青龍衣化學成分和藥理作用研究進展及質(zhì)量標志物的預(yù)測分析

陳樂樂，李珩玉，周祥祿，陳曙光，展照雙，王加鋒

青龍衣化學成分和藥理作用研究進展及質(zhì)量標志物的預(yù)測分析

陳樂樂，李珩玉，周祥祿，陳曙光，展照雙*，王加鋒*

山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355

查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，在對青龍衣化學成分及現(xiàn)代藥理作用研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)中藥質(zhì)量標志物（Q-Marker）概念，從化學成分與親緣關(guān)系、傳統(tǒng)藥效與藥性及成分可測性、采收時期和干燥方法等方面，對青龍衣Q-Marker成分進行預(yù)測分析，發(fā)現(xiàn)胡桃醌、胡桃酮、綠原酸、核桃素A、核桃素B、馬尾樹素可作為青龍衣的Q-Marker，后續(xù)可選擇以上成分作為指標，為青龍衣質(zhì)量評價體系的建立提供參考。

青龍衣；胡桃醌；胡桃酮；綠原酸；核桃素A；核桃素B；馬尾樹素；Q-Marker；預(yù)測分析

青龍衣為胡桃科（Juglandaceae）胡桃屬L.植物核桃L.和核桃楸Maxim未成熟果實的干燥外果皮，最早記載于《開寶本草》，名為“胡桃青龍”，《救急方》中稱之“青胡桃皮”，《山東中草藥手冊》中稱其為“青龍衣”，后多沿用此名。其味苦、澀，性平；歸肝、脾、胃經(jīng)，具有止痛、止咳、止瀉、解毒、殺蟲等功效，可用于脘腹疼痛、痛經(jīng)、久咳、泄瀉久痢、癰腫瘡毒、頑癬、禿瘡、白癜風等[1]。現(xiàn)代藥理研究表明青龍衣具有抗腫瘤[2]、抗病毒[3-4]、抗氧化[5-6]、抗菌[7]、殺蟲[8]、鎮(zhèn)痛[9]等作用。化學研究表明，青龍衣含有萘醌類[10]、二芳基庚烷類[11]、黃酮類[12]、萜類[13]和多酚類[14]等成分。其中，萘醌類化合物具有抗炎、抑菌及較為顯著的抗癌活性，被認為是青龍衣的主要活性成分[10]。近年來青龍衣因其廣泛的生物活性而備受關(guān)注，但由于研究基礎(chǔ)薄弱，對藥材和制劑質(zhì)量控制體系等相關(guān)研究不完善，導致青龍衣藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，藥材質(zhì)量難以得到保障，現(xiàn)代臨床應(yīng)用和推廣受到極大限制。本文在對青龍衣化學成分及藥理作用進行綜述的基礎(chǔ)上，結(jié)合中藥質(zhì)量標志物（Q-Marker）定義，從化學成分與親緣關(guān)系、傳統(tǒng)功效、中藥藥性及成分可測性等方面分析預(yù)測青龍衣的Q-Marker，以期為青龍衣質(zhì)量控制標準研究提供科學依據(jù)。

1 化學成分

青龍衣含多種化學成分，主要包括萘醌類、黃酮類、二芳基庚烷類、多酚類、萜類等成分。

1.1 萘醌類化合物

萘醌類化合物有α（1,4）、β（1, 2）及amphi（2,6）3種結(jié)構(gòu)類型，但天然存在的大多為α-萘醌類衍生物，具有抗癌、抑菌、殺蟲等多種藥理活性。萘醌類化合物是青龍衣主要的抗癌活性成分[10]，目前，已從青龍衣中分離鑒定出多種萘醌類衍生物，按結(jié)構(gòu)骨架可分為A、B、C、D 4種類型，其中A型為主要化學成分，其1、4位均為羰基，2、3位為雙鍵；B型結(jié)構(gòu)化合物，其1位是羰基，3、4位是雙鍵；C型結(jié)構(gòu)化合物，1位為羰基；D型結(jié)構(gòu)化合物含碳1（2）和碳3（4）共軛雙鍵，且1位和4位均為含氧基團。具體結(jié)構(gòu)骨架見圖1，化合物名稱及取代基見表1。

