重癥患者局部枸櫞酸抗凝行連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)離子鈣濃度的探討

王 妍 張北源 郭曉芳 曹 科 陳顯成 馮蕪若 尤 勇 陳 鳴 虞文魁 朱章華

持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)治療是調(diào)整危重癥患者內(nèi)環(huán)境、清除多余溶質(zhì)和水分、清除炎癥介質(zhì)等必不可少的治療手段。局部枸櫞酸抗凝(RCA)通過(guò)濾器前動(dòng)脈端輸入枸櫞酸,使濾器后離子鈣濃度([iCa2+]post-filter)維持在較低水平,從而有效抑制凝血過(guò)程,發(fā)揮體外抗凝作用,保證CVVH順利進(jìn)行;在靜脈回輸端補(bǔ)充廢液濾出的鈣離子,枸櫞酸鈣回輸體內(nèi)后代謝分解出鈣離子,使體內(nèi)鈣離子恢復(fù)至正常水平,從而凝血途徑恢復(fù)正常,保障體內(nèi)凝血功能不受影響。因此,早在上世紀(jì)90年RCA就受到了臨床醫(yī)生的關(guān)注,但是由于其在使用過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)如代謝性堿中毒、嚴(yán)重低鈣血癥等,致其在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)未被臨床廣泛采用[1]。

根據(jù)抗凝治療原理,維持相對(duì)較低的[iCa2+]post-filter是關(guān)鍵。降低[iCa2+]post-filter只能通過(guò)增加枸櫞酸和血流速度比值來(lái)實(shí)現(xiàn),而這又增加了枸櫞酸過(guò)量、酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂等風(fēng)險(xiǎn),因而滴定合適的[iCa2+]post-filter水平,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是枸櫞酸抗凝治療的難點(diǎn)所在。因此,本研究維持枸櫞酸和血流速度在某一固定值水平,觀察此時(shí)內(nèi)環(huán)境、[iCa2+]post-filter水平及其與濾器壽命的關(guān)系,旨在尋求更安全的治療模式、更簡(jiǎn)單的參數(shù)設(shè)置、更便捷的過(guò)程管理。

一般資料

研究對(duì)象回顧2016-06-01至2017-07-31期間鼓樓醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科RCA-CVVH的成年患者。當(dāng)出現(xiàn)以下情況之一時(shí),不選擇或者停止RCA:肝功能衰竭、嚴(yán)重休克、血小板<50×109/L、凝血功能異常、圍手術(shù)期術(shù)大出血或明確活動(dòng)性出血、原發(fā)病需全身性抗凝治療、存在甲狀旁腺功能亢進(jìn)和惡性腫瘤骨質(zhì)破壞等鈣磷代謝紊亂等。入選患者排除如下情況:(1)因?qū)Ч芄δ墚惓；驒C(jī)器故障致治療中斷或被動(dòng)停止者;(2)配套與血管管路動(dòng)靜脈端反接者;(3)48h內(nèi)主動(dòng)停止治療者。

CVVH方案及參數(shù)行CVVH治療的原因包括是急性腎損傷、慢性腎臟病、全身炎癥反應(yīng)綜合征、高鈉血癥、甲亢危象等。

CVVH治療初始設(shè)置:血流速度180 ml/min;4%枸櫞酸鈉220 ml/h,由血濾濾過(guò)泵前泵輸入;2%氯化鈣 22 ml/h,由血液濾過(guò)單針雙腔靜脈導(dǎo)管靜脈回路段輸入;置換液2 L/h,前稀釋:后稀釋=9∶1。

血液濾過(guò)均由有經(jīng)驗(yàn)的護(hù)師管理,過(guò)程中保持枸櫞酸速度、血流速度恒定,根據(jù)體內(nèi)游離鈣離子濃度水平調(diào)整2%氯化鈣泵入速度,維持體內(nèi)離子鈣濃度1.0～1.2 mmol/L。根據(jù)酸堿平衡決定補(bǔ)充碳酸氫鈉注射液情況。

