1例肝癌合并上消化道出血及營養(yǎng)代謝異?；颊叩臓I養(yǎng)支持及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

梁海，程剛，張華鵬，陳方，馮翠影，楊淼，吳煒*（.亳州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 亳州 36800；.亳州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 亳州 36800）

終末期肝病患者普遍存在營養(yǎng)風(fēng)險和營養(yǎng)不良，肝癌患者的營養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)50%～90%[1]。肝臟損傷及功能下降導(dǎo)致碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)三大營養(yǎng)物質(zhì)以及維生素和微量元素等代謝異常。長期營養(yǎng)代謝異常進(jìn)一步加重肝臟損傷，增加并發(fā)癥的發(fā)生率。營養(yǎng)不良是終末期肝病的獨(dú)立預(yù)測因子[2]，與感染、腹水、肝性腦病等并發(fā)癥均密切相關(guān)。上消化道出血是肝癌最嚴(yán)重且危急的并發(fā)癥，禁食禁水是必要的治療措施之一[3]。除了根據(jù)病因進(jìn)行腫瘤規(guī)范化治療，營養(yǎng)支持也至關(guān)重要。營養(yǎng)藥物的選擇、用法用量、輸液的速度以及實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測等會影響患者的營養(yǎng)支持及預(yù)后。本文通過臨床藥師參與對1例肝癌合并上消化道出血及營養(yǎng)代謝異常患者的營養(yǎng)支持治療，探討此類疾病營養(yǎng)支持治療方案的制訂與藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病史資料

患者，男，66 歲，身高167 cm，體質(zhì)量59 kg，因“嘔血、黑便”4 h 入院。入院2 d 前進(jìn)食堅(jiān)硬食物后出現(xiàn)上腹部不適，伴反酸、噯氣，自覺有血腥味，同時頭暈、乏力明顯，無暈厥，約入院前4 h 解黑色成形大便一次，量約100 g，伴嘔吐咖啡樣液體一次，約200 mL。于2020年3月8日于本院門診就診，上腹部CT 提示肝內(nèi)占位性病變，肝癌可能。為求進(jìn)一步診治，收治入院。既往史：酒精性肝硬化23年，本次發(fā)病以來，食欲下降，近期體質(zhì)量下降約3 kg。體格檢查：體溫36.3℃，脈搏78 次·min－1，呼吸18 次·min－1，血壓120/70 mmHg（1 mmHg ＝133.3 Pa）。神志清醒，呼吸平穩(wěn)，皮膚黏膜無黃染，有貧血貌，有肝掌、蜘蛛痣；全身淺表淋巴結(jié)無腫大；雙肺呼吸音清，無干濕啰音；心律齊；腹部膨隆，肝臟未觸及，無腹部包塊，移動性濁音陰性，無腎區(qū)叩擊痛，腸鳴音正常。雙下肢輕度水腫。輔助檢查示，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.18×109·L－1、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.52×1012·L－1↓、血紅蛋白67 g·L－1↓；血生化：白蛋白30.2 g·L－1↓，總膽紅素17.9 μmol·L－1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶46 U·L－1↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶118 U·L－1↑，尿素氮14.2 mmol·L－1↑，葡萄糖5.44 mmol·L－1，鉀4.04 mmol·L－1， 鈉137.91 mmol·L－1， 氯102.14 mmol·L－1，余均正常。凝血：PT 15.3 s ↑，D-二聚體3.24 μg·mL－1↑。肝臟穿刺活檢病理提示：肝細(xì)胞性肝癌。入院診斷：肝惡性腫瘤；酒精性肝硬化失代償期、食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、貧血。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后禁食禁水，給予奧美拉唑抑酸護(hù)胃，矛頭蛇毒血凝酶止血、醋酸奧曲肽降低門脈壓、還原谷胱甘肽保肝等對癥治療。3月9日，復(fù)查血紅蛋白較前下降，血紅蛋白50 g·L－1↓，輸注“O 型 RhD 陽性”懸浮紅細(xì)胞1 U。3月10日，給予脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）1440 mL。3月15日，復(fù)查膽紅素出現(xiàn)升高，總膽紅素54.9 μmol·L－1↑，直接膽紅素30.5 μmol·L－1↑。臨床藥師會診并調(diào)整營養(yǎng)支持方案（見表1），給予個體化全腸外營養(yǎng)（TPN）支持，并實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，患者生化指標(biāo)未見異常，血糖未見明顯波動（7.8 ～10 mmol·L－1）。TPN 支持3 d（3月16日～3月18日）后，患者消化道出血癥狀得到控制，飲食逐漸恢復(fù)，繼續(xù)補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)（SPN）支持。3月20日，患者出現(xiàn)嗜睡，神情淡漠癥狀，次日加重，雙眼同向凝視麻痹，意識模糊，定向力障礙，小便失禁。頭顱MR ＋DWI 提示：丘腦兩側(cè)和中腦導(dǎo)水管周圍異常信號，呈DWI 對稱性高信號。結(jié)合患者病史及臨床癥狀，確診韋尼克腦病（WE）。臨床藥師建議停腸外營養(yǎng)，增加經(jīng)口營養(yǎng)補(bǔ)充，同時給予200 mg 維生素B1肌內(nèi)注射tid。醫(yī)師采納建議，24 h 后患者精神狀況明顯改善，意識轉(zhuǎn)清，3 d 后神清，精神可。3月25日，患者半流質(zhì)飲食增加至1000 mL，未出現(xiàn)腹脹等營養(yǎng)不耐受情況，復(fù)查白蛋白、血糖、電解質(zhì)等水平正常，予以停藥出院（見表2）。

