，均P>0.05。

C R P（n g/m L）單藥治療組 6 5（2 9/3 6） 4 0.1 2±3.9 3 6.0 5±0.4 4 4 2（6 4.6 2） 3 7（5 6.9 2） 1 1 1 8 9.1 2±2 3.1 6 1 9.3 8±2.0 7 2.0 5±0.2 7 1 0.2 7±1.5 2二聯(lián)治療組 6 5（3 0/3 5） 4 0.1 2±3.9 3 5.1 4±0.6 7 4 0（6 1.5 4） 4 3（6 6.1 5） 1 4 1 9 2.6 9±2 1.3 2 1 8.5 5±1.9 6 2.2 1±0.1 6 9.9 2±1.4 6三聯(lián)治療組 6 5（2 9/3 6） 4 1.9 9±5.1 0*5.4 7±0.8 3*3 9（6 0.0 0）*4 1（6 3.0 7）* 1 9 1 9 0.0 5±1 9.2 7* 1 9.2 6±1.8 8* 1.9 6±0.0 9* 1 1.0 4±1.2 9*組別 n（男/女）年齡（歲）病程（個(gè)月）A S S T（+）例（%）H P（+）例（%）既往聯(lián)合抗組胺藥例數(shù)總I g E（n g/m L）I L-6（p g/m L）T N F-α（m g/m L）

2.2 3組患者療效的判定 如表2所示，單藥治療組、二聯(lián)治療組、三聯(lián)治療組在第2周結(jié)束時(shí)分別約有26.15%、46.15%、55.39%的患者癥狀得到了緩解（即EI≥30%），這一比例在第4周結(jié)束時(shí)均有所增加，分別為29.23%、52.31%、70.76%，且二聯(lián)治療組與單藥治療組或三聯(lián)治療組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差意義（均P<0.05），提示在本研究中，潤(rùn)燥止癢膠囊聯(lián)合鹽酸左西替利嗪較單用抗組胺藥有更好的療效，而基于聯(lián)合治療輔以針灸療法能進(jìn)一步顯著提升總有效率。

表2 3種療法在第2周和第4周時(shí)的療效對(duì)比結(jié)果 例

ASST陽(yáng)性患者在第4周治療結(jié)束時(shí)，潤(rùn)燥止癢膠囊聯(lián)合鹽酸左西替利嗪較單用抗組胺藥顯示出更高的總有效率（42.50%vs.19.05%，P<0.05）；而HP陽(yáng)性患者在輔有針灸的聯(lián)合方案中比潤(rùn)燥止癢膠囊聯(lián)合鹽酸左西替利嗪治療獲得了更高的總有效率（56.09%vs.30.23%，P<0.05），見圖 2。

圖2 3種療法在第4周時(shí)的總有效率對(duì)比柱狀圖

2.3 3組患者炎性介質(zhì)水平的改變 3種治療方案在第4周治療結(jié)束時(shí)，全體RCSU患者、ASST陽(yáng)性RCSU患者以及HP陽(yáng)性RCSU患者的血清總IgE（圖 3A）、IL-6（圖 3B）、TNF-α（圖 3C）與 CRP（圖3D）均較基線水平有不同程度的下降。對(duì)于ASST陽(yáng)性者，二聯(lián)治療組的各炎性介質(zhì)下降程度均顯著高于單藥治療組（均P＜0.05）；對(duì)于HP陽(yáng)性者，三聯(lián)治療組的各炎性介質(zhì)下降程度均顯著高于二聯(lián)治療組（均 P＜0.05），見表 3、圖 3。

圖3 3種療法治療4周時(shí)血清相關(guān)炎性介質(zhì)水平下降程度的柱狀圖

表3 3種療法治療4周時(shí)（總例數(shù)）血清相關(guān)炎性介質(zhì)水平的下降程度 （±s）

表3 3種療法治療4周時(shí)（總例數(shù)）血清相關(guān)炎性介質(zhì)水平的下降程度 （±s）

C反應(yīng)蛋白（n g/m L）單藥治療組 7 7.6 5±9.1 6 1 0.6 7±1.2 7 0.7 3±0.1 6 4.8 0±0.8 2二聯(lián)治療組 9 3.0 3±7.3 2 1 1.9 3±1.1 6 1.0 2±0.1 1 5.9 2±0.9 6三聯(lián)治療組 1 3 3.5 7±1 0.2 7 1 3.6 5±1.8 8 1.9 7±0.2 4 6.8 3±0.7 9治療分組 總I g E（n g/m L）I L-6（p g/m L）T N F-α（m g/m L）

2.4 藥物安全性監(jiān)測(cè) 3個(gè)治療組在治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，單藥治療組胃腸道不適者有3例、嗜睡者有5例，二聯(lián)治療組發(fā)生胃腸道不適及嗜睡者分別僅1例和2例，三聯(lián)治療組未見明顯的胃腸道不適及嗜睡，有6例患者出現(xiàn)極輕微的暈針或刺痛反應(yīng)，但經(jīng)暫緩針灸10 min后癥狀可消失，繼續(xù)針灸均可耐受。