監(jiān)測(cè)指標(biāo)以同一個(gè)濾器運(yùn)行始末為一次治療周期,監(jiān)測(cè)每一次治療期間的如下指標(biāo)。

游離離子鈣濃度 治療開(kāi)始后第4h、8h、16h、24h、36h、48h、60h、72h分別經(jīng)血濾導(dǎo)管動(dòng)脈段、濾器后采血點(diǎn)取血2 ml進(jìn)行血?dú)夥治鰴z測(cè)離子鈣濃度。

濾器壽命(h) 當(dāng)TMP>300 mmHg或?yàn)V器凝血3級(jí)時(shí),廢棄濾器。記錄每次濾器運(yùn)行時(shí)間。

總鈣濃度 治療開(kāi)始后每日送檢電解質(zhì)檢查,測(cè)定體內(nèi)總鈣濃度。

酸堿平衡情況 治療開(kāi)始后4h、8h、16h、24h、36h、48h、60h、72h進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治?測(cè)定堿剩余(BE)、PH值。

血小板、凝血功能 治療開(kāi)始后每日送檢血常規(guī)、凝血功能。

不良反應(yīng)觀察CVVH治療后有無(wú)活動(dòng)性出血,過(guò)敏反應(yīng)、低鈣血癥、酸堿紊亂等不良反應(yīng)。

統(tǒng)計(jì)分析采用《SPSS 24.0》進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示,采用方差分析;非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示,采用秩和檢驗(yàn)Kruskal-Wallis H檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn);采用Spearman進(jìn)行相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況本研究共納入56例患者114例次CVVH,其中經(jīng)股靜脈導(dǎo)管106例次,經(jīng)頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管8例次,圍手術(shù)期CVVH 13例次。

濾器平均壽命46.27±18.82h(14.5～116h),平均[iCa2+]post-filter0.52±0.08 mmol/L(0.31～0.68 mmol/L)。體內(nèi)離子鈣濃度1.01±0.19 mmol/L (0.86～1.13 mmo/L),體內(nèi)總鈣離子濃度2.25±0.22 mmol/L,總鈣離子濃度/離子鈣濃度為2.12～2.30,無(wú)一例發(fā)生枸櫞酸蓄積。所有病例治療過(guò)程中均無(wú)活動(dòng)性出血、過(guò)敏反應(yīng)、嚴(yán)重代謝性堿中毒等不良反應(yīng)發(fā)生。2例治療過(guò)程中曾發(fā)生低鈣血癥,通過(guò)調(diào)整回輸端氯化鈣速度均迅速得以糾正,未引起低鈣相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。

不同[iCa2+]post-filter組的濾器壽命比較根據(jù)測(cè)定的濾器后離子鈣濃度水平分為三組:C1組(n=21),[iCa2+]post-filter≤0.45 mmol/L;C2組(n=57),0.45<[iCa2+]post-filter≤0.55 mmol/L;C3組(n=36),[iCa2+]post-filter>0.55 mmol/L。 各組基線時(shí)急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ(APACHE Ⅱ)、置管位置、凝血功能、血小板計(jì)數(shù)等資料比較無(wú)差異。三組間濾器壽命及濾器48h “存活率”均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

表1 不同的濾器后離子鈣濃度組患者的一般資料及濾器壽命的比較

不同濾器壽命組的[iCa2+]post-filter比較根據(jù)濾器壽命分為三組:T1組(n=13),t≤24h;T2組(n=56),24h48h。各組納入研究時(shí),APACHEII評(píng)分、是否處于圍手術(shù)期、置管位置、凝血功能、血小板水平等一般資料比較無(wú)差異。各組的[iCa2+]post-filter水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

表2 不同濾器壽命組的一般資料及[iCa2+]post-filter比較

相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),濾器后鈣離子濃度與濾器壽命之間無(wú)相關(guān)性(r=0.13,P>0.05)。