圖1 青龍衣中萘醌類化合物結(jié)構(gòu)骨架

表1 青龍衣中萘醌類成分

續(xù)表1

A-萘醌類結(jié)構(gòu) B-1-萘醌結(jié)構(gòu) C-萘酮類結(jié)構(gòu) D-羥基萘類結(jié)構(gòu) Glc-吡喃葡萄糖基

A-naphthoquinones structure B-1-naphthoquinone structure C-naphthones structure D-hydroxy naphthalenes structure Glc-glucopyranosyl

1.2 黃酮類化合物

黃酮類化合物主要是以2-苯基色原酮為基本母核的化學成分，其廣泛存在于自然界，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等多種生理活性。已從青龍衣中分離鑒定出41種黃酮類化合物，主要包括黃酮（A）、二氫黃酮（B）、黃烷酮（C）3大類，結(jié)構(gòu)骨架見圖2，化合物名稱及取代基見表2。

圖2 青龍衣中黃酮類化合物結(jié)構(gòu)骨架

表2 青龍衣中黃酮類成分

續(xù)表2

A- 黃酮類結(jié)構(gòu) B-二氫黃酮類結(jié)構(gòu) C-黃烷酮類結(jié)構(gòu) Glc-吡喃葡萄糖基 Rut-蕓香糖基 Ara-阿拉伯糖基 Xyl-木糖基 Rha-鼠李糖基 Gal-半乳糖基 Ga-葡萄糖醛酸基

A-flavonoids structure B-dihydro-flavonoids structure C-flavanones structure Glc-glucopyranosyl Rut-rutinglycoside Ara-arabinosyl Xyl-xyloside Rha-rhamnoside Gal-galactoside Ga-glucuronic acid

1.3 二芳基庚烷類成分

二芳基庚烷類化合物是以庚烷為母體，且具有1,7-二取代芳基的化合物，其為青龍衣的抗腫瘤活性成分之一，具有極高的研究價值。迄今已從青龍衣分離得到19種二芳基庚烷類化合物，結(jié)構(gòu)上主要分為環(huán)氧庚醇（A）、環(huán)氧庚酮（B）、鏈狀庚醇（C）和鏈狀庚酮（D）4類，其結(jié)構(gòu)骨架見圖3，化合物名稱及取代基見表3。

1.4 多酚類化合物

研究表明，多酚類化合物是青龍衣主要的抗氧化活性成分，青龍衣中含有的多酚類化合物有綠原酸（chlorogenic acid，1）、阿魏酸（ferulic acid，2）、咖啡酸（caffeic acid，3）、香豆酸（coumaric acid，4）、鞣花酸（ellagic acid，5）、香草醛（vanillin，6）、丁香酸（syringic acid，7）、沒食子酸（gallic acid，8）、肉豆蔻酸（myristic acid，9）、對苯二酚（hydroquinone，10）、間-甲氧基苯酚（m-methoxyphenol，11）、原兒茶醛（protocatechuic aldehyde，12）、表兒茶素（epicatechin，13）、1,3,6-三沒食子酰葡萄糖（1,3,6-trigalloyl glucose，14）、4-羥甲基-2-甲氧基苯酚（4-hydroxymethyl- 2-methoxyphenol，15）、4-羥基-2,6-二甲氧基苯酚- 1--β--吡喃葡萄糖苷（4-hydroxy-2,6- dimethoxyphenol-1--β--glucopyranoside，16）、6--咖啡酸--葡萄糖（6--caffeic acid--glucose，17）、4′-羥基-2′-甲氧基苯酚-1--β-(6--紫丁香酰)吡喃葡萄糖苷（4′-hydroxy-2′-methoxyphenol- 1--β-(6--syringoyl) glucopyranoside，18）[14, 39, 27, 43, 49, 55-58]。青龍衣中部分多酚類化合物結(jié)構(gòu)見圖4，化合物名稱及分子式見表4。