3 分析和討論

3.1 營養(yǎng)篩查與評定

鑒于營養(yǎng)不良對臨床結(jié)局的影響，所有終末期肝病患者，特別是肝硬化失代償期患者均應(yīng)進(jìn)行營養(yǎng)篩查與評定[4]。營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002（Nutritional Risk Screening 2002，NRS 2002）包含其他營養(yǎng)篩查工具的營養(yǎng)指標(biāo)部分，同時對疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行評分，能夠反映因疾病增加的營養(yǎng)需求，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)狀態(tài)與臨床結(jié)局的相關(guān)性，是住院患者營養(yǎng)風(fēng)險篩查的有效工具[5]。該患者入院診斷為肝惡性腫瘤合并多種并發(fā)癥，Child-Pugh C級，若以實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算，體質(zhì)指數(shù)（BMI）為21.15 kg·m－2，入院時體質(zhì)量下降約3 kg，近一周飲食明顯減少，營養(yǎng)狀況受損評2 分；疾病嚴(yán)重程度評1 分；年齡66 歲，NRS 2002 總評分3 分，該患者存在營養(yǎng)不良風(fēng)險。

Child-Pugh C 級營養(yǎng)不良的發(fā)生率在70%～90%[6]，由于機(jī)體蛋白合成障礙以及外源性氨基酸輸注影響，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)不能準(zhǔn)確評定營養(yǎng)狀態(tài)。加之，受到外周水腫、腹水等因素的影響，目前國內(nèi)外尚無一種評定工具適合所有患者[7]。主觀整體評價（SGA）具有良好的重復(fù)性，但主觀性強(qiáng)，與其他客觀營養(yǎng)指標(biāo)相比，低估了肝病患者肌肉減少的發(fā)生率[8]。國外學(xué)者提出在SGA 基礎(chǔ)上增加 BMI、上臂肌圍（AMC），計(jì)算膳食攝入，評價結(jié)果較為客觀，但費(fèi)時且不便操作[9]。我國學(xué)者提出的肝病營養(yǎng)評價（NALD）指標(biāo)，尚需循證及大范圍臨床實(shí)踐驗(yàn)證其臨床有效性[10]。綜上，該患者選擇SGA 評價營養(yǎng)狀況（包括體質(zhì)量減輕、飲食攝入變化、胃腸道癥狀、疾病是否會影響營養(yǎng)攝入以及營養(yǎng)相關(guān)身體檢查），并計(jì)算AMC 作為定量判斷標(biāo)準(zhǔn)[11]?；颊呷朐籂I養(yǎng)狀況評價：上臂圍（AC）27 cm，三頭肌皮褶厚度（TSF）14 mm，AMC 22.6 cm（AMC＝AC－3.14×TSF）（我國成人TSF 參考值為：男8.3 mm，女15.3 mm；AMC 參考值為：男24.8 cm，女21.0 cm，大于參考值的90%為正常[11]）。TSF和AMC 能夠較好地反映體內(nèi)皮下脂肪和蛋白質(zhì)儲存及消耗程度，此外，AMC 在預(yù)測肌肉減少癥上表現(xiàn)出很好的預(yù)測價值。該患者SGA 評定為輕中度營養(yǎng)不良。

表1 營養(yǎng)支持方案的干預(yù)情況Tab 1 Interventions in nutritional support program

表2 主要實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)Tab 2 Main laboratory inspection data

