痛風(fēng)繼發(fā)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者潛在發(fā)病機制及生物標記、亞型的研究進展

陳建春 周攀 譚巍 鄭武燕

【摘要】 近年來，已有針對痛風(fēng)繼發(fā)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea，OSA）患者的診斷、發(fā)病率的調(diào)查研究，顯示痛風(fēng)與OSA具有相關(guān)性，但二者共同發(fā)病的危險因素、關(guān)聯(lián)程度和發(fā)展機制尚不清楚。臨床若對這兩種疾病進行單獨治療，用藥種類會增多，藥物產(chǎn)生副作用的風(fēng)險增加，造成臨床治療效果不佳。提示臨床治療痛風(fēng)合并OSA患者應(yīng)綜合考慮制定合理治療策略。另外，最新的研究發(fā)現(xiàn)對痛風(fēng)合并OSA患者調(diào)查不連貫性和不均一性，可將此類患者分為不同的亞型進行調(diào)查。本文對痛風(fēng)合并OSA疾病發(fā)生和發(fā)展機制、亞型的最新研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng) 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征 發(fā)病機制 生物標記

Research Progress on Potential Pathogenesis and Biomarker Subtypes of Patients with Obstructive Sleep Apnea Syndrome Secondary to Gout/CHEN Jianchun， ZHOU Pan， TAN Wei， ZHENG Wuyan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（05）： -184

[Abstract] In recent years， there have been studies on the diagnosis and incidence of patients with obstructive sleep apnea （OSA） secondary to gout， showing that gout has a correlation with OSA. However， the risk factors， the degree of association and the mechanism of development of the two common diseases are still unclear. If these two diseases are treated separately in clinical practice， the types of drugs will increase， and the risk of side effects of drugs will increase， resulting in poor clinical treatment effect. It is suggested that the clinical treatment of patients with gout combined with OSA should take comprehensive consideration to develop reasonable treatment strategy. In addition， recent studies have found inconsistency and heterogeneity in the investigation of patients with gout and OSA， and such patients can be classified into different subtypes for investigation. In this review， the pathogenesis and subtypes of gout with OSA are reviewed.

[Key words] Gout Obstructive sleep apnea Pathogenesis Biomarkers

First-authors address： Chengdu Rheumatism Hospital， Chengdu 610072， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.05.045

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea，OSA）是以上呼吸道阻塞反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致呼吸困難為特點，造成血氧飽和度下降和睡眠質(zhì)量下降，并有可能伴有打呼和白天過度嗜睡等癥狀。OSA發(fā)作是指在連續(xù)7 h正常睡眠中，由于狹窄或阻塞原因引起每小時出現(xiàn)30次以上的呼吸暫停，每次持續(xù)10 s以上者[1]。文獻[2]報道指出，OSA的人群發(fā)病率為4%～10%，男性比女性更易發(fā)病。已有調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)的發(fā)病可能與OSA具有相關(guān)性，由于OSA發(fā)作出現(xiàn)的缺氧狀態(tài)可能是誘發(fā)腎病的因素之一，進而造成腎臟尿酸排泄減少。文獻[3]分析了15 879例OSA患者的數(shù)據(jù)（與63 296例對照者相比），發(fā)現(xiàn)OSA患者痛風(fēng)發(fā)病率是對照組的兩倍。文獻[4]納入157 607例受試者（32 395例OSA患者，125 212例未患OSA患者，其中12 262例患有痛風(fēng)），統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)OSA與血尿酸水平增加具有一定相關(guān)性。文獻[5]納入了111 509例OSA患者（對照組為210 241例非OSA患者），發(fā)現(xiàn)OSA患者的痛風(fēng)發(fā)病率風(fēng)險顯著增加，但綜合分析年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、腎病等因素后，OSA患者與對照組發(fā)病率的無明顯差異。根據(jù)目前的研究顯示，OSA并不能完全作為痛風(fēng)的疾病檢測指標，但OSA與痛風(fēng)發(fā)病存在著一定聯(lián)系。在某種程度上，OSA與糖尿病、肥胖和其他代謝紊亂類疾病一樣，作為痛風(fēng)并發(fā)癥，加重痛風(fēng)的臨床發(fā)病率和臨床癥狀。目前已有研究開始對痛風(fēng)和OSA關(guān)系進行調(diào)查，該項調(diào)查收集了174萬名65歲以上的受試者數(shù)據(jù)。分析后發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者合并OSA的每年發(fā)病率為14.3/1 000，無痛風(fēng)疾病受試者OSA的每年發(fā)病率為3.9/1 000[6]。本文將對痛風(fēng)合并OSA發(fā)病的病理生理機制進行討論。