圖3 青龍衣中二芳基庚烷類化合物結(jié)構(gòu)骨架

表3 青龍衣中二芳基庚烷類成分

A-環(huán)氧庚醇類結(jié)構(gòu) B-環(huán)氧庚酮類結(jié)構(gòu) C-鏈狀庚醇類結(jié)構(gòu) D-鏈狀庚酮類結(jié)構(gòu)

A-epoxy heptanol structure B-epoxy heptanone structure C-chain heptanol structure D-chain heptanone structure

1.5 萜類化合物

萜類化合物是由甲戊二羥酸衍生，且分子骨架以異戊二烯（C5單元）為基本結(jié)構(gòu)單元的化合物，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)中異戊二烯單位的數(shù)目可分為單萜、倍半萜、二萜和三萜等。目前已從青龍衣中發(fā)現(xiàn)20余種萜類化合物，主要為五環(huán)三萜和四環(huán)三萜，其中，五環(huán)三萜在結(jié)構(gòu)上主要分為烏蘇烷型（A）、齊墩果烷型（B）、羽扇豆烷型（C）三類，四環(huán)三萜的結(jié)構(gòu)類型主要是達瑪烷型（D）。具體結(jié)構(gòu)骨架見圖5，化合物名稱及取代基見表5。

1.6 其他類成分

青龍衣中還發(fā)現(xiàn)多種其他類成分，如甾體類成分谷甾醇[39]、-谷甾醇[22]、過氧化麥角甾醇[62]、胡蘿卜苷[22]等；糖類如果糖、鼠李糖、阿拉伯糖、葡萄糖和半乳糖[63]；酯類如蘋果酸-1-單乙酯、蘋果酸-1-單丁酯、葡萄糖乙苷[64]以及鉀、鈣、鋅、銅、鎂、鐵等礦物類[65]。

2 藥理作用

現(xiàn)代藥理學研究表明，青龍衣具有抗腫瘤、抗氧化、抑菌、抗病毒、抗炎鎮(zhèn)痛、殺蟲等多種藥理作用。

2.1 抗腫瘤作用

近年來，青龍衣因其顯著的抗癌活性受到廣泛關(guān)注，國內(nèi)外學者對青龍衣的研究不斷深入，從中發(fā)現(xiàn)了愈來愈多新的化學成分，在抗腫瘤方面也取得了較大進展。文獻報道顯示[10]，萘醌類化合物是青龍衣的主要抗癌活性成分，其可抑制肝癌、胃癌、乳腺癌等多種癌細胞的增值。周媛媛等[66]通過MTT法發(fā)現(xiàn)，核桃青皮提取物中具有2,3-不飽和鍵和酚羥基取代的萘醌類化合物對人肝癌細胞HepG-2具有較強的細胞毒活性，可以抑制癌細胞增殖。另有研究表明，核桃青皮提取物對肺癌細胞的生長有明顯的抑制作用，其作用機制是下調(diào)cyclinD1蛋白抑制肺癌細胞增殖和上調(diào)TNF-α蛋白促使肺癌細胞凋亡[67]。青龍衣含藥血清對胃癌SGC-7901細胞的增殖有抑制作用[68]。研究還發(fā)現(xiàn)，核桃青皮乙醇提物可通過下調(diào)G1/S-特異性周期蛋白-D1（cyclin D1）、上調(diào)P53和磷酸化P53蛋白質(zhì)的表達，將KYSE150食管癌細胞周期阻滯在G0/G1期，從而抑制食管癌的發(fā)展[69]。胡澤成[70]實驗表明，青龍衣多糖在體外可直接抑制或殺傷人結(jié)腸癌HCT-116細胞，其抗腫瘤機制可能與抑制PI3K/Akt信號通路激活有關(guān)。Zhai等[71]體外實驗發(fā)現(xiàn)，核桃青皮提取物胡桃醌可激活c-Jun氨基末端激酶（JNK/c-Jun）、線粒體和死亡受體3條途徑中凋亡分子的表達，從而誘導宮頸癌Hela細胞凋亡。此外，核桃青皮提取物對血癌[72]、前列腺癌[73]、乳腺癌[74]也有一定的抑制作用。

圖4 青龍衣中多酚類成分化學結(jié)構(gòu)

表4 青龍衣中多酚類成分

圖5 青龍衣中萜類化合物結(jié)構(gòu)骨架

表5 青龍衣中萜類成分

A-烏蘇烷型結(jié)構(gòu) B-齊墩果烷型結(jié)構(gòu) C-羽扇豆烷型結(jié)構(gòu) D-達瑪烷型結(jié)構(gòu)

A-ursane type structure B-oleanane type structure C-lupane type structure D-dammarane type structure.

