老年膿毒癥人群發(fā)生腦病的病例對照研究

金光勇 梁棟誠 翁倩萍 方春曉 席紹松

膿毒癥是機體對感染的反應失調(diào)而導致危及生命的器官功能障礙[1]。大腦是膿毒癥的常見受損靶器官之一，超過一半的膿毒癥患者可發(fā)生膿毒癥相關性腦病(sepsis associated encephalopathy，SAE)[2]。SAE具有較高的發(fā)生率和病死率，更重要的是，SAE幸存者可能會遭受永久性或不可逆性認知障礙，從而導致行為改變、生活質(zhì)量惡化或早逝[3～5]。關于SAE的發(fā)病機制尚無統(tǒng)一認識[6]。因此研究SAE發(fā)生、發(fā)展的危險因素意義重大。由于預期壽命的增加和出生率的下降，世界范圍內(nèi)的老年人口正在增加[7]。到2050年，全球范圍內(nèi)年齡在60歲以上的人數(shù)預計將增加1倍(達到18億)，并且年齡在80歲或以上的人數(shù)預計將增加3倍(達到4.25億)[8, 9]。老年人群患膿毒癥的風險更高[6]，且增加了膿毒癥患者的死亡風險[10]。實際上，SAE在年輕人中很少見，但在一般人群中其發(fā)生率很高[11]。目前較少有研究報道老年SAE的臨床特點、危險因素。本研究通過對老年膿毒癥患者進行回顧性研究，探討老年SAE的臨床特征及其發(fā)生的危險因素。

資料與方法

1.患者選擇：選擇2018年7月～2020年1月入住浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科的老年膿毒癥患者為研究對象。入組標準：①老年患者：年齡≥60歲；②膿毒癥：符合膿毒癥3.0診斷標準；③SAE診斷標準：本研究以格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale，GCS)得分<15或出現(xiàn)由重癥醫(yī)學科意識模糊評估法(confusion assessment method for the intensive care unit，CAM-ICU)確認的譫妄表現(xiàn)[如注意力不集中、定向障礙、思維改變、精神運動減慢和(或)躁動]作為SAE的判斷標準。鎮(zhèn)靜劑的臨床應用、腦器質(zhì)性疾病、潛在的神經(jīng)系統(tǒng)損傷等因素都會影響SAE的診斷，因此診斷SAE需排除膿毒癥以外的其他影響因素[12]。排除標準：①藥物或毒物作用(鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物、乙醇、一氧化碳、環(huán)磷酰胺等)；②電解質(zhì)紊亂；③代謝紊亂(低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、肝性腦病、肺性腦病、尿毒癥性腦病等)；④原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦膜炎、腦炎、腦膿腫、腦出血、腦梗死等)；⑤非感染性全身炎性反應的情況(燒傷、嚴重急性胰腺炎、外傷等)[2]。

2.數(shù)據(jù)收集：研究對象在診斷膿毒癥時即收集以下數(shù)據(jù)：①一般資料：姓名、年齡、性別、住院號；②疾病類型：內(nèi)科疾病、急診手術、擇期手術；③基礎疾?。焊哐獕?、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、慢性肝病、慢性腎病、惡性腫瘤；④疾病嚴重程度：急性生理與慢性健康狀況評分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)、序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)；⑤感染部位：呼吸道感染、消化道感染、腹膜炎、泌尿系感染、血流感染等；⑥致病微生物：G+菌、G-菌、真菌；⑦實驗室檢查包括：外周血白細胞計數(shù)(WBC)、降鈣素原濃度(procalcitonin，PCT)、血小板計數(shù)(PLT)、血細胞比容(HCT)、血鈉濃度(Na)、血肌酐(Cr)。

結(jié) 果

1.一般臨床資料：納入膿毒癥患者143例，排除63例患者后(非老年患者38例、鎮(zhèn)靜劑相關的認知損害11例、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染4例、急性腦血管病7例、代謝性腦病3例)，本研究納入老年膿毒癥患者共80例，其中SAE組共59例，即老年SAE發(fā)生率為73.75%，其中男性37例,女性22例，患者平均年齡81.22±8.05歲。非SAE共21例，其中男性15例,女性6例，患者平均年齡80.95±7.69歲。SAE組患者與非SAE組患者的年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.895)。兩組患者合并冠心病的比例、SOFA、APACHEⅡ比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 患者一般資料比較

2.感染部位、病原菌、生化指標比較：SAE患者呼吸道感染(84.75% vs 57.14%,P=0.015)、血流感染(27.12% vs 4.76%，P=0.033)的比例高于非SAE組。兩組患者其余感染部位比例、病原菌構(gòu)成比方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。SAE組患者降鈣素原濃度[5.87(0.73，20.71)vs 23.86(5.97，74.77)，P=0.013]低于非SAE組(表2)。

