成人先天性心臟病相關(guān)感染性心內(nèi)膜炎單中心回顧性分析

趙凱勛，楊子陽，張曹進(jìn)

（1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東汕頭 515041；2.廣東省心血管病研究所廣東省華南結(jié)構(gòu)性心臟病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510080；3.南方醫(yī)科大學(xué)，廣州 510515）

無論在我國還是世界范圍內(nèi)，先天性心臟病都是最常見的先天畸形之一［1-2］。而隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，許多先天性心臟病患兒已步入成年。在美國，成人患者數(shù)目甚至已超過兒童［3］。如何對這部分成人患者進(jìn)行長期的綜合管理，是成人先天性心臟病的重要課題。感染性心內(nèi)膜炎作為先天性心臟病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其在歐美患者中病死率高達(dá)20%［4］。因此，如何篩選出先天性心臟病患者中感染性心內(nèi)膜炎的高?；颊唢@得尤為重要。對此，我國尚無相關(guān)文獻(xiàn)，而國外文獻(xiàn)也鮮有報(bào)道且樣本量較小。筆者對2011年至2018年廣東省人民醫(yī)院成人超聲心動(dòng)圖先天性心臟病數(shù)據(jù)庫的資料進(jìn)行回顧性分析，以探尋中國成人先天性心臟病患者罹患感染性心內(nèi)膜炎的預(yù)測因素。

1 資料和方法

1.1 篩選方法

在2019年4月，本研究組從廣東省人民醫(yī)院成人超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)庫中檢索自2011年1月1日至2018年12月31日的成人先天性心臟病患者。檢索條件為含有先天性心臟病關(guān)鍵字（見附件1），如“房間隔缺損”，“房缺”，“大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位”，“瘺”，“先天性”等，并將以上患者導(dǎo)入至EXCEL文件中（Microsoft? Excel?，?2018 Microsoft Corporation），根據(jù)病案號(hào)刪除所有重復(fù)病案。接著，本研究組使用不同的關(guān)鍵字進(jìn)行診斷分類、統(tǒng)一命名及排除，多次就診的患者只選取首次診斷感染性心內(nèi)膜炎或首次就診患者。由于瓣膜病相關(guān)感染性心內(nèi)膜炎已有較多相關(guān)研究，故本研究專注于有分流的先天性結(jié)構(gòu)性心臟病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）冠狀動(dòng)脈瘺、冠狀動(dòng)脈異常連接、肺動(dòng)靜脈瘺、先天性瓣膜病變（如二葉式主動(dòng)脈瓣）；（2）手術(shù)、操作后導(dǎo)致的心內(nèi)結(jié)構(gòu)異常；（3）不明先天性心臟病診斷；（4）可能為心肌病導(dǎo)致的心內(nèi)結(jié)構(gòu)異常；（5）繼發(fā)于感染性心內(nèi)膜炎的結(jié)構(gòu)異常（如贅生物侵蝕室間隔所致室間隔穿孔）。隨后，本研究以“感染性心內(nèi)膜炎”作為關(guān)鍵詞檢索，并按時(shí)間順序?qū)⑹状卧\斷為感染性心內(nèi)膜炎的先天性心臟病患者篩選并標(biāo)記。

1.2 超聲心動(dòng)圖檢查方法

本研究中所使用的B超機(jī)型號(hào)包括GE VIV?ID E9，GE VIVID 7（?GE醫(yī)療中國有限公司），PHILIPS IE 33，PHILIPS IE ELITE（?Koninklijke Philips N.V.），SIEMENS SC2000，SIEMENS ACUSON Sequoia 512（?西門子（中國）有限公司）。在排除右心室流出道、肺動(dòng)脈瓣或肺動(dòng)脈瓣狹窄情況下，估測肺動(dòng)脈收縮壓由三尖瓣跨瓣壓差與估測右心房壓力相加得到。在右心房壓力正常下，估測右心房壓力設(shè)定為5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究使用SPSS 20軟件（SPSS，Chicago，Ill.，USA）分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）檢驗(yàn)。采用Logistic二元回歸分析對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人群概況

本研究共納入16 395例先天性心臟病患者，其中共有148例感染性心內(nèi)膜炎患者，罹患率為0.9%。在所有納入患者中，女性占比為63.2%，年齡為（36.06±14.59）歲，其中無感染性心內(nèi)膜炎組患者年齡（36.05±14.59）歲，感染性心內(nèi)膜炎組患者年齡（37.08±14.38）歲。最常見的診斷類型分別為房間隔缺損（8 179，49.89%），室間隔缺損（4 408，26.89%），動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（1 618，9.87%），最常見的復(fù)雜先天性心臟病為法洛氏四聯(lián)癥（6 11，3.73%）（表1）。在患有感染性心內(nèi)膜炎的患者中，已接受外科手術(shù)的有8例，接受介入治療的有3例。接受外科手術(shù)的患者中，1例室間隔缺損患者贅生物附著于室間隔補(bǔ)片上，1例房室間隔缺損患者贅生物附著于二尖瓣前葉瓣尖。接受介入治療的3例感染性心內(nèi)膜炎患者贅生物均附著于主動(dòng)脈瓣。