2.2 抗氧化作用

生物機體中活性氧自由基（ROS）積累過多會對正常的組織細胞、核酸結(jié)構(gòu)產(chǎn)生損害，誘發(fā)基因突變及細胞凋亡等，應(yīng)從自由基的源頭抑制、直接清除自由基、提高機體抗氧化酶系的活性3個方面來防止ROS過多積累。Moghaddam等[75]通過DPPH自由基清除和Fe3+還原能力，分析核桃青皮水、甲醇、醋酸乙酯及二氯甲烷提取物抗氧化活性，發(fā)現(xiàn)核桃青皮甲醇提取物抗氧化活性最強，且比陽性對照二丁基羥基甲苯（BHT）的抗氧化能力強。劉迪等[76]體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，核桃青皮多酚類提取物可以通過降低機體丙二醛（MDA）含量來降低機體由脂質(zhì)自由基引起的損害，同時，還可通過提高超氧化物歧化酶（SOD）活性提高機體清除自由基的能力。謝東雪等[77]研究結(jié)果顯示，核桃青皮多糖成分也具有較強的抗氧化活性，其抗氧化能力與樣品的質(zhì)量濃度呈正相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，核桃青皮提取物可通過氧化應(yīng)激作用來抑制Lewis肺癌細胞生長[78]。

2.3 抑菌、抗病毒作用

研究表明，青龍衣提取物對細菌、真菌、病毒等病原微生物均有廣泛的抑制作用。Sharma等[79]研究核桃青皮水、乙醇、醋酸乙酯、氯仿和石油醚提取物的抗菌活性，結(jié)果表明，乙醇提取物對大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、氣單胞菌和金黃色葡萄球菌的抑制作用最強。張衛(wèi)星等[80]用牛津杯法測定不同極性溶劑的核桃青皮提取物抗菌能力，發(fā)現(xiàn)核桃青皮醋酸乙酯相和氯仿提取物對細菌的抑制能力強，而核桃青皮石油醚提取物對真菌的抑制能力強。此外，任先偉等[81]實驗得出，核桃青皮乙醇提取物不同極性萃取相對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌、普通變形桿菌、肺炎克雷伯菌、腸炎沙門菌、銅綠假單胞菌均有抑制作用（醋酸乙酯相＞氯仿相＞正丁醇相＞石油醚相），其作用機制與破壞菌體的細胞壁或膜結(jié)構(gòu)有關(guān)。何念武等[82]研究發(fā)現(xiàn)，核桃青皮提取物對煙草花葉病毒（TMV）和煙草黃瓜花葉病毒均有一定的生長抑制作用，其作用強度依次為醋酸乙酯提取物>氯仿提取物>乙醇提取物>丙酮提取物>乙醚提取物。另有研究表明，核桃青皮醋酸乙酯萃取相中的三萜類化合物和黃酮類化合物、石油醚萃取相中的木質(zhì)素類化合物是抗TMV高活性成分，其作用機制主要是在體外對TMV鈍化、預(yù)防TMV初侵染、抑制TMV復(fù)制增殖以及增強植物對TMV侵染的抵抗力[3-4]。

2.4 抗炎、鎮(zhèn)痛作用

Hu等[83]發(fā)現(xiàn)，核桃青皮中黃酮類衍生物花青素-7--β--葡萄糖醛酸苷（AG）可通過抑制誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的mRNA表達和減少一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、TNF-α促炎細胞因子的釋放，產(chǎn)生抗炎作用。止痛是青龍衣的傳統(tǒng)功效，杜旭等[9, 84]研究發(fā)現(xiàn)，青龍衣無機鹽是鎮(zhèn)痛作用的有效成分，其作用機制是增加小鼠腦內(nèi)鉀離子含量、降低鈣離子含量，從而增高K＋/Ca2＋的比值，提高小鼠的基礎(chǔ)痛閾值。另外，從神經(jīng)和遞質(zhì)方面來說，青龍衣無機鹽可以通過增加神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺含量、阻斷神經(jīng)干及感覺神經(jīng)末梢的傳導來提高腦內(nèi)鈣與鉀的比值，最終發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

