顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的診療分析：12例報(bào)告并文獻(xiàn)學(xué)習(xí)

奚良晨，李先明

(深圳市人民醫(yī)院（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院）放射腫瘤科, 廣東 深圳 518000 )

關(guān)鍵字：顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤；非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤；放射治療；化療

0 引言

顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤（intracranial germ cell tumors, ICGCTs）是一種原始胚胎細(xì)胞來(lái)源的腦腫瘤，發(fā)病率較低。ICGCTs在病理學(xué)上分為生殖細(xì)胞瘤(germinoma)和非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤(nongerminomatous germ cell tumor, NGGCTs)兩種類型[1]。ICGCTs多發(fā)于兒童和青少年，以10歲～20歲高發(fā)，男女比例約為2:1，好發(fā)于松果體區(qū)、鞍上區(qū)及基底節(jié)區(qū)[2]。生殖細(xì)胞瘤對(duì)放療敏感，因而放療是其主要的治療手段，部分患者需結(jié)合化療；NGGCTs治療以手術(shù)及化療為主?，F(xiàn)對(duì)我院2000年1月至2019年1月收治的12例ICGCTs患者進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討ICGCTs的診斷及治療策略。

1 材料與方法

1.1 一般病例資料

本組ICGCTs患者共12例，其中男性8例，女性4例；年齡7～31歲（中位年齡18歲），年齡＞18歲者4例，≦18歲者8例；病變部位位于松果體區(qū)(5例，41.7%）、鞍上區(qū)（3例，25.0%）、側(cè)腦室（2例，16.7%）及三腦室和下丘腦（1例，8.3%）。

臨床癥狀及體征主要表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高（8例，66.7%）、尿崩癥（4例，33.3%）、視力障礙（3例，25.0%）、肢體活動(dòng)障礙（4例，33.3%）和癲癇 （4例，33.3%）。

1.2 影像學(xué)檢查

所有患者均行MRI頭顱平掃+增強(qiáng)檢查，病變多呈長(zhǎng)T1，T2或等T1，T2異常腫物影，增強(qiáng)后呈均勻或不均勻強(qiáng)化征象（圖1）。

1.3 病理及腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)

全組患者均通過(guò)病灶手術(shù)切除或者活檢獲得病理診斷，其中生殖細(xì)胞瘤8例，混合性生殖細(xì)胞瘤4例（圖2）。12例患者中4例患者的血漿甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP)和6例患者的β-人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin, β-HCG）有輕度增高，見(jiàn)表1。

圖2 生殖細(xì)胞瘤患者HE切片染色

圖1 三腦室生殖細(xì)胞瘤MRI圖像

表1 全組患者腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)

1.4 治療方式

7例患者行腫瘤部分或完全切除，5例患者行內(nèi)鏡下活檢術(shù)，12例中除1例外，11例接受了Co60或6MV-X線放療或γ-刀治療。全組患者治療方式見(jiàn)表2。其中CSI劑量為 27Gy～36Gy，γ- 刀中心劑量為 27Gy～30Gy，周邊劑量為12Gy～15Gy；WVI 劑量為 40Gy，病灶 PB 劑量為 10Gy～15Gy；PSRT劑量為30Gy。NGGCTs患者中2例行CSI+PB，病灶劑量為 56Gy/28f；1例行 PSRT（54Gy/ 27f）。12例患者中有5例接受了化療，其中2例患者術(shù)后放療后采用EP方案：順鉑 20mg/m2· d-1+ 依托泊苷 100mg/m2· d-1，連續(xù)使用 5d，共4～5個(gè)療程；2 例患者術(shù)后放療后采用ICE方案：異環(huán)磷酰胺900mg/m2·d-1+ 順鉑 20mg/m2·d-1+ 依托泊苷 60mg/m2·d-1，連續(xù)使用5d，共3～4個(gè)療程；1例患者術(shù)后行EP方案化療。

表2 全組患者的治療方式

2 結(jié)果

本組隨訪時(shí)間為14～228（中位隨訪時(shí)間128）個(gè)月，3例患者復(fù)發(fā)，其中2例死亡。死亡患者中1例為鞍區(qū)及三腦室混合性生殖細(xì)胞瘤患者，在治療1年后因原位腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展死亡；另1例患者為松果體區(qū)的混合性生殖細(xì)胞瘤患者，術(shù)后行全腦放療后出現(xiàn)脊髓轉(zhuǎn)移，行全脊髓放療及挽救性化療，后因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)展死亡。另1例復(fù)發(fā)患者為三腦室、松果體區(qū)生殖細(xì)胞瘤術(shù)后2年原位復(fù)發(fā)，經(jīng)再次手術(shù)和術(shù)后CSI+二線化療，目前無(wú)瘤生存。其余9例患者目前均無(wú)瘤生存（見(jiàn)表3），本組患者2和5年總生存率（OS）分別為91.7%和82.5%，中位生存時(shí)間128個(gè)月；2和5年的無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）分別為83.3%和74.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為101個(gè)月（圖3）。

