危險分層對肺栓塞管理策略的指導(dǎo)價值

李德志，朱 玲

急性肺栓塞(acute pulmonary embolism,APE)是臨床工作中常見的急危重癥，不僅病死率、漏診率和誤診率高，發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，對患者和社會的危害較大。因此，科學(xué)、規(guī)范地診治和管理APE非常重要，可以顯著改善患者的預(yù)后。本文結(jié)合我國2018年版《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[1]、2019年歐洲《急性肺栓塞診斷和管理指南》[2]和相關(guān)研究進展，重點介紹危險分層和預(yù)后評估在APE臨床決策中的作用。APE的初始危險分層是根據(jù)血流動力學(xué)不穩(wěn)定的臨床癥狀和體征進行的，這是預(yù)測APE預(yù)后的最有力指標。然而，絕大多數(shù)患者的血流動力學(xué)是穩(wěn)定的(血壓正常)，臨床表現(xiàn)多種多樣，構(gòu)成了一個異質(zhì)性群體。所以，需要對這些患者進一步細化危險分層，這就涉及兩方面的預(yù)后評估系統(tǒng)：(1)APE嚴重程度的臨床、影像學(xué)和實驗室指標，主要與右心室功能障礙(right ventricular dysfunction,RVD)有關(guān)；(2)存在合并癥和任何其他可能影響預(yù)后的惡化情況。涉及的主要評價指標如下：

1 臨床指標

急性RVD，定義為一種由右心室充盈受損和(或)右心室血流輸出減少導(dǎo)致全身充血的快速進行性綜合征，是APE結(jié)局的關(guān)鍵決定因素。臨床表現(xiàn)為心動過速、呼吸困難、低氧血癥、持續(xù)性低血壓、暈厥和心源性休克等。上述癥狀和體征可以單獨或聯(lián)合出現(xiàn)，與APE的不良預(yù)后和死亡風(fēng)險密切相關(guān)。因此，當APE患者出現(xiàn)心臟驟停、梗阻性休克、持續(xù)性低血壓三種情況之一時即歸為高危組，需要盡快給予系統(tǒng)性溶栓/手術(shù)或介入治療。

2 右心室大小與功能影像學(xué)檢查

2.1超聲心動圖 超聲心動圖可用于APE患者的危險分層和預(yù)后評估。既往研究[3]中，右心室/左心室內(nèi)徑比值>0.9和三尖瓣環(huán)平面收縮偏移(tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)≤15 mm是最常被報道的與APE不良預(yù)后相關(guān)的表現(xiàn)，超過25%的APE患者超聲心動圖顯示RVD。早在國家“十五”肺栓塞課題期間，我國廣大肺血管病工作者就針對RVD在APE中的預(yù)后價值進行了大量研究[4,5]，結(jié)果顯示超聲心動圖RVD是評估APE預(yù)后的關(guān)鍵因素。系統(tǒng)回顧和薈萃分析也表明，RVD與血流動力學(xué)不穩(wěn)定患者的短期死亡風(fēng)險升高有關(guān)。不過，RVD對APE相關(guān)死亡的總體陽性預(yù)測值較低，這與超聲心動圖參數(shù)難以達到統(tǒng)一標準化有關(guān)。雖然有些問題尚待解決，但是在臨床工作中，超聲心動圖對右心室形態(tài)和功能的評估仍然被廣泛認為是評估血壓正常的APE患者預(yù)后的重要工具。除了RVD外，超聲心動圖還可發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉引起的右向左分流和右心血栓的存在，這兩者都與APE的死亡率增加有關(guān)[6]。卵圓孔未閉也增加了APE患者因矛盾栓塞而發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險。

