三陰性乳腺癌的中醫(yī)藥輔助治療及研究進展

葉景鴻

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院碩士研究生，江蘇 南京 210000)

0 引言

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在逐年上升，嚴(yán)重影響女性的身心健康和生活質(zhì)量。三陰性乳腺癌的名稱是由Bryan[1]在2006年提出的，三陰是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體（HER-2）三種基因表達(dá)均為陰性。三陰性乳腺癌的特點表現(xiàn)為好發(fā)于年輕女性，病情發(fā)展迅速，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，總體預(yù)后較差， 3年及5年生存率低?；谠摬》N的基因表達(dá)問題，目前三陰性乳腺癌雖治療方法多樣化，但內(nèi)分泌、靶向及免疫治療效果大多不盡人意，因此目前對于三陰性乳腺癌的治療，臨床上仍以手術(shù)切除及放化療為主，但放化療也存在一定的局限性，且易產(chǎn)生抗藥性，諸多不良反應(yīng)也使部分患者不能耐受，影響患者生存質(zhì)量，降低了患者戰(zhàn)勝疾病的信心。在國家對中醫(yī)中藥發(fā)展的大力支持的大背景下，在中醫(yī)藥對腫瘤治療、改善放化療不良反應(yīng)、提高生存質(zhì)量的研究熱潮中，有關(guān)中醫(yī)藥輔助治療三陰性乳腺癌的臨床報道越來越多，達(dá)到了一定的研究深度和廣度，筆者查閱了近10年來三陰性乳腺癌放化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)相關(guān)文獻報道，并回顧了近5年中醫(yī)藥輔助治療三陰性乳腺癌、改善整體癥狀、提高生活質(zhì)量的研究進展，綜述如下。

圖1 常見放化療不良反應(yīng)發(fā)生率

1 中醫(yī)對三陰性乳腺癌的認(rèn)識

祖國醫(yī)學(xué)將乳腺癌稱之為“乳巖”、“乳石”等，在經(jīng)絡(luò)學(xué)說中提到乳頭屬厥陰，歸肝經(jīng)，乳房屬陽明，歸胃經(jīng)，從經(jīng)絡(luò)角度可以得知乳腺癌與五臟中的肝脾有密切的內(nèi)外聯(lián)系。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為乳腺癌發(fā)生的基本病因病機是情緒不暢，憂思郁怒，傷肝傷脾，脾運化失常，痰濁內(nèi)生，肝失疏泄，氣機失調(diào)，氣不利則血不行，氣血瘀滯，經(jīng)絡(luò)阻塞，痰瘀互結(jié)而發(fā)病。限于中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對乳腺癌的分型認(rèn)識則是近年來才有新的認(rèn)識并引起重視，依據(jù)審證求因，通過大量的臨床觀察，對于三陰性乳腺癌的認(rèn)識[2]，其辯證分型有別于其他乳腺癌，其表現(xiàn)為早期邪實更甚，中晚期正氣更加虧虛，病位主要在肝、脾、腎，毒邪更易流竄，更易導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，治療上要整體宏觀及局部微觀共同考慮，當(dāng)以攻補兼施，祛邪同時兼以扶正，調(diào)整氣血陰陽，臟腑功能平衡。

