初診Graves病患者合并中性粒細胞減少癥的危險因素分析

張 梅 張 彤 應長江 李 偉

Graves病(Graves disease，GD)是一種自身免疫性甲狀腺疾病，常累及心血管、肝臟等多系統(tǒng)器官損害，其中，合并血液系統(tǒng)損害較為常見，主要表現(xiàn)為白細胞計數(shù)或中性粒細胞減少[1]?？辜谞钕偎幬?antithyroid drugs，ATD)是我國GD治療的首選，其不良反應之一是粒細胞缺乏癥(外周血中性粒細胞絕對計數(shù)<0.5×109/L)，發(fā)生率約為0.2%～0.5%[2,3]。2007年版《中國甲狀腺疾病指南》中指出，若外周血中性粒細胞計數(shù)<1.5×109/L，應立即停用ATD[4]。中性粒細胞減少癥起病往往比較隱匿，部分患者臨床上沒有特殊的癥狀，除實驗室檢查外，難以從癥狀上早期察覺。一旦進展至粒細胞缺乏癥，如沒有給予及時治療，可誘發(fā)嚴重感染、甲狀腺功能亢進危象、感染性休克等，嚴重威脅患者的生命安全[5,6]。因此，探討GD患者發(fā)生中性粒細胞減少癥的相關因素，有助于提前預測、早期識別高危人群，通過及時干預此類人群的危險因素，防治病情進展，改善患者預后。

目前國內(nèi)外關于初診GD患者合并中性粒細胞減少的研究較多，但存在研究參數(shù)少且不一致、研究的樣本量少、統(tǒng)計分析僅采用單變量分析方法等問題。本研究通過分析近7年來于筆者醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的294例初診GD患者，納入可能的相關因素，充分分析初診GD患者合并中性粒細胞減少癥的獨立影響因素，為臨床醫(yī)生早期識別高危人群并及時進行干預提供理論依據(jù)。

對象與方法

1.研究對象及分組：收集2011 年1月～2018 年11月筆者醫(yī)院住院新診斷為Graves病的患者294例，其中，男性102例，女性192例，患者年齡10～79歲，平均年齡為44.24±15.37歲。根據(jù)患者是否合并中性粒細胞減少分為單純GD組(n=179)和GD合并中性粒細胞減少組(n=115)。根據(jù)性別分為男性組(n=102)和女性組(n=192)。

2.入組及排除標準：(1)初診Graves病的納入標準：①符合2007年版《中國甲狀腺疾病診治指南》中制定的Graves病診斷標準[4]；②未服用過任何抗甲狀腺藥物；③未進行過甲狀腺疾病的手術(shù)治療；④未接受過放射性131I治療。(2)GD合并中性粒細胞減少的納入標準：①符合上述初診Graves病的納入標準；②診斷Graves病時同時滿足中性粒細胞減少癥的診斷標準：外周血中性粒細胞(neutrophile granulocyte，GR)計數(shù)<2.0×109/L。(3)排除標準：①甲狀腺超聲檢查提示甲狀腺腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、橋本甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎等不符合Graves病甲狀腺超聲表現(xiàn)的病例；②合并其他可以導致白細胞計數(shù)或中性粒細胞減少的疾病；③服用過任何說明書或文獻報道過可導致白細胞或中性粒細胞異常的藥物；④有化學毒物、電離輻射接觸史；⑤急性感染引起的白細胞或中性粒細胞異常；⑥既往有明確的糖尿病或其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病病史；⑦近6個月服用過降脂藥物。

3.指標收集：收集所有入組患者的性別、年齡，實驗室指標包括游離三碘甲狀原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)；空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)；低密度脂蛋白(LDL)等。

結(jié) 果

1.單純GD組與GD合并粒細胞減少組各項指標比較：與單純GD組比較，GD合并粒細胞減少組女性所占比例升高(76.52% vs 58.10%，χ2=10.487，P=0.001)，F(xiàn)T3、FT4、TgAb、TPOAb及TRAb水平均升高，TC、TG、LDL水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 單純GD組與GD合并粒細胞減少組各項指標比較

2.不同性別GD患者各項指標比較：與男性組比較，女性組合并中性粒細胞減少癥所占比例更高(45.83% vs 26.47%，χ2=10.487，P=0.001)；與男性組比較，女性組WBC、GR計數(shù)降低，F(xiàn)T3、FT4、TgAb、TRAb及HDL水平升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；男性、女性兩組患者的年齡、TSH、TPOAb、FPG、TC、TG、LDL比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表2)。