2.5 殺蟲作用

研究報道，核桃青皮對多數(shù)昆蟲都具有觸殺、胃毒以及抑制生長發(fā)育的作用，可用于農(nóng)業(yè)害蟲的防治。何念武等[82]研究核桃青皮提取物對煙青蟲的毒殺和拒食活性，結(jié)果顯示，5種提取物均對煙青蟲具有毒殺作用，且呈劑量依賴性，其對煙青蟲的殺蟲活性順序依次為醋酸乙酯提取物＞氯仿提取物＞乙醚提取物＞乙醇提取物＞水提取物。劉妍等[85]對朱砂葉螨觸殺毒性研究，首次發(fā)現(xiàn)核桃青皮中胡桃醌對朱砂葉螨具有觸殺毒性，作用強度中等偏弱，而核桃石油醚提取物-脂肪酸酯棕櫚酸甲酯（MP）具有強殺螨活性，在10mg/mL處理濃度下，朱砂葉螨成蟲的死亡率高達97.9%，蟲卵的死亡率達57.2%[86]。Hu等[87]實驗顯示，從青龍衣氯仿提取物中分離得到的胡桃酮和白花丹素對棉鈴蟲和菜青蟲有殺蟲活性，其作用機制為降低昆蟲中關(guān)鍵酶-苯酚氧化酶的活力。

2.6 化感作用

化感作用廣泛存在于自然界，它是植物或微生物防御和生存競爭的有力武器。Nowicka等[88]實驗表明，胡桃中的胡桃醌是一種化感物質(zhì)，它產(chǎn)生毒性的主要方式是形成半醌自由基，將O2還原為超氧物。有研究發(fā)現(xiàn)，核桃青皮中水溶性化感活性物質(zhì)主要集中在醋酸乙酯相，且隨著醋酸乙酯萃取物濃度的降低，抑制作用也逐漸減弱[89]。朱天慧[90]發(fā)現(xiàn)，核桃青皮水提液石油醚萃取相中分離得到的3β-羥基-烏蘇-12-烯，對綠豆、小麥、蘿卜、油菜、黑麥草及高羊茅的發(fā)芽率和幼苗生長均有較好的抑制作用，其化感作用機制是破壞受體細胞的結(jié)構(gòu)，抑制細胞器功能的正常作用，使細胞生長活力降低。

2.7 其他作用

青龍衣對痤瘡[91]、白癜風[92]、尋常疣及扁平疣[93]等皮膚病具有明顯的治療作用。此外，Javidanpour等[94]研究發(fā)現(xiàn)，青龍衣對糖尿病也有一定的治療效果，其作用與核桃青皮提取物對胰島β細胞具有一定的保護和再生作用有關(guān)。孫桂君等[95]臨床應(yīng)用表明，青龍衣糖膏可治療淺表性胃炎，其解除胃脘疼痛有效率高達87.7%。

3 Q-Marker的預(yù)測分析

青龍衣為多基原藥材，分布范圍廣，化學成分多樣，且由于生長環(huán)境、采收、儲藏加工等不同，導致其質(zhì)量參差不齊。但在質(zhì)量評價方面的研究較少，且未被《中國藥典》收錄，青龍衣藥材、炮制品、組方等缺乏統(tǒng)一的質(zhì)量控制標準，嚴重阻礙了青龍衣藥材的開發(fā)和運用。由此，為青龍衣建立合理的質(zhì)量評價方法意義重大。Q-Marker是由劉昌孝院士[96]提出的，它是指存在于中藥材和中藥產(chǎn)品（中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑等）中固有的或加工制備過程中形成的，與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學物質(zhì)，能作為反映中藥安全性和有效性的標示性物質(zhì)進行質(zhì)量控制。中藥Q-Marker的提出和運用，為中藥質(zhì)量監(jiān)控體系的建立奠定了重要基礎(chǔ)，可彌補現(xiàn)有質(zhì)量控制方法的不足，保證中藥質(zhì)量標準一致性、溯源性和可傳承性。以下將通過文獻研究，圍繞中藥Q-Marker理論，對青龍衣的Q-Marker進行預(yù)測，以期為其建立科學的質(zhì)量控制方法。