2 中醫(yī)藥對三陰性乳腺癌的輔助治療及研究進展

2.1 單味中藥

槐耳顆粒由單味藥槐耳有效成分槐耳多糖蛋白構(gòu)成，談?wù)饢|等[3]將槐耳顆粒加入三陰性乳腺癌根治手術(shù)后化療患者的治療方案中并進行3年隨訪，證實口服槐耳顆粒能夠有效減輕化療帶來的毒副反應(yīng)、骨髓抑制及消化系統(tǒng)癥狀（惡心嘔吐、便秘等），提高患者生活質(zhì)量和3年生存率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。同時，李飛[4]也證實槐耳顆?？赏ㄟ^STAT3信號通路抑制三陰性乳腺癌中EGF所誘導(dǎo)的FN和mRNA蛋白高表達(dá)，影響MDA-MB-231細(xì)胞遷移，引起腫瘤細(xì)胞凋亡。有研究顯示[5]中藥蛇六谷具有軟堅散結(jié)，祛邪解毒，抗癌等功效，臨床對于三陰性乳腺癌療效良好，依據(jù)患者體質(zhì)、病情、分型、放化療方案辨證施治，陰證者配伍熱性藥，陽證者配伍寒性藥，可明顯改善患者預(yù)后，減輕不良反應(yīng)，調(diào)節(jié)全身機體免疫，抑制實體瘤的生長。另外，有學(xué)者[6]證實單味中藥半枝蓮可時間-劑量依賴性的抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的生長、增殖和遷移。一系列實驗證明，單味中藥對三陰性乳腺癌的各階段輔助治療效果均很好，可有效增強患者體質(zhì)、降低放化療不良反應(yīng)，有望作為TNBC的新輔助治療手段。

2.2 中藥復(fù)方

張軒琦等[7]將柴胡疏肝散加減方（基礎(chǔ)方：柴胡、川芎、枳殼、陳皮、芍藥、白花蛇舌草、白英、云芝）聯(lián)合AC方案（多柔比星+環(huán)磷酰胺）常規(guī)化療用于三陰性乳腺癌的治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)中藥復(fù)方湯劑輔助治療的患者緩解率更高，情感、生理、社會功能明顯優(yōu)于對照組，生存質(zhì)量得到大幅度的提高。趙慧朵等[8]同樣將柴胡疏肝散加減方（柴胡、香附、川芎、枳殼、陳皮、芍藥、甘草、白英、白花蛇舌草、云芝）聯(lián)合AC-T方案（多柔比星+環(huán)磷酰胺+多西他賽）化療的80例三陰性乳腺癌患者，證實接受中藥復(fù)方制劑同步治療的患者生存質(zhì)量、中位生存期明顯提高。董晶等[9]用復(fù)方土貝母制劑（土貝母、冬凌草、苦參、薏苡仁、黨參、白術(shù)、橘核、玫瑰花）干預(yù)晚期三陰性乳腺癌常規(guī)化療患者的治療，能改善患者氣短懶言、乏力自汗等臨床癥狀，降低腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率，延長生存期。邱志敏等[10]對晚期三陰性乳腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，服用益氣解毒方的觀察組臨床療效明顯高于對照組，觀察組患者治療結(jié)束后血小板、白細(xì)胞減少，惡心嘔吐，脫發(fā)等化療不良反應(yīng)發(fā)生率低，KPS評分，T淋巴細(xì)胞亞群（CD4 + 、CD4 +/CD8）水平有所提高，血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）降低，療效確切。吳月月[11]采用扶正安中湯（生黃芪、仙鶴草、白術(shù) 、白芍 、橘絡(luò)、郁金、山藥、石斛、酸棗仁、炒谷芽、綠梅花、山慈菇、白花蛇舌草）對手術(shù)及化療結(jié)束的TNBC患者進行 6個月的中醫(yī)藥治療，觀察到比較對照組，治療組患者的中醫(yī)癥候如乳房脹痛、患側(cè)肢腫、乏力等改善明顯，生活質(zhì)量、KPS評分、生存質(zhì)量、生存率有所提高，血清腫瘤標(biāo)志物降低，骨髓抑制反應(yīng)、肝腎功能損害發(fā)生率降低明顯。王賢彬等[12]將52例三陰性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨機分為兩組，對照組應(yīng)用NP方案（長春瑞濱+順鉑）化療2周期，治療組化療的同時連續(xù)服用補腎活血湯（補骨脂、蓯蓉、紅花、熟地、獨活、菟絲子、枸杞子、杜仲、當(dāng)歸尾、山茱萸、沒藥）與對照組比較，發(fā)現(xiàn)治療組在化療耐受性、免疫功能、生活質(zhì)量評分等方面均可見提高。吳肖虹等[13]使用黃芪解毒方（黃芪、白術(shù)、茯苓、浙貝母、玄參、太子參、薏苡仁、山慈菇、半枝蓮、白花蛇舌草、龍葵、女貞子、麥冬、甘草）聯(lián)合GT化療方案治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，通過臨床觀察證實該治療方案可以促進實體瘤體積縮小，維持病情穩(wěn)定，同時可以降低化療不良反應(yīng)、減低毒副作用發(fā)生率，提高患者化療耐受性和成功率，更具有安全性。王瑞芹、武鵬鵬[14]也采用黃芪解毒方干預(yù)三陰性乳腺癌術(shù)后應(yīng)用TC方案（多西他賽+環(huán)磷酰胺）化療患者的治療，將86例患者隨機分為兩組治療3個月，化療組及中西醫(yī)結(jié)合治療組療程結(jié)束后發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率(11.63%)較對照組(32.56%)明顯降低，可提高總治療率、生存率及生活質(zhì)量卡氏評分。另外也有一些學(xué)者[15]證實,黃芪解毒湯聯(lián)合西醫(yī)治療可明顯提高 SCL-90量表（癥狀自評量表）生活質(zhì)量評分，保證更好的治療效果。諸多中藥臨床療效觀察及報道證實，中藥復(fù)方制劑在降低三陰性乳腺癌化療毒副作用發(fā)生率、提高治療有效率、改善患者生存質(zhì)量、延長生存期等方面效果顯著。