3.2 個體化營養(yǎng)支持方案分析

3.2.1 總能量和蛋白質(zhì)需求 正常人攝入的營養(yǎng)物質(zhì)從腸道吸收后經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟代謝、利用，而肝癌合并肝硬化患者可因門脈高壓、上消化道出血、肝功能減退等導(dǎo)致體質(zhì)量下降。由于患者處于高代謝狀態(tài)，整體能量消耗測量值約為基礎(chǔ)代謝率的130%[3]。根據(jù)水腫情況選擇實(shí)際體質(zhì)量或理想體質(zhì)量進(jìn)行能耗計(jì)算，亦有研究報道在液體滯留的情況下，根據(jù)患者的干重（穿刺后體質(zhì)量或液體滯留前的體質(zhì)量）或腹水的嚴(yán)重程度校正后的體質(zhì)量進(jìn)行計(jì)算（輕度腹水扣除體質(zhì)量5%，中度腹水扣除體質(zhì)量10%）[12]。該患者采用校正體質(zhì)量56 kg，通過估算患者總熱卡約7029 kJ·d－1[126 kJ/（kg·d）]，蛋白質(zhì)1.2 ～1.5 g/（kg·d）。低于目標(biāo)能量70%即為低熱卡或喂養(yǎng)不足。該患者初始營養(yǎng)支持使用脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）1440 mL，該制劑可提供熱卡4184 kJ·d－1，蛋白質(zhì)34 g·d－1[0.6 g/（kg·d）]，僅提供患者目標(biāo)能量的60%，不能滿足患者能量和蛋白質(zhì)的需求。調(diào)整為個體化TPN 處方后，可提供能量6644 kJ·d－1，為患者目標(biāo)能量的95%，蛋白質(zhì)72 g·d－1[1.2 g/（kg·d）]，其中支鏈氨基酸（BCAA）為17.85 g·d－1[0.3 g/（kg·d）]，BCAA 分解代謝主要在骨骼肌，更符合患者的代謝需求。適量增加BCAA 是有益的，但目前最佳劑量并未明確，且富含BCAA 和增強(qiáng)免疫的營養(yǎng)支持方案在發(fā)病率或病死率方面沒有優(yōu)勢，只有伴肝性腦病患者才需要含高濃度BCAA 的氨基酸溶液，因此暫不推薦肝病專用型氨基酸[13]。

3.2.2 糖脂雙能源系統(tǒng)的選擇 肝癌合并肝硬化患者對碳水化合物的利用能力有限，脂肪的氧化率增加。對于禁食超過12 h，靜脈滴注葡萄糖2 ～3 g/（kg·d），超過72 h 則需要給予TPN 支持[13]。葡萄糖作為重要的碳水化合物，滿足人體所有細(xì)胞的代謝。該患者葡萄糖給予量應(yīng)覆蓋50%～60%非蛋白熱卡[13]，維持大腦、腎髓質(zhì)以及紅細(xì)胞等的能量消耗。脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）1440 mL 中含有葡萄糖97 g [1.6 g/（kg·d）]，提供1623 kJ·d－1熱卡（占非蛋白熱43%），碳水化合物的供給不足。個體化TPN 處方中含碳水化合物200 g [3.3 g/（kg·d）]，占非蛋白熱61%，葡萄糖略高于指南推薦劑量。肝硬化合并高血糖的患者中，高血糖水平與肝硬化進(jìn)展相關(guān)，合并低血糖生存時間明顯低于高血糖或血糖正?；颊呱鏁r間。因此，密切監(jiān)護(hù)血糖，并控制血糖在合理的范圍，避免低血糖，對患者的臨床結(jié)局有重要影響。住院患者的血糖管理需結(jié)合患者的疾病狀況，對患者進(jìn)行分層管理，設(shè)定不同的血糖控制目標(biāo)。肝功能不全患者為低血糖高危人群，應(yīng)寬松控制血糖（空腹血糖7.8 ～10 mmol·L－1，隨機(jī)血糖或2 h 餐后血糖7.8 ～13.9 mmol·L－1）[14]。ASPEN建議TPN期間血糖控制目標(biāo)為7.8 ～10 mmol·L－1[15]。但考慮該患者糖耐量異常，亦有可能出現(xiàn)高血糖，為避免高血糖的發(fā)生，同時給予胰島素2 IU·h－1單獨(dú)泵入控制血糖。