表1 患者的人群概況與診斷 ［n（%）］

2.2 Logistic二元回歸分析結(jié)果

本研究對納入患者進(jìn)行回歸分析，其中，男性、二尖瓣反流、主動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣反流、估測肺動(dòng)脈收縮壓≥35 mmHg為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的高危因素，接受外科手術(shù)則可降低感染性心內(nèi)膜炎風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.01）。進(jìn)一步對這些因素進(jìn)行回歸分析，上述因素仍對感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生產(chǎn)生顯著影響（P＜0.01，表2）。由于發(fā)紺型及梗阻型分類作為因子未產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，本研究使用占總體樣本量1%以上的具體診斷重新進(jìn)行Logistic二元回歸分析（表3）。除房間隔缺損在樣本中與感染性心內(nèi)膜炎呈有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的負(fù)相關(guān)外（P＜0.01），并未發(fā)現(xiàn)其他常見診斷與感染性心內(nèi)膜炎的相關(guān)性，在后續(xù)討論中，本研究將使用模型2中的數(shù)據(jù)作為風(fēng)險(xiǎn)評估。

表2 先天性心臟病感染性心內(nèi)膜炎患者資料Logistic二元回歸分析結(jié)果（模型1）

3 討論

本研究中，先天性心臟病患者的感染性心內(nèi)膜炎罹患率為0.9%，高風(fēng)險(xiǎn)因素包括男性、二尖瓣反流、主動(dòng)脈瓣膜病變、估測肺動(dòng)脈收縮壓增高；低風(fēng)險(xiǎn)因素為房間隔缺損、接受外科手術(shù)。除上述外，年齡、其他先天性心臟病類型、二尖瓣狹窄、接受介入治療對感染性心內(nèi)膜炎的風(fēng)險(xiǎn)無影響。其中，男性、瓣膜病等高危因素影響與國外研究一致［5-7］。

表3 先天性心臟病感染性心內(nèi)膜炎患者資料Logistic二元回歸分析結(jié)果（模型2）

男性患者無論在先天性心臟病人群，或社會(huì)人群中，均有較高的風(fēng)險(xiǎn)患有感染性心內(nèi)膜炎，這或許與男性衛(wèi)生習(xí)慣、靜脈藥物注射相關(guān)［5，8］。需要注意的是，國外亦有報(bào)道感染性心內(nèi)膜炎與遺傳背景相關(guān)［9］。男性患者好發(fā)是否有性連鎖基因參與，尚有待進(jìn)一步研究。

此外，本研究亦再次證實(shí)了瓣膜病變?yōu)楦腥拘孕膬?nèi)膜炎的高危因素，并更具體地定位至主動(dòng)脈瓣狹窄或反流，二尖瓣反流。其中，主動(dòng)脈瓣反流危險(xiǎn)度最高（OR=5.73，95%CI：1.66～19.83，P＜0.01）。感染性心內(nèi)膜炎中，其發(fā)生除了病原菌感染外，還需要高速血流或湍流。而在大血管連接正常的先天性心臟病患者中，主動(dòng)脈瓣位于體循環(huán)起始處，主動(dòng)脈瓣無論是反流亦或是狹窄，均會(huì)導(dǎo)致左心室壓力增高，從而引起心室水平和或心房水平分流量的改變，這一危險(xiǎn)因素與瓣膜病變本身誘導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)疊加，使得感染性心內(nèi)膜炎的總體風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。而對于二尖瓣狹窄和梗阻型疾病，則相對只影響心房壓力，因心房屬于低壓腔，其對分流量的影響相對較小，并未顯著增加感染性心內(nèi)膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。

對于肺動(dòng)脈高壓，既往研究并未將其列入感染性心內(nèi)膜炎的高危因素中，而在本研究中其風(fēng)險(xiǎn)比僅次于主動(dòng)脈瓣狹窄（OR=2.51，95%CI：1.40～4.49，P＜0.01）。在先天性心臟病逐漸進(jìn)展至肺動(dòng)脈高壓，乃至艾森曼格綜合征過程中，肺血管阻力阻力逐漸升高，右心流出道血流受阻，更易形成湍流，從而使感染性心內(nèi)膜炎風(fēng)險(xiǎn)增加。盡管肺動(dòng)脈高壓患者仍需按照心功能分級(jí)進(jìn)行預(yù)后評估，但總體來說較非肺動(dòng)脈高壓的患者一般情況更差。因此，對肺動(dòng)脈高壓患者需盡早鑒別、預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎，及時(shí)干預(yù)。

本研究中共發(fā)現(xiàn)2個(gè)先天性心臟病低感染風(fēng)險(xiǎn)的因素。其中房間隔缺損在本研究及其他研究中，均是感染性心內(nèi)膜炎相對低危的先天性心臟病類型（OR=0.13，95%CI：0.05～0.30），而其他簡單先天性心臟病，如室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等，并未有如此表現(xiàn)［10］。根據(jù)流體力學(xué)，相同通道阻力、通道長度下，壓差越大，半徑越小，流速越大。房間隔缺損位于低壓腔，且其缺損面積一般較其他簡單先天性心臟病更大，所以分流處流速較小，形成湍流可能性較小，這導(dǎo)致了房間隔缺損的相對低危。