3.1 基于植物親緣學及化學成分特有性證據(jù)的Q-Marker預(yù)測分析

青龍衣來源于胡桃科（Juglandaceae）胡桃屬L.植物核桃L.和核桃楸Maxim.。胡桃屬植物全世界約有21種，我國產(chǎn)8種，分別是胡桃、野核桃、核桃楸Maxim.、鐵核桃Doda、麻核桃、吉寶核桃sieboldiana Max、心形核桃Max、黑核桃nigra Max[97-98]，主要分布于河北、山東、山西、陜西、東北等地區(qū)[99]，其中，主產(chǎn)于東北地區(qū)黑龍江省的稱為北青龍衣。目前已從胡桃屬植物中分離得到多種化合物，包括醌類、黃酮類、二芳基庚烷類、多酚類、萜類等成分。其中，萘醌類成分是胡桃屬植物的主要有效成分，二芳基庚烷類成分是胡桃樹植物的特征性成分，兩者也被視為核桃青皮的主要活性物質(zhì)[100]。孫墨瓏等[101]采用超聲波法測定了核桃楸的不同藥用部位中胡桃醌含量，發(fā)現(xiàn)胡桃醌含量為外果皮＞樹葉＞樹皮。張海燕等[102]對13個產(chǎn)地的北青龍衣進行紅外光譜鑒定分析，結(jié)果表明，胡桃醌為北青龍衣中的主要有效成分，但因地域和生長環(huán)境不同，各產(chǎn)地的北青龍衣中胡桃醌含量存在差異。周媛媛等[45]從青龍衣中分離鑒定出1′-(4′-羥基苯基)-7-(3′′-甲氧基-4′′-羥基苯基)-4-烯-3-庚酮和1-(4′-羥基苯基)-7-(3′′-甲氧基-4′′-羥基苯基)-5-甲氧基-3-庚酮2種線型二芳基庚烷類化合物，以及1-(4′-羥基苯基)-7-(3′′-甲氧基苯基)-2-羥基-3′,4′′-環(huán)氧-3-庚酮、4′′-epoxy-1-(4′-羥基苯基)-7-(3′′-甲氧基苯基)-3′, 4′′-環(huán)氧-3-庚醇、galleon、胡桃寧A、茸毛香楊梅酮5種環(huán)氧型二芳基庚烷類化合物。通過對萘醌類成分和二芳基庚烷類成分分布差異性和特有性分析，可將其作為確定青龍衣Q-Marker的重要參考依據(jù)。

3.2 基于傳統(tǒng)功效的Q-Marker預(yù)測分析

傳統(tǒng)功效是中藥有效性的概括，也是臨床用藥的依據(jù)[103]?！吨腥A本草》記載，青龍衣具有止痛、止咳、止瀉、解毒、殺蟲等功效，可用于脘腹疼痛、痛經(jīng)、久咳、泄瀉久痢、癰腫瘡毒、頑癬、禿瘡、白癜風等?，F(xiàn)代藥理學研究表明，青龍衣的傳統(tǒng)功效“止痛”主要體現(xiàn)在鎮(zhèn)痛藥理作用；傳統(tǒng)功效“解毒”則主要體現(xiàn)在抗炎、抗菌、抗病毒等藥理作用；“殺蟲”作用多應(yīng)用于農(nóng)業(yè)害蟲防治。研究發(fā)現(xiàn)，青龍衣無機鹽具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，黃酮類化合物具有抗炎、抑菌、抗病毒的作用，胡桃醌、脂肪酸酯棕櫚酸甲酯、胡桃酮及白花丹素有較強的殺蟲作用。以上所述成分與青龍衣的傳統(tǒng)功效相應(yīng)，是青龍衣傳統(tǒng)功效的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為青龍衣藥材Q-Marker篩選的重要依據(jù)。