表2 感染部位、病原菌、生化指標比較

3.多因素分析：老年膿毒癥相關性腦病發(fā)生的危險因素：以老年膿毒癥患者是否發(fā)生腦病作為因變量，以下因素作為自變量進行二分類Logistic回歸分析(表3)，基礎疾病合并冠心病、SOFA、APACHEⅡ、呼吸道感染、血流感染、PCT。APACHEⅡ(OR=1.266, 95%CI:1.080～1.485，P=0.004)是老年膿毒癥患者發(fā)生SAE的獨立危險因素。

表3 老年膿毒癥患者發(fā)生SAE的Logistic回歸分析

討 論

膿毒癥相關性腦病(SAE)是重癥患者常見的腦病類型之一，其具有廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，例如認知功能和意識障礙，注意力不集中，人格變化和抑郁[2，13]。另外，SAE目前仍是一種排除診斷的綜合征，缺乏特定的診斷測試[14]。因為SAE臨床表現(xiàn)的廣泛性、診斷的非特異性，所以很難評估SAE的患病率，尤其是目前較少有研究報道老年SAE的流行病學特點。近年來回顧性研究提示，43.6%～53.0%的膿毒癥人群(包括老年、非老年患者)會發(fā)生SAE[15,16]。本研究發(fā)現(xiàn)老年膿毒癥群體中發(fā)生SAE的比例為73.75%，需要進一步開展大樣本量研究探討老年人群SAE的發(fā)生率情況。

本研究發(fā)現(xiàn)老年膿毒癥患者入住ICU的主要原因是內(nèi)科疾病，這與現(xiàn)有研究相仿[12, 15, 16]。同時，本研究認為老年膿毒癥發(fā)生SAE與患者疾病類型無明確相關性，該結(jié)果與張麗娜等[12]以及近期的研究吻合[15, 16]。但Sonneville等[16]認為內(nèi)科疾病膿毒癥患者發(fā)生SAE的比例更高。仔細研究結(jié)果數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，本研究中患者疾病類型的比例差異無統(tǒng)計學意義，且兩者樣本量均偏小，而Sonneville等[16]的研究為較大樣本量的多中心研究，因此樣本量大小可能是造成不同統(tǒng)計學結(jié)果的因素，未來可進行Meta分析或者開展大樣本研究以明確患者疾病類型與SAE發(fā)病之間的關系。

患有基礎疾病的人群更可能發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，這些基礎疾病包括高血壓、糖尿病、急性腎損傷、COPD等[15,17,18]。因此，筆者評估了常見基礎疾病對老年SAE發(fā)生的影響，結(jié)果提示老年SAE基礎合并冠心病的比例更高，其因果關系需進一步研究，但是高血壓、糖尿病、慢性肝病、慢性腎病、惡性腫瘤等基礎疾病與老年SAE發(fā)生的相關性不明顯。近期的多中心研究認為金黃色葡萄球菌是與SAE相關的病原體，而與感染源或菌血癥無關[16]。本研究中單因素分析提示老年SAE可能與呼吸道感染、血流感染相關，但與病原微生物種類無相關性，進一步進行Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，老年膿毒癥患者是否發(fā)生SAE與感染部位無相關性，兩次分析結(jié)果不同考慮由混雜因素所致。通過單因素分析，筆者發(fā)現(xiàn)PCT與老年SAE的發(fā)生存在相關性，但多因素分析不支持該結(jié)果，考慮存在混雜因素。最重要的是，通過單因素分析本研究發(fā)現(xiàn)SOFA、APACHEⅡ越高的老年膿毒癥患者發(fā)生SAE的可能性越大，調(diào)整基線資料后進行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)較高的APACHEⅡ是老年膿毒癥患者發(fā)生SAE的獨立危險因素。老年膿毒癥患者的疾病嚴重程度與腦病的發(fā)生密切相關。

當然，本研究存在一定局限性。一方面，本研究是一項回顧性病例對照研究，本研究發(fā)現(xiàn)的危險因素與老年SAE之間的因果關系需要進一步的前瞻性研究加以證實；另一方面，本研究的樣本量偏小，統(tǒng)計學處理時自由度偏低，這可能會影響統(tǒng)計結(jié)果。

綜上所述，在膿毒癥患者中，SAE具有較高的發(fā)生率，且預后不佳。較高的APACHEⅡ是老年膿毒癥患者發(fā)生SAE的獨立危險因素。未來需要更多高質(zhì)量研究進一步探討老年SAE的流行病學特點、危險因素。