2.2計算機斷層肺血管造影術(shù)(computed tomography pulmonary angiography,CTPA) CTPA的四心腔層面可以檢測右心室擴大(右心室舒張末期直徑和右心室/左心室內(nèi)徑比值在橫切面或四腔層面測量)作為RVD的指標。有研究[7]通過對49項薈萃分析，超過13 000例APE患者入選，CT顯示右心室/左心室內(nèi)徑比值≥1.0全因死亡風(fēng)險增加2.5倍(OR=2.5，95%CI：1.8～3.5)，APE相關(guān)死亡風(fēng)險增加5倍(OR=5.0，95%CI：2.7～9.2)。CT常發(fā)現(xiàn)輕度的右心室擴張(右心室/左心室內(nèi)徑比值略高于0.9)，可能對預(yù)后影響不大。然而，隨著右心室/左心室內(nèi)徑比值增加，提示預(yù)后不良的特異性也增加，即使在臨床上被認為是“低”風(fēng)險的患者也是如此[8]。因此，CTPA右心室/左心室內(nèi)徑比值≥1.0(而不是0.9)可能更適用于提示預(yù)后不良。除了右心室大小和右心室/左心室內(nèi)徑比值，CT還可提供基于心腔容積分析與下腔靜脈造影劑反流等征象評估預(yù)后。

3 實驗室生物標志物

3.1心肌損傷標志物 APE患者血漿肌鈣蛋白濃度升高可能與預(yù)后不良和死亡風(fēng)險增加相關(guān)。肌鈣蛋白I或肌鈣蛋白T升高定義為濃度高于正常上限，閾值取決于所使用的測定方法。就其本身而言，循環(huán)肌鈣蛋白水平升高對血壓正常的APE患者早期死亡率的特異性和陽性預(yù)測價值相對較低。然而,當結(jié)合臨床指標和影像學(xué)表現(xiàn)時，這些數(shù)據(jù)可能有助于對高風(fēng)險APE患者的識別，并進一步進行危險分層[5]。研究顯示，高敏肌鈣蛋白測定在APE中具有很高的陰性預(yù)測價值。在多中心前瞻性隊列研究[9]中，入選了526例血壓正常的APE患者，高敏肌鈣蛋白T<14 pg/ml排除住院不良結(jié)局的陰性預(yù)測值為98%。年齡調(diào)整后的截斷值(年齡<75歲的患者為≥14 pg/ml，≥75歲的患者為≥45 pg/ml)還可能進一步提高該指標的陰性預(yù)測值[10]。心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid binding protein,H-FABP)是心肌損傷的一種早期和敏感的標志物。無論在未選擇的還是血壓正常的APE患者，H-FABP均提供了APE的預(yù)后信息[11]。在一項匯總1 680例APE患者的薈萃分析[12]中發(fā)現(xiàn)，H-FABP濃度≥6 ng/ml與不良的短期結(jié)局(OR=17.7,95%CI：6.0～51.9)和全因死亡率(OR=32.9,95%CI：8.8～123.2)相關(guān)。

3.2RVD的生物標志物 APE導(dǎo)致的右心室壓力負荷超載與心肌牽張增加有關(guān)，導(dǎo)致B型利鈉肽(type B natriuretic peptide,BNP)和N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)的釋放，其水平可反映RVD的嚴重程度和血流動力學(xué)的代償狀態(tài)。Dores等[13]學(xué)者對91例連續(xù)入院的APE患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP對30 d全因死亡率具有極好的判斷力，最佳截斷值為4 740 pg/ml。薈萃分析發(fā)現(xiàn)[14]，在1 132例APE患者中，51%的患者入院時BNP或NT-proBNP濃度升高，這些患者的早期死亡風(fēng)險為10%(95%CI：8.0～13%)，不良臨床結(jié)局的風(fēng)險為23%(95%CI：20%～26%)。與肌鈣蛋白類似，升高的BNP或NT-proBNP濃度具有較低的特異性和陽性預(yù)測值(對早期死亡率而言)，但是具有較高的敏感性和陰性預(yù)測值，低水平BNP或NT-proBNP能夠排除不利的早期臨床結(jié)局?；诖?，有研究報道NT-proBNP<500 pg/ml可用于界定選擇家庭治療的患者。如果強調(diào)早期預(yù)后不良的特異性，更高的臨界值≥600 pg/ml可能更合適[15]。