3.3 基于傳統(tǒng)藥性的Q-Marker預(yù)測分析

性味歸經(jīng)是中藥的基本屬性，是指導中醫(yī)臨床用藥的重要依據(jù)，也應(yīng)作為確定青龍衣Q-Marker的依據(jù)之一。青龍衣味苦、澀，性平；歸肝、脾、胃經(jīng)。中藥藥性理論指出，“苦味”“澀味”的物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)具有“苦味”“澀味”的味覺特征及功能屬性。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[104]，苦味藥的化學成分主要包括生物堿、皂苷類、黃酮類等，澀味藥化學成分多以鞣質(zhì)為主。青龍衣性平，平性藥作用緩和，寒熱之性不明顯，所含化學成分多樣，主要包括糖類、無機物、生物堿、黃酮類、氨基酸、苷類等成分[105]?；谝陨戏治?，青龍衣中的黃酮類、苷類和多酚類成分是表達其“性味”的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為青龍衣Q-Marker選擇的重要參考。

3.4 基于化學成分可測性的Q-Marker預(yù)測分析

化學成分的可測性也是中藥Q-Marker篩選的重要原則之一。青龍衣中的化學成分復(fù)雜多樣，可采用HPLC、TLC、指紋圖譜等分析方法對青龍衣的Q-Marker進行定性和定量分析。侯棟等[106]對核桃青皮中的胡桃醌采用HPLC檢測，得到新鮮核桃青皮中胡桃醌含量為1.66 mg/g，冷凍青皮含量為1.54 mg/g，并證明該法可作為青龍衣中胡桃醌分析測定的有效手段。高樹贏等[46]采用TLC和HPLC對2-(4)-4,5-二羥基-α-四氫萘酮-4--β--吡喃葡糖苷進行了定性和定量分析，為青龍衣質(zhì)量控制標準方法的建立提供了科學參考。孟敏[107]建立了高效液相色譜－二極管陣列檢測器（HPLC-DAD）聯(lián)用方法，對核桃青皮中核桃素A、核桃素B、馬尾樹素以及核桃酮進行了定量分析，且發(fā)現(xiàn)主要產(chǎn)區(qū)不同季節(jié)4種化合物含量差異較大。以上成分既具有藥理活性又可進行定量分析，可將其作為Q-Marker進行選擇。

3.5 基于不同采收時期成分含量的Q-Marker預(yù)測分析

采收時期是影響藥材的有效成分和質(zhì)量的重要因素之一?；艚鸷５萚35]通過UPLC-Q-TOF-MS/MS技術(shù)對北青龍衣不同采收期有效成分的差異進行了研究，結(jié)果表明，隨著采收時間的變化，大部分萘醌類成分含量逐漸下降，當內(nèi)核基本形成但不堅硬，此時萘醌類成分含量較高，產(chǎn)量最大，為適宜采收期。曹貴陽等[108]建立不同采收期青龍衣藥材HPLC指紋圖譜，發(fā)現(xiàn)7～8月份為青龍衣最佳采收時期。任曉蕾等[109]采用硝酸鋁-亞硝酸鈉比色法，測定不同采摘時間的青龍衣中總黃酮的含量，結(jié)果表明初伏前黃酮總含量較低，初伏后總黃酮含量逐步增加，伏天過后含量又會有所下降。由以上分析，萘醌類和黃酮類成分能夠反映不同采收時期青龍衣的質(zhì)量變化，可選擇為預(yù)測青龍衣Q-Marker的重要參考。

3.6 基于不同干燥方法的Q-Marker預(yù)測分析

不同的干燥方法對青龍衣藥材活性成分有很大影響。洪曉琴等[110]對北青龍衣進行陰干、曬干、烘干、微波干燥、冷凍干燥及烘干方法下不同干燥溫度（40、50、60 ℃）處理，從胡桃醌和胡桃酮的含量、抗腫瘤活性及實用性綜合分析，認為北青龍衣最宜采用在40 ℃烘干的方法。孫國東等[111]采用UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)，分析不同干燥方法對萘醌類有效成分含量的影響，確定了40 ℃烘干為最適宜干燥方法。因此，萘醌類化合物可作為考察青龍衣不同干燥方法的Q-Marker。