3 討論

RCSU因頑固性反復(fù)發(fā)作風(fēng)團(tuán)伴瘙癢（偶有血管性水腫）嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量，而困擾臨床醫(yī)師的是此病尚無(wú)特效治愈措施，這緣于其病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣。盡管感染因素（尤其是HP感染）、自身免疫紊亂（如出現(xiàn)針對(duì)IgE、IgE受體或其他自身成分的自身抗體）、假變應(yīng)原反應(yīng)、凝血系統(tǒng)異?；罨约澳c道菌群失調(diào)等多種因素被認(rèn)為是RCSU發(fā)病相關(guān)因素，在治療前篩查上述諸因素對(duì)治療方案選擇必然有益，但將給患者增加較大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)且過(guò)多繁瑣篩檢也不易于被患者接受。有研究指出，常規(guī)檢測(cè)RCSU患者血清相關(guān)炎性因子水平對(duì)其治療亦有積極指導(dǎo)作用[5，7]。國(guó)內(nèi)外指南推薦RCSU的首選是提高抗組胺藥劑量至2～4倍或聯(lián)合其他抗組胺藥治療[1-2]。

本研究選擇2倍常規(guī)劑量鹽酸左西替利嗪作為對(duì)照，并評(píng)估了基于抗組胺藥聯(lián)合潤(rùn)燥止癢膠囊和/或針灸治療的療效及對(duì)相關(guān)炎性因子水平的影響。潤(rùn)燥止癢膠囊是在貴黔苗族地區(qū)苗醫(yī)民間驗(yàn)方基礎(chǔ)上經(jīng)改制而成，已用于治療老年性皮膚瘙癢癥等多種瘙癢性皮膚病。本研究發(fā)現(xiàn)，RCSU患者口服潤(rùn)燥止癢膠囊聯(lián)合2倍常規(guī)劑量鹽酸左西替利嗪2周和4周時(shí)的總有效率（46.15%和52.31%）較單用抗組胺藥（26.15%和29.23%）均顯著提高，且聯(lián)合治療能更明顯降低血清炎性介質(zhì)水平，類似聯(lián)合方案在慢性蕁麻疹初治患者中有同樣的臨床療效[10-11]；此外，加用潤(rùn)燥止癢膠囊還能有效緩解因長(zhǎng)期服用抗組胺藥引起的口干、便秘、頭暈及嗜睡等不適癥狀。潤(rùn)燥止癢膠囊其主要成分包括有清熱涼血及養(yǎng)陰生津之功效的生地黃、可滋陰生津及祛風(fēng)解毒的何首烏、能祛風(fēng)除濕和活血止血的紅活麻、起祛風(fēng)止癢的苦參、有祛風(fēng)潤(rùn)燥之效的桑葉等，全方劑共奏功效能有效減緩或阻斷血虛風(fēng)燥型慢性蕁麻疹的病生過(guò)程；此外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證據(jù)也表明，生地黃有糖皮質(zhì)激素樣作用、何首烏可調(diào)節(jié)免疫和抑制炎性反應(yīng)、紅活麻水煎液有明顯的抑炎及鎮(zhèn)靜功效、苦參素可干擾肥大細(xì)胞脫顆粒并抑制其釋放炎性過(guò)敏介質(zhì)[11]。

中醫(yī)學(xué)嘗試在上述聯(lián)合治療方案基礎(chǔ)上給予針灸治療以提高RCSU患者治愈率。據(jù)報(bào)道，基于針灸治療慢性蕁麻疹的方法多樣，如單純的針療或灸遼、針刺加穴位注射、穴位埋線、刺血拔罐及針?biāo)幉⒂玫?，不同療法各有其?yōu)勢(shì)[12]。盡管復(fù)合療法能提高對(duì)慢性蕁麻疹的控制，但復(fù)合治療的安全性有待商榷。本研究在口服潤(rùn)燥止癢膠囊與抗組胺藥的同時(shí)再給予單純針灸治療，發(fā)現(xiàn)在治療2周和4周時(shí)總有效率能進(jìn)一步提高，分別達(dá)55.39%與70.76%，血清炎性因子水平也進(jìn)一步降低。從西醫(yī)角度講，針灸療法可降低毛細(xì)血管通透性、抑制炎性細(xì)胞的游出及減輕局部水腫，在免疫平衡方面（特別是對(duì)T/B細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的吞噬功能）亦有一定的維持作用；而中醫(yī)學(xué)家的研究認(rèn)為，針灸療法于慢性蕁麻疹而言有以下三大作用，即未病先防（通過(guò)防風(fēng)邪侵襲兼體質(zhì)改善來(lái)實(shí)現(xiàn)）、已病增效（通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、降低炎性介質(zhì)水平來(lái)實(shí)現(xiàn)）和久病扶正（通過(guò)顧護(hù)脾胃來(lái)實(shí)現(xiàn)）[13-14]。可見，針灸療法對(duì)炎性免疫過(guò)程也有調(diào)節(jié)作用，這對(duì)RCSU已發(fā)癥狀的控制和預(yù)防癥狀的反復(fù)都極有幫助。

在RCSU病因?qū)W研究上，自身免疫因素和HP感染是當(dāng)前所知最為相關(guān)的，ASST檢測(cè)和C13呼氣試驗(yàn)檢測(cè)可分別加以篩查，ASST陽(yáng)性或HP陽(yáng)性者常有更高的炎性因子水平，這也預(yù)示著治療相對(duì)較難。在本研究中，上述3種治療方案對(duì)ASST陽(yáng)性或HP陽(yáng)性RCSU患者均有一定療效，也能在一定程度上降低炎性因子水平；特別是含針灸的聯(lián)合治療能顯著提高HP陽(yáng)性RCSU患者的有效率，這與其他多個(gè)研究認(rèn)為針灸能協(xié)助清除HP感染或HP相關(guān)炎癥是相符的[15]。