3.3其他實驗室生物學(xué)指標 乳酸是組織氧供需失衡的標志，是嚴重APE出現(xiàn)或即將出現(xiàn)血流動力學(xué)異常的標志。在未選擇的APE和血壓正常的APE患者中，升高的動脈血乳酸≥2 mmol/L可預(yù)測APE相關(guān)并發(fā)癥[16]。另外，血清肌酐水平升高和腎小球濾過率降低與APE患者30 d全因死亡率有關(guān)，中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白和胱抑素C升高均提示急性腎損傷，對APE也具有預(yù)后價值[17]。血管加壓素在內(nèi)源性應(yīng)激、低血壓和低CO時釋放，它的替代標記物copeptin對APE患者的危險分層有一定的意義。在一項入選268例血流動力學(xué)穩(wěn)定的APE患者的臨床研究[18]中發(fā)現(xiàn)，copeptin水平≥24 pmol/L時，預(yù)后不良事件的發(fā)生風(fēng)險增加5.4倍(95%CI：1.7～17.6)。

4 綜合參數(shù)和評分系統(tǒng)

對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的APE，單一的預(yù)后評估指標不足以確定患者的病情嚴重程度和相關(guān)死亡風(fēng)險。因此，基于臨床、影像學(xué)和實驗室參數(shù)的各種組合，可建立預(yù)后評分系統(tǒng)，從而對APE的預(yù)后和死亡風(fēng)險進行(半)定量評估。指南[1,2]也建議，對APE在血流動力學(xué)評價后，還應(yīng)該進一步評估預(yù)后，并參考各評分系統(tǒng)的臨床應(yīng)用價值[19]。肺栓塞嚴重指數(shù)(pulmonary embolism severity index,PESI)和簡化PESI(sPESI)的主要優(yōu)勢在于對30 d低風(fēng)險死亡患者的可靠識別，PESI和sPESI可識別出低風(fēng)險APE(見表1)，減少住院時間而無需額外檢查。Ⅰ級或Ⅱ級的PESI風(fēng)險等級表示低風(fēng)險人群(sPESI為0)，30 d死亡率低于3%，其預(yù)后價值已在觀察性隊列研究中得到證實[20]。值得注意的是，PESI具有較高的陰性預(yù)測值，但是陽性預(yù)測值較低。這意味著在血流動力學(xué)穩(wěn)定的APE人群中不能充分識別死亡高風(fēng)險患者，需要密切監(jiān)測。最近的一項薈萃分析包括21個隊列研究，共3 295例“低風(fēng)險”APE患者(PESIⅠ～Ⅱ級或sPESI為0)，結(jié)果顯示其中34%的患者在超聲心動圖或CTPA表現(xiàn)RVD。因此，對于存在RVD或心臟生物標志物升高的APE患者，盡管PESI較低或sPESI為0，仍被歸類為中-低危類別，可能更為合適[21]。Chen等[22]通過系統(tǒng)回顧和薈萃分析，評估了Bova評分(見表2)對血壓正常的APE的預(yù)后評估表現(xiàn)。研究結(jié)果顯示，與風(fēng)險等級Ⅰ級和Ⅱ級相比，Ⅲ級與APE的相關(guān)短期綜合不良結(jié)局(OR=5.45，95%CI：3.70～8.02)和死亡風(fēng)險(OR=5.09，95%CI：3.54～7.30)顯著相關(guān)。表明Bova評分能有效區(qū)分血流動力學(xué)穩(wěn)定的APE患者的不同預(yù)后。也有研究[23]通過回顧性分析，針對意大利肺栓塞注冊登記的APE患者，考察改良FAST評分(見表3)與其他風(fēng)險分層評分的不同價值。結(jié)果顯示，2019年ESC算法(7.5%)和改良FAST評分(5.3%)的中高?；颊卟涣冀Y(jié)局發(fā)生率最高。

表1 PESI和sPESI評分[24]