4 結(jié)語

青龍衣作為傳統(tǒng)中藥，其化學成分多樣，藥理活性廣泛，具有廣闊的開發(fā)和利用前景。但目前對青龍衣化學成分與藥理作用的研究不系統(tǒng)，如活性成分的研究多為青龍衣有效部位的藥理活性，缺失具體有效成分的確定，導致青龍衣的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，作用機制不清楚，嚴重影響了青龍衣的新藥開發(fā)及臨床應(yīng)用推廣。在質(zhì)量控制方面，青龍衣未被《中國藥典》收錄，質(zhì)量評價相關(guān)研究也較少，當前多將青龍衣中胡桃醌作為質(zhì)量評價指標，但因胡桃醌的揮發(fā)性和升華性，使其提取分離和質(zhì)量監(jiān)控過程中不能穩(wěn)定存在，且青龍衣化學成分多樣，僅用胡桃醌做質(zhì)量控制指標難以表征其復(fù)雜體系質(zhì)量的整體性。因此，為青龍衣建立科學、合理的質(zhì)量控制方法，對保證青龍衣質(zhì)量和促進其開發(fā)利用具有重要意義。

本文在對青龍衣化學成分及主要藥理作用系統(tǒng)研究的基礎(chǔ)上，以中藥Q-Marker的定義為指導，從化學成分特異性、傳統(tǒng)藥效與藥性、成分可測性、采收時期、干燥方法6個方面，對青龍衣Q-Marker進行預(yù)測分析，發(fā)現(xiàn)胡桃醌、胡桃酮、綠原酸、核桃素A、核桃素B、馬尾樹素可作為青龍衣Q-Marker的主要選擇對象，為進一步開展青龍衣的質(zhì)量分析和評價研究提供了思路和方法，有利于建立科學、完善的青龍衣質(zhì)量控制體系。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on chemical composition and pharmacological effects and predictive analysis on quality markers of Qinglongyi

CHEN Le-le, LI Heng-yu, ZHOU Xiang-lu, CHEN Shu-guang, ZHAN Zhao-shuang, WANG Jia-feng

Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China

Qinglongyi is plant of genusof Juglandaceae, which is often used to treat skin itching and pain. In recent years, with the in-depth study of Qinglongyi, its various chemical constituents, wide range of pharmacological effects and clinical application development have attracted much attention. In this paper, by consulting the relevant literatures at home and abroad in recent years, on the basis of summarizing the chemical composition and modern pharmacological action of Qinglongyi, and according to the concept of traditional Chinese medicine quality marker (Q-Marker), the composition of Qinglongyi quality marker was predicted and analyzed from the aspects of chemical composition and genetic relationship, traditional efficacy and property, measurability of components, harvest time and drying method. It was suggested that juglone, walnut ketone, chlorogenic acid, Qinglongyi inorganic salt, juglanin A, juglanin B, horseradin and total flavonoids can be used as Q-Marker in Qinglongyi. In the follow-up, the above components can be selected as indicators to provide a scientific basis for the quality evaluation of Qinglongyi.

Qinglongyi; juglone; walnut ketone; chlorogenic acid; juglanin A; juglanin B; horseradin; total flavonoids; quality markers; predictive analysis

R286

A

0253 - 2670(2021)09 - 2785 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.027

2020-11-12

山東中醫(yī)藥大學科研創(chuàng)新團隊項目（2018-10）；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目（2019-0041）；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目（2019-0042）；齊魯醫(yī)派中醫(yī)學術(shù)流派傳承項目（齊魯?shù)赖厮幉呐谥拼嫘蕴厣夹g(shù)）

陳樂樂，女，碩士研究生，從事中藥藥性理論與臨床應(yīng)用研究。Tel: 15735641875 E-mail: 2940179075@qq.com

展照雙，碩士生導師，副教授，研究方向為溫病理論與臨床研究。E-mail: zzshuang2000@126.com

王加鋒，博士生導師，教授，研究方向為中藥藥性理論與臨床應(yīng)用研究。E-mail: wjfeng2000@126.com。

[責任編輯 時圣明]