1 痛風(fēng)和OSA的發(fā)病機制

痛風(fēng)主要的誘發(fā)因素是攝取過多的嘌呤類食物（比如：酒類、海鮮、豆類、濃茶等），這些食物都會一定程度上影響血尿酸水平。乙醇在肝臟中分解為核苷酸，造成乳酸的堆積，乳酸和其他有機酸都會阻礙尿酸在腎小管中的分泌，所有高尿酸血癥的加重也與此有關(guān)。尼古丁酸、噻嗪類和環(huán)型利尿劑、乙胺丁醇等藥物，也會導(dǎo)致尿酸含量增加[7-8]。飲酒過量也是造成尿酸增加的重要原因。

痛風(fēng)以持續(xù)性高尿酸血癥為主，在大多數(shù)情況下是由尿酸的腎排泄量減少，或長期服用利尿劑、患有腎臟疾病，導(dǎo)致腎小球濾過率下降引起。睡眠質(zhì)量也可能與腎功能受損有關(guān)，根據(jù)文獻[9]對241 607例健康受試者的研究，表明腎小球濾過率的降低與平均睡眠時間的減少有關(guān)。多項研究追蹤了OSA和2型糖尿病發(fā)展相關(guān)腎臟疾病的關(guān)系[10]，但目前對痛風(fēng)疾病腎臟功能變化與OSA的關(guān)系未見報道。

利尿劑對OSA的治療作用尚不完全清楚。一些研究人員認為，由于OSA患者每日鈉攝入量較高[11]，利尿劑的使用（尤其對動脈性高血壓患者的治療），可以緩解OSA的臨床癥狀[12]，臨床限制使用利尿劑可能是痛風(fēng)并發(fā)OSA發(fā)病的誘因之一。大量研究表明，肥胖是痛風(fēng)和OSA發(fā)病的獨立危險因素，內(nèi)臟脂肪是一種活躍的代謝組織，可產(chǎn)生許多促炎和血管活性細胞因子。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）引起代謝功能的變化會造成痛風(fēng)（系統(tǒng)性炎癥、高胰島素血癥、嘌呤代謝紊亂）和OSA（血脂異常、高血糖、交感神經(jīng)激活）的發(fā)病。眾多關(guān)于MS合并OSA發(fā)病風(fēng)險的研究表明，OSA可以考慮作為MS疾病的獨立檢測因子[13]，然而疾病進程是長期發(fā)展的結(jié)果，臨床難以判斷何種疾病首先發(fā)病。有研究人員認為肥胖、胰島素抵抗等MS可能是誘發(fā)睡眠障礙的重要因素，這也是OSA被認為是一種屬于MS“代謝紊亂”[14]。

在低黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（HGPT）缺乏或磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）活性增加的情況下，尿酸鹽會發(fā)生沉積?；谌酥炯毎膶嶒灠l(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下次黃嘌呤的產(chǎn)生和嘌呤核苷酸的合成會有所增加[15]。HGPT缺乏會導(dǎo)致腎臟類疾病和痛風(fēng)的早期癥狀，HGPT完全缺陷會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)異常（舞蹈動作、痙攣、智力發(fā)育遲緩和自殘傾向等），即萊施-奈恩綜合征。一些研究人員發(fā)現(xiàn)睡眠障礙和OSA常伴有萊施-奈恩綜合征，可能均繼發(fā)于甲狀腺功能減退[16]。

2 痛風(fēng)和OSA相關(guān)生化指標

尿酸鹽結(jié)晶沉積免疫反應(yīng)的發(fā)展會引起痛風(fēng)患者炎癥生化標志物的增加。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀的緩解依賴于巨噬細胞和滑膜細胞抗炎機制的作用。近年來，也有研究發(fā)現(xiàn)臨床上OSA患者出現(xiàn)一種或多種炎癥生化指標升高，這也是造成心血管疾病的危險因素之一。此外，OSA患者低氧血癥可抑制抗炎途徑，影響臨床治療效果。關(guān)于OSA如何影響相關(guān)疾病臨床療效的作用機制尚未得到充分研究。