表2 Bova評分[24]

表3 FAST評分[24]

5 合并癥/共病相關(guān)的風(fēng)險評估

除了臨床指標、影像學(xué)和實驗室檢查結(jié)果外，與病情加重和合并癥相關(guān)的參數(shù)對APE的預(yù)后和總體死亡風(fēng)險評估也是必要的。在APE事件的急性期之后，評估共病負擔(dān)是預(yù)測中長期死亡率的最合適方法。有學(xué)者[25]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，sPESI評分和查爾森共病指數(shù)(Charlson Comorbidity Index,CCI)可以作為血流動力學(xué)穩(wěn)定的老年APE患者的中長期死亡率的預(yù)測指標。PESI由11個變量和5個風(fēng)險等級組成，sPESI由6個變量和2個風(fēng)險等級組成，涵蓋了多種合并癥相關(guān)因素。Hestia評分標準可以用于篩選適合家庭治療的APE患者(見表4)。凡是APE患者伴隨其中任何一種情況時，則不適合家庭治療，需要住院診治。另外，伴隨的深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)也被確認是一種不良預(yù)后因素，是APE患者3個月內(nèi)死亡風(fēng)險的獨立預(yù)測因素。也有薈萃分析，伴發(fā)DVT是30 d全因死亡率的預(yù)測因子(OR=1.9,95%CI：1.5～2.4)[26]。

表4 Hestia標準[24]

6 基于危險分層的APE管理策略

在血流動力學(xué)不穩(wěn)定的情況下，APE的風(fēng)險評估始于臨床疑診和開始診斷性檢查時，在這一早期階段，識別(疑似)高危APE患者至關(guān)重要。這就需要一個清晰的診斷流程和轉(zhuǎn)診以及血流再灌注處理。而肌鈣蛋白或利鈉肽等生物標志物的檢測并不是決定高危APE治療策略的必要條件。在血流動力學(xué)穩(wěn)定的情況下，需要將APE患者進一步分層為中危和低危[27]，并考慮綜合APE的嚴重程度和合并癥的評估，建議結(jié)合PESI或Hestia評分系統(tǒng)，這對患者的早期出院與住院監(jiān)測有重要指導(dǎo)價值。除了臨床參數(shù)外，APE患者如果出現(xiàn)RVD和(或)心臟生物標志物水平升高，則歸為中危組。建議對這些病例密切監(jiān)測，以便及早發(fā)現(xiàn)血流動力學(xué)失代償情況，從而進行補救性再灌注治療。作為替代方法，應(yīng)用預(yù)后評分可以半定量地評估APE的嚴重程度。即使是在低PESI或sPESI陰性的情況下，也應(yīng)考慮通過影像學(xué)或生物標志物來評估RVD。綜上所述，我們應(yīng)結(jié)合臨床血流動力學(xué)狀態(tài)、RVD與生物標志物水平等對APE患者進行危險分層(見表5)，從而指導(dǎo)早期的臨床治療決策(系統(tǒng)性溶栓、再灌注治療或單獨抗凝等)?；谖ｋU分層的APE管理策略見圖1。

表5 肺栓塞的危險分層[1]

圖1 基于危險分層的APE管理策略圖[2]

7 結(jié)語

隨著對APE診斷意識的提高和診斷技術(shù)的發(fā)展，APE由過去的少見病成了當今臨床上的常見急危重癥，然而臨床表現(xiàn)多種多樣，不具有特異性，這就需要根據(jù)危險分層盡快決定臨床處理策略。首先根據(jù)臨床表現(xiàn)識別高?；颊哌M行緊急溶栓或局部再灌注治療，然后根據(jù)預(yù)后評分和危險分層區(qū)分中高危、中低危以及低危APE，從而指導(dǎo)血流動力學(xué)穩(wěn)定患者的臨床決策(監(jiān)測、補救性再灌注治療、住院抗凝以及家庭治療等)，更加精準化地管理患者，從而改善APE的預(yù)后。