表2 不同性別GD患者各臨床指標比較

3.初診GD患者合并中性粒細胞減少癥的危險因素分析：以是否發(fā)生中性粒細胞減少為因變量，以患者的性別、年齡、FT3、FT4、TgAb、TRAb、TPOAb、FPG、TC、TG、HDL、LDL為自變量，行單因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，女性、FT3、FT4、TRAb為初診GD患者合并中性粒細胞減少癥的危險因素(OR>1，P<0.05)，TC、TG、LDL則為初診GD患者合并中性粒細胞減少癥的保護因素(OR<1，P<0.05，表3)。將以上單因素Logistic回歸分析有統(tǒng)計學意義的指標篩選出來納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，女性、FT4、TRAb是初診GD患者發(fā)生中性粒細胞減少癥的獨立危險因素(OR>1，P<0.05，表4)。

表3 初診GD合并中性粒細胞減少癥的單因素Logistic回歸分析

表4 初診GD合并中性粒細胞減少癥的多因素Logistic回歸分析

討 論

既往多項研究表明，甲狀腺激素水平與GR計數(shù)呈負相關[7,8]。本研究中高水平的FT4與初診GD患者中性粒細胞減少癥風險的增加獨立相關。Aggarwal等[9]的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，單純給予ATD治療可以糾正新診斷GD患者輕中度的中性粒細胞減少，這與甲狀腺激素濃度降低有關。此外，一項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的甲狀腺激素促使家兔體內(nèi)的中性粒細胞向血管邊緣池聚集，影響粒細胞的分布，從而導致外周血循環(huán)中性粒細胞減少，但尚未闡明具體機制[10]。

筆者的研究表明，TRAb是影響初診GD患者發(fā)生中性粒細胞減少癥的獨立危險因素，與何珂等[11]報道結(jié)果一致。之前也有研究表明，在GD所致的中性粒細胞減少癥患者中，中性粒細胞與TRAb呈負相關，但這些研究并沒有控制混雜因素進行深入探討[8,12]。目前關于高水平的TRAb引起中性粒細胞減少癥發(fā)生的機制尚不清楚。有研究認為TRAb與TSHR的親和力和作用時間均強于TSH，TSHR除表達于甲狀腺濾泡細胞表面之外，還廣泛存在于如胚胎干細胞、外周血細胞、骨骼等多種甲狀腺之外的細胞和組織上[13,14]。TRAb可能通過持續(xù)刺激中性粒細胞的TSHR誘發(fā)免疫損傷，從而導致中性粒細胞減少[11]。

GD是一種自身免疫性甲狀腺疾病，與大部分自身免疫性疾病的臨床特點一樣，女性發(fā)生率明顯高于男性[15]。本研究結(jié)果顯示，女性是GD患者合并中性粒細胞減少癥的獨立危險因素。但性別是否會影響初發(fā)GD患者中性粒細胞減少癥的發(fā)生，目前的研究仍未達成共識，筆者認為原因可能與研究選取的地區(qū)、人種以及樣本量不同有關。

國內(nèi)外研究表明,GD存在明顯的性別差異。Magri等[16]將294例新診斷為GD的患者按性別分組進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，男性、女性兩組患者在發(fā)病年齡、FT3、FT4及TRAb水平比較差異無統(tǒng)計學意義。姬文娜等[17]對727例GD患者研究發(fā)現(xiàn)，女性組FT4、TRAb水平更高，而FT3、TGAb及TPOAb水平在男性、女性兩組間比較,差異無統(tǒng)計學意義。本研究為觀察不同性別GD患者臨床指標的差異，進一步將男性、女性分組進行研究，結(jié)果顯示，與男性組比較，女性組FT3、FT4、TRAb、TgAb水平升高，與既往部分研究結(jié)果一致。GD患者血清FT4、TRAb與中性粒細胞減少癥的發(fā)生密切相關，F(xiàn)T4、TRAb水平越高，合并中性粒細胞減少癥的風險越大，而本研究女性組GD患者甲狀腺激素、TRAb水平明顯高于男性組，這在一定程度上解釋了為何女性GD患者更易合并中性粒細胞減少癥。

此外，本研究存在一定的局限性，雖然精心選取筆者醫(yī)院新診斷、未經(jīng)ATD治療的GD患者作為研究對象，并對可以引起中性粒細胞異常的疾病的患者予以排除，然而，相應的檢測或檢查并無法完全地排除這些患者。本研究為單中心病例對照研究，研究對象均為住院患者，存在一定的選擇偏倚。因此，本實驗結(jié)果仍需多中心、大樣本的前瞻性研究加以驗證。

綜上所述，女性、FT4、TRAb是影響初診GD患者發(fā)生中性粒細胞減少癥的獨立危險因素。因此，在臨床工作中，對于甲狀腺功能亢進病情控制不佳、TRAb水平高的女性患者，應警惕中性粒細胞減少癥的發(fā)生，通過及時干預相關危險因素，防治病情進展，降低疾病所造成的危害。