C反應(yīng)蛋白（CRP）是可以反映非特異性炎癥和痛風(fēng)性炎癥的生化指標，也可作為心血管疾病預(yù)防的檢測指標。CRP在痛風(fēng)患者疾病發(fā)作期和間歇期均有不同程度的升高[7-10]。文獻[17]研究中表明，痛風(fēng)患者的高特異性CRP水平與尿酸鹽沉積相關(guān)，無痛風(fēng)的患者則無此相關(guān)性。CRP與OSA具有相關(guān)性，針對二者關(guān)系的相關(guān)研究結(jié)果卻不盡相同。文獻[18]研究指出，在體重、年齡和性別相同的條件下，未經(jīng)治療的OSA患者的CRP水平要高于無OSA的受試者。另一項研究發(fā)現(xiàn)，在其他因素相同的條件下，未經(jīng)治療的OSA患者的CRP水平升高與OSA的嚴重程度相關(guān)，其他研究結(jié)果僅發(fā)現(xiàn)OSA與CRP水平改變相關(guān)，未指出CRP水平的增高與OSA的嚴重程度有關(guān)[19]?；诖耍延邢嚓P(guān)臨床實驗探索阻斷炎癥級聯(lián)因子對OSA治療的臨床效果。

另外，OSA和/或痛風(fēng)的常見危險因素之一包括肥胖，其脂肪組織能夠產(chǎn)生包括TNF-α和IL-6等在內(nèi)的脂肪因子，會導(dǎo)致炎癥生化標志物的增加。文獻[20]比較了兩組肥胖患者，發(fā)現(xiàn)在體重和肥胖程度相同的情況下，TNF-α升高的患者發(fā)生OSA的風(fēng)險更高。一項包含30例OSA患者的隨機研究顯示，正壓通氣（CPAP）治療3個月后可引起TNF-α受體下降[21]。相反的是，較大樣本研究顯示，CPAP治療并未造成TNF-α受體顯著下降，進而研究人員認為TNF-α受體的改變可能是由于個體具有差異性，或是包括缺氧在內(nèi)的其他原因的共同作用[22-23]。

3 痛風(fēng)和OSA相關(guān)發(fā)病相關(guān)危險因素

3.1 高血壓 痛風(fēng)后期常并發(fā)高血壓，是造成周圍關(guān)節(jié)進行性病變的重要原因之一。除此之外，還可能并發(fā)動脈粥樣硬化性血管疾病、胰島素抵抗和甘油三酯水平升高等，這些并發(fā)癥都可能是痛風(fēng)腎的誘發(fā)因素。一些研究人員認為評估痛風(fēng)發(fā)作期的嚴重程度，應(yīng)將高血壓等其他因素考慮在內(nèi)，與肥胖和糖尿病可作為心血管疾病的獨立危險因素不同，高血壓如何作用于痛風(fēng)難以界定[24]。

關(guān)于OSA與高血壓關(guān)系的相關(guān)研究較少，大多研究致力于OSA如何成為心血管疾病的危險因素。最新的報道指出，長期的難治性高血壓被認為可能是造成OSA的原因之一[24]。文獻[25]對年齡、體重和性別相同的難治性高血壓患者進行調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)患有高血壓、血脂異常和糖尿病的患者更易并發(fā)OSA。在另一項研究中，動脈高血壓患者血液中纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）顯著升高，造成OSA臨床癥狀加重[26]。經(jīng)CPAP治療后，血液黏度指標恢復(fù)正常仍伴隨高血壓，這也是高血壓被認為是OSA發(fā)病的危險因素之一。