表3 全組患者臨床病例特征及預(yù)后

圖3 全組ICGCTs 患者的生存曲線

3 討論

顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤（ICGCTs）是一種少見(jiàn)的顱內(nèi)胚胎性腫瘤，占全部顱內(nèi)腫瘤的1%～2%[3]。在全球不同的地區(qū)ICGCTs發(fā)病率稍有差異，在西方國(guó)家ICGCTs占兒童原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的3%～4%。然而在日本和東亞等地區(qū)，ICGCTs的發(fā)病率約占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的15%[4]。根據(jù)臨床病理表現(xiàn)，將原發(fā)性顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤分為生殖細(xì)胞瘤和非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤（NGGCTs），后者包括卵黃囊瘤、胚胎癌、絨毛膜癌、畸胎瘤及混合性生殖細(xì)胞腫瘤。在ICGCTs中生殖細(xì)胞瘤約占60%，NGGCTs約占40%[5]。

3.1 診斷方法

目前ICGCTs的診斷主要依據(jù)患者臨床癥狀和體征、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)改變、腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查等5個(gè)方面。早期有研究者提出，對(duì)于典型病變部位，結(jié)合臨床表現(xiàn)和影像學(xué)診斷即可考慮為生殖細(xì)胞瘤，若行診斷性放療（20Gy左右）后腫瘤明顯縮小，即可明確診斷，不必強(qiáng)求獲取病理診斷[6]。但對(duì)于診斷性放療的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議，該方法也為后續(xù)的診治帶來(lái)困難。近年來(lái)有研究者采用IMRT或3D-CRT技術(shù)，應(yīng)用3.4Gy/1.7Gy/2次的低劑量方案，患者病灶如果放療后未見(jiàn)任何消退，提示其放療敏感性很差，則不考慮為生殖細(xì)胞瘤。若放療后達(dá)到CR則極有可能是對(duì)放療敏感的顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤，而放療后達(dá)到PR的患者可能為生殖細(xì)胞瘤或NGGCTs。

手術(shù)切除或活檢獲得病理診斷是最直觀的診斷方法，本組12例患者均為通過(guò)手術(shù)或活檢獲得病理確診。而腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在ICGCTs診斷中有重要價(jià)值。血清和腦脊液AFP和β-HCG正常值范圍分別為0～25ug/L和0～3mIU/mL。生殖細(xì)胞瘤血清和腦脊液AFP正常，β-HCG≤50mIU/mL；而NGGCTs血清和（或）腦脊液AFP升高或β-HCG＞50mIU/mL。然而目前對(duì)于腫瘤標(biāo)志物的診斷價(jià)值仍存有爭(zhēng)議。根據(jù)腫瘤標(biāo)志物水平可將ICGCTs分為分泌型和非分泌型，而其各種組織亞型在腫瘤標(biāo)記物上有其特點(diǎn)。內(nèi)胚竇瘤AFP水平常顯著升高，絨毛膜癌患者血清HCG水平明顯升高，未成熟畸胎瘤的AFP亦呈強(qiáng)陽(yáng)性。但不能認(rèn)為非分泌型即為單純生殖細(xì)胞瘤，分泌型即為NGGCTs。成熟畸胎瘤常為非分泌型，亦有單純生殖細(xì)胞瘤病例表現(xiàn)為分泌型。