2.3 中成藥

除了單味中藥及中藥復(fù)方制劑，臨床也發(fā)現(xiàn)部分中成藥對提高三陰性乳腺癌患者生活質(zhì)量，抑制化療不良反應(yīng)方面有一定的效果。楊曉鐘等[16]選擇80例三陰性乳腺癌患者隨機分為兩組，對照組單用表柔比星化療，觀察組化療的同時加用消癌平注射劑治療12周，結(jié)果觀察組患者IL-6、IL-8，TNF-α水平有明顯改善，能夠抑制TNBC細(xì)胞增殖，提高機

體功能，改善生活質(zhì)量。候亞萍等[17]也通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)消癌平注射劑能顯著改善轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者化療引起的惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)，提升臨床治療效果，并可預(yù)防TNBC的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。王鵬飛[18]將60例三陰性乳腺癌術(shù)后新輔助化療的患者隨機分為觀察組30例和對照組30例，觀察組在化療的同時加用復(fù)方紅豆杉聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊治療并進行隨訪，發(fā)現(xiàn)觀察組各方面生存質(zhì)量評分均高于對照組，毒副反應(yīng)發(fā)生率、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯減低。

2.4 中藥復(fù)方的作用機制研究

對中藥復(fù)方進行實驗研究，表明有良好的干預(yù)三陰性乳腺癌細(xì)胞增殖，提高免疫功能等作用。盛佳鈺等[19]用益氣活血方干預(yù)三陰性乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞，實驗發(fā)現(xiàn)益氣活血方能劑量-濃度依賴性的降低乳腺癌細(xì)胞中Kif15、Cyclin B1蛋白水平，阻滯細(xì)胞周期在G1期，影響其有絲分裂與生長，引起腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制MDA-MB-231細(xì)胞增殖。姜菊玲[20]用益氣活血解毒方干預(yù)氣虛血瘀型晚期三陰性乳腺癌患者的治療，3個月后抽取外周血檢測發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞中的MCM2基因相對表達(dá)量降低，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率降低，此外益氣活血解毒方對于乏力、自汗、疼痛、納差等中醫(yī)癥候改善明顯，生理、家庭、社會、情感等生活質(zhì)量評分有所提高。楊森焱等[21]將黃芪解毒湯應(yīng)用到GT方案（吉西他濱+紫杉醇）化療的102例mTNBC女性患者，觀察組口服黃芪解毒湯6周期，實驗發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束后觀察組血清中IL-2、IFN-γ水平降低，IL-6水平顯著增高，調(diào)控 Th1/Th2 細(xì)胞因子表達(dá)水平，有助于殺死腫瘤細(xì)胞，抑制細(xì)胞增殖、生長及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2.5 中成藥的作用機制研究