討 論

CVVH是危重癥患者合并急性腎損傷尤其在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)廣泛采用的治療手段。有證據(jù)表明，RCA-CVVH可減少全身性抗凝所致的出血風(fēng)險(xiǎn),增加生物相容性,降低死亡率[3-4],因而業(yè)已成為首選抗凝方式[5]。然而,RCA過(guò)程復(fù)雜,受眾多因素影響,且治療及監(jiān)測(cè)結(jié)果存在一定的個(gè)體差異性,本研究進(jìn)行回顧性分析旨在探索安全且簡(jiǎn)易操作的枸櫞酸抗凝治療參數(shù)。

本研究114例次RCA-CVVH設(shè)定枸櫞酸鈉和血流速度恒定(血流量180 ml/min,4%枸櫞酸鈉220 ml/h),監(jiān)測(cè)CVVH[iCa2+]post-filter平均濃度是0.52±0.08 mmol/L(0.32～0.68 mmol/L),結(jié)果顯示濾器平均壽命46.27±18.82 h,抗凝效果良好。所有納入的研究對(duì)象在治療期間均未發(fā)生出血、過(guò)敏反應(yīng)、代謝性堿中毒等并發(fā)癥,2例嚴(yán)重低鈣血癥經(jīng)調(diào)整參數(shù)后均迅速糾正,無(wú)低鈣相關(guān)并發(fā)癥。這表明以本研究參數(shù)進(jìn)行RCA-CVVH治療,有效、安全且無(wú)副作用。

RCA能有效防止濾器和管路凝血的核心在于通過(guò)輸入一定劑量的枸櫞酸以維持低水平的[iCa2+]post-filter。目前推薦的是監(jiān)測(cè)并維持[iCa2+]post-filter0.25～0.35 mmol/L范圍,濾器壽命可達(dá)61.5h、70h、124.5h[6-9],抗凝效果較為理想。

然而,達(dá)到上述[iCa2+]post-filter目標(biāo)需給予相對(duì)大劑量的枸櫞酸鈉,導(dǎo)致酸堿平衡和電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)較大,其滴定過(guò)程也比較復(fù)雜?；诖?我們?cè)O(shè)想若維持高于所推薦的[iCa2+]post-filter,濾器壽命是否會(huì)引起改變?為此,我們進(jìn)行了分組分析,對(duì)納入對(duì)象進(jìn)行了嚴(yán)格的限定以避免其他因素的干擾。首先摒棄了與濾器壽命直接相關(guān)的醫(yī)源性的主客觀因素:靜脈導(dǎo)管位置異常、管路連接不當(dāng)、護(hù)理過(guò)程操作不當(dāng)、48h之內(nèi)主動(dòng)停止治療等;其次,排除了患者方面影響濾器壽命的因素:凝血功能異常、血小板極低、以及因嚴(yán)重休克或肝衰可能影響凝血功能者;此外,還剔除了存在鈣磷代謝障礙性疾病,避免其他因素對(duì)鈣離子監(jiān)測(cè)的影響。通過(guò)分組比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使[iCa2+]post-filter>0.55 mmol/L(0.55～0.68 mmol/L),其濾器壽命不比低[iCa2+]post-filter組縮短,濾器的48h“存活率”無(wú)下降;反之,濾器壽命在48h以上組的[iCa2+]post-filter在0.53±0.07 mmol/L,亦高于推薦范圍。這就提示RCA-CVVH治療時(shí),不必將[iCa2+]post-filter目標(biāo)設(shè)定在0.35 mmol/L以下,可適當(dāng)放寬,且不影響濾器壽命。探尋前期將[iCa2+]post-filter目標(biāo)設(shè)定在0.25 ～0.35 mmol/L的理由,可能主要源于James等[10]的體外研究:其通過(guò)將健康自愿者外周血加入不同劑量枸櫞酸螯合鈣離子,利用血栓彈力圖檢測(cè)發(fā)現(xiàn)離子鈣濃度>0.56 mmol/L,正常凝血過(guò)程不受影響,凝血過(guò)程失活的離子鈣濃度閾值是0.33～0.39 mmol/L。筆者認(rèn)為CVVH時(shí)血流速度快于靜息狀態(tài),血液流變學(xué)發(fā)生變化可能影響了凝血過(guò)程的啟動(dòng),因而鈣離子閾值亦可能高于Michael研究中靜息狀態(tài)下的閾值。目前相關(guān)的臨床研究相對(duì)較少,Schneider等[11]發(fā)現(xiàn)枸櫞酸抗凝[iCa2+]post-filter目標(biāo)值維持在0.65±0.05 mmol/L,血液濾器達(dá)到預(yù)期治療時(shí)間的比例高于肝素全身抗凝組(81%vs64%),間接支持了本研究的結(jié)論。