另一低風(fēng)險(xiǎn)因素為接受外科手術(shù)。在先天性心臟病中，分流的存在是湍流形成的重要因素。接受外科手術(shù)矯正分流后，大部分先天性心臟病可恢復(fù)至正常的體肺循環(huán)結(jié)構(gòu)，且近年來大多中心已使用心包膜或生物材料代替其他外源植入物，進(jìn)一步減少術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)。相較而言，接受介入手術(shù)并不能降低風(fēng)險(xiǎn)，可能與成人先天性心臟病介入病種以房間隔缺損等簡單先天性心臟病為主有關(guān)，而簡單先天性心臟病與感染性心內(nèi)膜炎無明確相關(guān)性，且房間隔缺損屬于低危因素。此外，介入器械的植入雖也有潛在的風(fēng)險(xiǎn)增加，但本研究中并未發(fā)現(xiàn)器械相關(guān)感染性心內(nèi)膜炎，國外相關(guān)文獻(xiàn)也未發(fā)現(xiàn)介入器械植入與感染性心內(nèi)膜炎的相關(guān)性［5］。盡管如此，對于需要植入器械或其他高危的先天性心臟病手術(shù)，規(guī)范的術(shù)前抗生素應(yīng)用仍至關(guān)重要［11］。除此之外，在植入器械內(nèi)膜化前應(yīng)用抗凝或抗血小板策略，減少器械表面毛糙也是預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎的重要手段。

除上述發(fā)現(xiàn)外，本研究也發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)與既往外國研究不同之處。在國外文獻(xiàn)報(bào)道中，成人先天性心臟病感染性心內(nèi)膜炎罹患率為2～60%［4，10，12-14］，發(fā)病率約為0.13%～0.18%［5，7］，而本研究中罹患率約為0.9%。罹患率的差別可能主要與2個(gè)因素相關(guān)。首先，本中心接受大量的簡單先天性心臟病介入治療患者，而簡單先天性心臟病未增加風(fēng)險(xiǎn)或?qū)儆诘臀Ｒ蛩?，這或許會(huì)降低樣本的代表性。其次，國外的報(bào)道多在上世紀(jì)90年代，距今已超過20年，民眾醫(yī)療水平、民眾的衛(wèi)生意識(shí)有一定程度的提升，且我國民眾的個(gè)人習(xí)慣和國外對比亦有所區(qū)別，國外90年代的罹患率與近10年來我國的實(shí)際罹患率有一定區(qū)別。實(shí)際上，隨著時(shí)間的增長，國外的同一注冊研究的感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率亦逐年下降［5，7］。

另一不同之處在于，本研究并未發(fā)現(xiàn)發(fā)紺型先天性心臟病與感染性心內(nèi)膜炎有明確的相關(guān)性。如前述，感染性心內(nèi)膜炎與心腔內(nèi)血液流速與湍流相關(guān)，而發(fā)紺型心臟病一般認(rèn)為相對簡單先天性心臟病更容易產(chǎn)生湍流，因此，常常認(rèn)為發(fā)紺型心臟病更易發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎。本研究組猜測，除了前文提到的取樣偏倚外，還可能由于既往研究并未單獨(dú)將肺動(dòng)脈高壓列為影響因素，而發(fā)紺型心臟病與肺動(dòng)脈高壓具有明確的相關(guān)性［6］。在進(jìn)行歸因分析中，如將發(fā)紺型心臟病與肺動(dòng)脈高壓作為2個(gè)單獨(dú)因素，可能會(huì)降低發(fā)紺型心臟病影響的統(tǒng)計(jì)學(xué)力度，使得既往結(jié)論并非完全可靠。因此，在實(shí)際臨床工作中，判斷是否感染性心內(nèi)膜炎高危，需根據(jù)具體的缺損類型、患者血流動(dòng)力學(xué)及其他一般情況來進(jìn)行評估。

本文仍有許多不足。其一是上文已提到的取樣偏倚。另一不足則是，本文采用的研究方法為回顧性分析，其流程上不如國外的隨訪注冊研究嚴(yán)謹(jǐn)，也無法做到精確的隨訪。但我國目前對含先天性心臟病在內(nèi)的多種心血管疾病尚缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查，故這一不足短期內(nèi)難以克服。

綜上所述，在先天性心臟病中，合并有瓣膜病變、肺動(dòng)脈高壓的患者屬于感染性心內(nèi)膜炎高危患者，建議所有先天性心臟病患者進(jìn)行手術(shù)適應(yīng)癥評估，盡早干預(yù)，減少肺動(dòng)脈高壓、感染性心內(nèi)膜炎等先天性心臟病并發(fā)癥的發(fā)生。

利益沖突聲明：本研究中所有作者不存在利益沖突。