3.2 生殖細(xì)胞瘤的放射治療策略

ICGCTs是一種高度可治愈的腫瘤，而NGGCTs生存率較低。生殖細(xì)胞瘤對(duì)放療十分敏感，單純放療的5年生存率在90%左右。目前治療相關(guān)研究主要集中在降低治療強(qiáng)度，尤其是降低放療的劑量和容積，以減少遲發(fā)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)保持較高的治愈率上。顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的照射劑量以及照射范圍一直是研究者們關(guān)注的熱點(diǎn)。CSI+PB照射是既往的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。近年來(lái)關(guān)于實(shí)施CSI的必要性存在爭(zhēng)議，CSI范圍大，尤其是兒童，照射后出現(xiàn)嚴(yán)重后期不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)大。一些研究者在探索不影響療效前提下減少照射體積和劑量的治療方法。Ogawa等[7]報(bào)告了126例局限期患者未行CSI，脊髓的失敗率＜10%，故認(rèn)為局限期患者行全腦放療（WBRT）或WVI+PB是適當(dāng)?shù)倪x擇。Rogers等[8]分析788例局限期患者，278例接受WBRT/WVI+PB方案的患者脊髓復(fù)發(fā)率為7.6%，343例接受CSI的患者脊髓復(fù)發(fā)率為3.8%，兩組間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異；而133例接受PSRT患者的復(fù)發(fā)率為23.3%，因此建議局限期患者可不行CSI。另有研究顯示采用CSI的必要性，并且可以通過(guò)降低CSI的劑量減少放療的后期損傷。Jaeho Cho等[9]報(bào)道81例患者單純放療后，5、10年無(wú)復(fù)發(fā)生存期(relapse free survival, RFS)分別為98.8%和94.1%。其中復(fù)發(fā)患者的分布分別為：PSRT(4/13)，WBRT(1/8)和CSI(0/60)，那么接受低劑量CSI的60例患者中并無(wú)復(fù)發(fā)，可見(jiàn)低劑量CSI仍可作為標(biāo)準(zhǔn)治療。作者通過(guò)數(shù)據(jù)分析建議腫瘤原發(fā)灶的放療劑量可降到39.3Gy，全脊髓照射 為 19.8Gy。Foote等[10]采 用 CSI(25Gy/20f)+PB(15Gy/20f)的方案治療了10例成人生殖細(xì)胞瘤患者，中位隨訪時(shí)間10.9個(gè)月，全組患者無(wú)復(fù)發(fā)及無(wú)認(rèn)知功能下降。也有研究者建議僅行PSRT即可[11]，Kilday等[12]回顧性總結(jié)了24名兒童顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PSRT比CSI或WBRT有更高的復(fù)發(fā)率，PSRT、WBRT+PB和CSI+PB三種治療模式的局部控制率分別為64%-69%、88%-95%和98%?，F(xiàn)今的研究認(rèn)為PSRT即使聯(lián)合化療仍有較高的復(fù)發(fā)率，低劑量CSI目前仍然是治療顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對(duì)于局部病灶較大、侵犯腦室系統(tǒng)、腦脊液陽(yáng)性的病例，可行CSI+PB，而γ-刀治療后患者仍需行CSI或WBRT。局限期腫瘤一般采用 WVI（21Gy～24Gy）+ PB 至 40.0Gy～50.0Gy即可。目前認(rèn)為50.0Gy以上的照射劑量對(duì)于顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤可能無(wú)必要，但最佳劑量尚需進(jìn)一步研究[13]。北京協(xié)和醫(yī)院的張福泉等[14]回顧性分析了170例顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤患者臨床資料，其中共有38名患者在放療前接受化療，中位隨訪時(shí)間64.5個(gè)月，局灶性患者未進(jìn)行CSI者的脊髓轉(zhuǎn)移率為3.4%，多發(fā)轉(zhuǎn)移患者使用WBRT或WVI+PB脊髓轉(zhuǎn)移率為16.7%，而CSI+PB患者未見(jiàn)脊髓轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。因此可以看出，WVI+PB或CSI+PB對(duì)局灶性患者是適宜選擇的治療方案，存在多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)進(jìn)行CSI。