對中成藥進行實驗研究，發(fā)現(xiàn)其在抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面有明確的效果。李紅昌等[22]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方斑蝥注射液對三陰性乳腺癌細(xì)胞MDAMB-231、MDA-MB-468細(xì)胞的影響主要與DNA/RNA生物合成、細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)耐藥性有關(guān)，通過上調(diào)miRNA-520d的表達(dá)，下調(diào)自噬相關(guān)蛋白Beclin1/BECN1水平來逆轉(zhuǎn)化療耐藥性，提高化療藥敏感性，達(dá)到抗腫瘤的目的。賀強[23]研究發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素可通過調(diào)控miR-301a在三陰性乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)水平，減弱TNBC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。陸運松等[24]研究發(fā)現(xiàn)華蟾素能夠降低三陰性乳腺癌MDA-MB-231、MCF-7細(xì)胞的增殖率，其作用機制可能是與下調(diào)AKT/mTOR信號通路上游蛋白p-PTEN蛋白表達(dá)水平有關(guān)。另外，肖聰?shù)萚25]研究發(fā)現(xiàn)華蟾素可濃度依賴性的降低三陰性乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞活力，觸發(fā)G1期細(xì)胞阻滯，抑制遷移和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.6 其他

另外，覃霄燕等[26]運用祖國醫(yī)學(xué)針灸對30例三陰性乳腺癌化療患者進行治療，采用四縫穴點刺聯(lián)合背俞穴（選穴：脾俞、胃俞、膈俞）挑刺，治療結(jié)束后與僅使用促胃腸動力藥和消化酶的對照組相比，發(fā)現(xiàn)實驗組胃脘飽脹、燒灼感等中醫(yī)癥狀評分、營養(yǎng)狀態(tài)評分（PG-SGA）降低，生活質(zhì)量評分提高。

3 展望

為中醫(yī)藥更好的輔助治療三陰性乳腺癌，諸多學(xué)者通過提取單味中藥有效成分，進一步探究中醫(yī)藥對三陰性乳腺癌細(xì)胞的影響及作用機制。有研究顯示，雷公藤甲素可通過阻塞TNBC細(xì)胞有絲分裂，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強其對化療藥物的敏感性，提高化療的成功率[27-28]。另有學(xué)者通過實驗發(fā)現(xiàn)黃芪多糖、鴉膽子素D、半枝蓮有效提取物可通過減少TNBC細(xì)胞相關(guān)蛋白表達(dá)，抑制其增殖與生長[29，30-31]。此外錢祥等[32]發(fā)現(xiàn)莪術(shù)提取物可抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。但由郁中藥提取物臨床使用不便，暫無臨床療效觀察的相關(guān)報道。

三陰性乳腺癌是一種特殊的乳腺癌類型，發(fā)病機制復(fù)雜，治療棘手，充滿難點和爭議。為尋找中醫(yī)藥輔助治療該病的突破口，諸多研究已經(jīng)表明單味中藥、中藥提取物、中藥復(fù)方、中成藥、針灸等中醫(yī)藥對于三陰性乳腺癌的輔助治療、降低放化療毒副作用發(fā)生率、提高患者免疫力、改善生活質(zhì)量、延長生存期有明確的效果，但相關(guān)機制仍不明確，中醫(yī)輔助治療三陰性乳腺癌的切入點應(yīng)從腫瘤的不同分期、放化療反應(yīng)、毒副作用、生活質(zhì)量等不同方面進行干預(yù)，應(yīng)向中醫(yī)藥如何防治三陰性乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而努力。