3.2 糖代謝水平 7%～74%的痛風(fēng)患者會出現(xiàn)不同程度的糖代謝受損，痛風(fēng)患者糖代謝受損的數(shù)據(jù)之所以如此寬泛，取決于判定糖耐量受損和糖尿病的標準不同[27]。相關(guān)研究顯示，2型糖尿病患者中，有接近一半的患者出現(xiàn)高尿酸血癥，卻很少引發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，是由于葡萄糖代謝受損的情況下，較高濃度的葡萄糖水平會影響血液中的尿酸代謝功能，造成尿酸代謝水平降低，高濃度葡萄糖水平會造成高胰島素血癥、尿酸排泄減少和尿酸在腎臟的重吸收增加等，胰島素則可控制葡萄糖水平以維持體內(nèi)尿酸代謝穩(wěn)態(tài)[28]。隨著OSA疾病進展，葡萄糖代謝也會發(fā)生變化，延長CPAP治療后可改善胰島素敏感性。大量研究表明，糖尿病和OSA顯著相關(guān)，多數(shù)肥胖患者常同時出現(xiàn)這兩種疾病[29]。也有研究顯示，無論體重指數(shù)如何變化，OSA的疾病進程和葡萄糖代謝受損都可同時存在[30]。由于長時間的低氧血癥，也會造成無糖尿病的OSA患者出現(xiàn)葡萄糖代謝紊亂，包括血糖和胰島β細胞活性改變等，這可能引起OSA患者繼發(fā)糖尿病?？紤]到OSA、痛風(fēng)和糖尿病常并發(fā)出現(xiàn)，臨床制定痛風(fēng)診療方案時應(yīng)對葡萄糖代謝和胰腺功能進行評估，提高治療方案的精準性。

3.3 氧化應(yīng)激 高尿酸血癥和尿酸鹽沉積引起的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致氧化應(yīng)激。研究指出尿酸也具有抗氧化特性[31]。通過對30例痛風(fēng)患者氧化應(yīng)激標志物的對比研究，發(fā)現(xiàn)僅有丙二醛升高，而其他三種標志物（過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶）與無痛風(fēng)患者相同[32]。因此，在痛風(fēng)發(fā)作期氧化應(yīng)激可導(dǎo)致脂質(zhì)破壞，進而影響代謝綜合征的發(fā)展。氧化應(yīng)激在OSA發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。呼吸道阻塞和低氧血癥導(dǎo)致氧化應(yīng)激標志物級聯(lián)反應(yīng)的激活，進而可能引起OSA患者代謝和心血管功能變化的發(fā)生[10]。這是OSA發(fā)病的主要途徑，若痛風(fēng)患者的這一途徑激活可引起睡眠功能障礙，造成OSA癥狀進一步惡化。

4 患者亞型

多數(shù)針對OSA、痛風(fēng)和促炎/代謝紊亂之間關(guān)系研究的樣本數(shù)較少，缺乏統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)。調(diào)查研究可根據(jù)痛風(fēng)合并OSA患者建立數(shù)據(jù)庫，對多重合并癥進行亞型分類管理。

最常見亞型是痛風(fēng)合并OSA患者并發(fā)代謝綜合征，在肥胖、胰島素抵抗的條件下，可以減緩腎臟近端小管的清除作用，嘌呤排泄受到破壞。交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活和下丘腦-垂體軸的失調(diào)會導(dǎo)致睡眠紊亂。另外，OSA期間缺氧刺激脂肪組織合成過多嘌呤產(chǎn)物，加重代謝綜合征的病程，形成惡性循環(huán)。

除此之外痛風(fēng)合并OSA患者還會并發(fā)其他癥狀，例如：尿酸水平受高嘌呤食物的影響，乙醇會引起肝臟內(nèi)核苷酸的衰變，阻礙腎小管中尿酸的分泌。痛風(fēng)患者在長期酗酒和營養(yǎng)失調(diào)的背景下可以觀察到與破壞神經(jīng)系統(tǒng)通路相關(guān)的OSA發(fā)作。一些遺傳疾病也會影響嘌呤的合成和睡眠障礙。各種原因造成的全身性酸中毒會導(dǎo)致高尿酸血癥、活性氧合成、氧化應(yīng)激和神經(jīng)體液變化的加劇。

5 小結(jié)

綜上，臨床上痛風(fēng)常并發(fā)多種疾病，這些并發(fā)疾病常伴隨睡眠障礙出現(xiàn)。多數(shù)研究均已證實痛風(fēng)極易并發(fā)OSA，二者并發(fā)又可引發(fā)多種其他疾病，加重痛風(fēng)患者的臨床癥狀。如何對此類痛風(fēng)合并OSA患者進行診斷，仍需進一步研究。因此，開展相關(guān)的問卷調(diào)查和相關(guān)臨床檢測的研究，探討合理的診療方案是痛風(fēng)合并OSA患者的研究重點。

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（收稿日期：2020-06-10） （本文編輯：張爽）