不同原因（酒精性和非酒精性）誘發(fā)的肝硬化肝癌物質(zhì)代謝具有顯著差異。對于酒精性肝硬化患者而言，營養(yǎng)物質(zhì)氧化供能比例倒置，脂肪為主要的供能物質(zhì)，同時伴隨糖利用障礙，可能與該類患者脂肪廓清能力增強(qiáng)，乙醇影響了還原型輔酶Ⅰ與輔酶Ⅰ比值而抑制糖異生和糖酵解等因素有關(guān)[16]。但若脂肪攝入過多超過肝臟的代謝能力，則會沉積于肝內(nèi)，影響糖原的合成，導(dǎo)致肝臟進(jìn)一步損傷。ESPEN 建議肝硬化肝癌患者脂肪提供40%～50%非蛋白熱卡，脂肪乳供給在1.0 g/（kg·d），失代償期患者不宜超過1.0 g/（kg·d），輸注速度0.1 g/（kg·h）。此外與傳統(tǒng)的大豆油脂肪乳相比（n-6∶n-3 ＝8∶1），肝硬化肝癌患者應(yīng)選擇n-6 脂肪酸含量較低的脂肪乳劑[13]。研究顯示，結(jié)構(gòu)脂肪乳被認(rèn)為是肝功能不全患者比較理想的能源物質(zhì)，在改善總膽紅素和直接膽紅素等肝功能方面優(yōu)于長鏈脂肪乳（LCT），在血漿的清除和氧化速率均優(yōu)于物理混合的中長鏈脂肪乳（MCT/LCT）[17]。同時，配合使用一定的免疫營養(yǎng)素丙氨酰谷氨酰胺有利于改善患者的免疫功能。該患者使用的脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）中的脂肪乳劑全部來源于以大豆油為基礎(chǔ)的LCT，含有大量的n-6 多不飽和脂肪酸和植物甾醇，促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)[18]。該制劑中含脂肪51 g，提供熱量約1920 kJ（占非蛋白熱卡51%）。個體化TPN處方中含50 g 化學(xué)合成的MCT/LCT（占非蛋白熱40%），在脂肪乳的選擇上更適合該患者。

3.3 營養(yǎng)支持并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)性分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者TPN 期間出現(xiàn)神情淡漠、意識障礙等臨床癥狀，經(jīng)頭顱MR ＋DWI 確診為WE。WE 是維生素B1缺乏所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。該患者酒精性肝硬化23年，入院后禁食18 d，胃腸道無法獲取維生素B1，且自身無法合成維生素B1。TPN 期間1 支水溶性維生素僅含有3.1 mg 維生素B1，而成人維生素B1的日需要量推薦6 mg[19]，未及時補(bǔ)充足量維生素B1。另外，200 g 過量葡萄糖使丙酮酸脫氫酶反應(yīng)減慢，維生素B1作為α-酮酸氧化脫羧酶系的輔酶被大量消耗。因此，維生素B1長期消耗以及攝入不足是引起WE 的主要原因。

針對以上原因分析后，醫(yī)師采納臨床藥師建議，停腸外營養(yǎng)，增加經(jīng)口營養(yǎng)補(bǔ)充，在低脂流質(zhì)的基礎(chǔ)上給予腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（TP-MCT）1000 mL（早500 mL、午500 mL）降低肝臟及胃腸道負(fù)擔(dān)[20]。同時，給予200 mg 維生素B1肌內(nèi)注射tid（避免含糖輸液對維生素B1的影響，在使用含糖輸液前給予）。3 d 后患者神清，精神可，對答切題，提示治療有效。

4 總結(jié)

終末期肝病的主要并發(fā)癥包括營養(yǎng)不良、腹水、葡萄糖耐量改變、脂肪吸收不良、肝腎綜合征等，都與營養(yǎng)密切相關(guān)。為肝病患者提供合理的營養(yǎng)治療，可以改善患者的營養(yǎng)狀況并減少一系列并發(fā)癥發(fā)生，縮短住院時間，減少病死率。本文臨床藥師對1例肝癌合并上消化道出血及營養(yǎng)代謝異常患者進(jìn)行營養(yǎng)篩查與評定，及時給予患者營養(yǎng)支持，并結(jié)合患者的病情特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)，為醫(yī)師和患者推薦合適的藥物，協(xié)助醫(yī)師制訂個體化營養(yǎng)支持方案，并在營養(yǎng)支持期間對并發(fā)的WE 進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，及時調(diào)整營養(yǎng)方案并加強(qiáng)治療過程中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保證臨床營養(yǎng)支持的安全、有效。