有研究表明固定枸櫞酸與血流速度比例,滴定血枸櫞酸濃度在3～5 mmol/L,濾器運(yùn)行良好,無(wú)需監(jiān)測(cè)[iCa2+]post-filter[12],但目前絕大多數(shù)醫(yī)院未開(kāi)展該項(xiàng)目測(cè)定。本研究亦未能進(jìn)行枸櫞酸濃度測(cè)定,通過(guò)血流速度和枸櫞酸速度固定不變來(lái)維持治療過(guò)程中枸櫞酸的濃度相對(duì)恒定,計(jì)算血枸櫞酸理論濃度2.74 mmol/L。但由于各次治療過(guò)程的紅細(xì)胞壓積、超濾速度、患者器官功能狀態(tài)以及代謝狀態(tài)存在一定的差異,因而體內(nèi)的實(shí)際枸櫞酸濃度可能存在個(gè)體差異,因而所監(jiān)測(cè)的[iCa2+]post-filter值亦有一定的區(qū)間波動(dòng)。監(jiān)測(cè)的[iCa2+]post-filter與濾器壽命無(wú)相關(guān)性,表明此時(shí)的枸櫞酸濃度、[iCa2+]post-filter均處于抗凝的理想水平,因而以本研究設(shè)定的血流速度和枸櫞酸速度的配比運(yùn)行CVVH較為科學(xué),無(wú)需為了延長(zhǎng)濾器壽命而反復(fù)滴定調(diào)整[iCa2+]post-filter至所推薦的更低目標(biāo)范圍,這就極大地簡(jiǎn)化了血濾治療的過(guò)程管理。

本研究存在一定的局限性:(1)納入研究對(duì)象病情相對(duì)穩(wěn)定,無(wú)嚴(yán)重休克或出凝血功能異常,因而不能代表所有進(jìn)行RCA-CVVH的重癥患者。近些年隨著本中心枸櫞酸抗凝治療經(jīng)驗(yàn)的不斷積累,枸櫞酸抗凝治療已廣泛應(yīng)用于病情更危重ICU患者,這些患者治療經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)將是后續(xù)研究的重要組成部分;(2)本研究樣本量較小,分組區(qū)間較小,后續(xù)可納入更多的患者,進(jìn)行亞組分析,以尋求更貼近臨床實(shí)際的治療經(jīng)驗(yàn);(3)本研究未進(jìn)行血枸櫞酸濃度的測(cè)定,后續(xù)的前瞻性研究可考慮進(jìn)行檢測(cè)以獲得更全面的抗凝相關(guān)資料。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)RCA-CVVH過(guò)程中,維持枸櫞酸鈉與血流速度為合適的固定比例,[iCa2+]post-filter的目標(biāo)范圍可適當(dāng)放寬,不僅安全有效,不影響濾器使用壽命,而且簡(jiǎn)化了治療過(guò)程,同時(shí)還減少代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn),具有較高的臨床意義,值得推廣應(yīng)用。