3.3 化療在生殖細(xì)胞瘤治療中的地位

化療在生殖細(xì)胞瘤治療中的作用越來(lái)越受到研究者們的重視，但單純化療的腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，局部放療聯(lián)合化療的復(fù)發(fā)率約為20%[15]。有研究顯示放化療聯(lián)合較單純放療能延長(zhǎng)患者的PFS和OS，EP方案目前仍是生殖細(xì)胞瘤經(jīng)典的化療方案[7]。Fu等[15]對(duì)340例顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤患者接受單純放療或放化療聯(lián)合治療的療效進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示兩種治療模式均獲得滿意的療效，但對(duì)于伴有嚴(yán)重疾病以及預(yù)后較差的患者，建議選擇放化療聯(lián)合治療模式。Calugaru等[16]報(bào)道10例患者采用3-4周期EP方案化療后，5例行WBRT+PB，另5例行PSRT，中位隨訪46個(gè)月，全組患者均無(wú)復(fù)發(fā)。Keun等[17]分析了誘導(dǎo)化療聯(lián)合PSRT和誘導(dǎo)化療聯(lián)合CSI+PB兩種治療模式患者的療效，誘導(dǎo)化療1-5周期，42例患者PSRT的劑量為50Gy，39例患者CSI劑量為23.4(19.8-36)Gy，局部推量至54 (45-55.8)Gy。兩組的5年OS和RFS分別為92.9%和100%，88.1%和100%，兩組療效均較滿意。Calaminus等[18]報(bào)道了一項(xiàng)非隨機(jī)國(guó)際性研究，比較局限期患者誘導(dǎo)化療+PSRT與CSI+PB的療效，盡管兩種模式5年OS無(wú)差異，但PFS存在明顯差異。放化療聯(lián)合組（65例）有7例復(fù)發(fā)（其中6例為放療野外復(fù)發(fā)），而接受CSI組（125例）僅有4例復(fù)發(fā)（均在放療野內(nèi)）。從上述研究中可見(jiàn)對(duì)于局限期患者可以選擇單純放療和放化療聯(lián)合的治療模式，若采用放化療聯(lián)合模式，放療采用PSRT將帶來(lái)較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而低劑量CSI仍是值得選擇的治療方式。對(duì)于轉(zhuǎn)移性患者，降低劑量的CSI+PB仍為值得推薦的治療模式。對(duì)于β-HCG水平顯著升高的生殖細(xì)胞瘤患者，有研究發(fā)現(xiàn)可密集化療聯(lián)合減量劑量的放療來(lái)治愈。Lim等[19]對(duì)10例β-HCG升高的生殖細(xì)胞瘤先采用密集化療，如果在放療開(kāi)始前達(dá)到CR，減量劑量為19.5Gy的腦脊髓放療(craniospinal RT, CSRT)聯(lián)合10.8Gy的局部放療；如果懷疑有殘留病變，則根據(jù)診斷時(shí)是否存在腫瘤擴(kuò)散來(lái)選擇RT劑量（局部腫瘤為19.5Gy CSRT+19.8Gy局部RT，彌散性腫瘤為24.0Gy CSRT+16.2Gy局部RT）。中位隨訪時(shí)間為58個(gè)月，所有患者均處于無(wú)瘤生存狀態(tài)。

3.4 非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤的治療策略

NGGCTs對(duì)放療敏感性較低，單純放療5年生存率僅為40%左右，單純化療5年生存率約為62%，復(fù)發(fā)率約為50%；通過(guò)誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療可改善患者預(yù)后，若聯(lián)合手術(shù)等治療，5年生存率可達(dá)到70%，但其治療模式應(yīng)根據(jù)NGGCTs的亞型來(lái)選擇[20]。成熟及未成熟畸胎瘤對(duì)放療不敏感，建議行手術(shù)完全切除或化療。有研究顯示除畸胎瘤以外的其它類型NGGCTs，接受先期手術(shù)并未提高生存率，因此不推薦手術(shù)。對(duì)局限性NGGCTs采用化療輔助局部放療的治療模式；推薦對(duì)播散性NGGCTs，采用化療輔助CSI+PB的模式治療原發(fā)和轉(zhuǎn)移部位[21]。Breen等[21]回顧性分析了34例患者接受誘導(dǎo)化療，然后接受或者不接受手術(shù)行放射治療，中位隨訪11.1年。結(jié)果顯示5年OS為88%，5年、10年和15年DFS分別為67%、60%和54%。放療采用局部放療或CSI，其OS或DFS無(wú)差異，但局部放療患者10年CNS復(fù)發(fā)率為32%，接受CSI患者為0%。上述研究顯示手術(shù)仍然是NGGCTs的重要治療手段，放療建議采用CSI+PB方式，對(duì)于部分預(yù)后較好的患者可考慮WVI+PB。

4 總結(jié)

ICGCTs是一種少見(jiàn)的顱內(nèi)胚胎性腫瘤，治愈性較高，但NGGCTs生存率仍較低。本組12例患者中8例生殖細(xì)胞瘤患者均接受了放療，4例NGGCTs患者中有1例未接受放療，全組2、5年OS分別為91.7%和82.5%，PFS分別為83.3%和74.1%。結(jié)合最近的研究及文獻(xiàn)報(bào)告得出：放療仍是顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的主要治療方法，對(duì)于生殖細(xì)胞瘤局限期患者，可選擇WBRT/WVI+PB或CSI+PB的單純放療模式或放化療聯(lián)合的治療模式；對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)選擇CSI+PB的單純放療或放化療聯(lián)合模式。而NGGCTs的治療根據(jù)其病理類型確定，局限期患者推薦化療+PSRT，播散性患者采用化療+CSI+PB。此外手術(shù)治療在NGGCTs治療中有著重要作用。綜上所述，低劑量CSI仍是其可選擇的治療方式；降低放療劑量，縮小照射范圍，優(yōu)化化療方案以及密集化療聯(lián)合放療的應(yīng)用仍為ICGCTs未來(lái)臨床治療研究的方向。