白蛋白結(jié)合型紫杉醇在宮頸癌新輔助化療中的研究進(jìn)展

候麗盈，劉艷，魯鵬，孫樹，李佩玲

國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）ⅠB3 期以上宮頸癌（2018 年FIGO 分期）具有腫瘤體積大、手術(shù)切除困難、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高等特點(diǎn)，行放療及根治性手術(shù)術(shù)中出血多、直腸和膀胱等并發(fā)癥多[1-2]。而新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）即放療前或手術(shù)前化療，具有縮小腫瘤體積、提高腫瘤切除率、“降低”腫瘤臨床分期、消除微轉(zhuǎn)移病灶、降低復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率、減少傳統(tǒng)治療方法的并發(fā)癥等優(yōu)點(diǎn)[1,3-5]。且NACT 聯(lián)合根治性手術(shù)治療已經(jīng)被前瞻性研究證實(shí)有效，可作為局部晚期宮頸癌的另一種選擇，目前國內(nèi)受放療條件的限制，采用NACT 聯(lián)合根治性手術(shù)的治療方式較普遍[3-4,6]。目前手術(shù)前化療多為2～3 個(gè)療程，化療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常用藥物有卡鉑、順鉑、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱和表柔比星等50 余種，其中臨床最常用藥物為鉑類聯(lián)合紫杉醇類。

1 白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nanoparticle albumin bound paclitaxel，Nab-paclitaxel）及溶劑型紫杉醇（solvent-based paclitaxel）的原理對(duì)比分析

紫杉醇是從紅豆杉樹皮或針葉中提取的四環(huán)二萜類化合物，其抗瘤原理主要為通過紫杉醇結(jié)合游離微管蛋白，促進(jìn)微管蛋白裝配、抑制微管解聚而抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂過程，從而使癌細(xì)胞復(fù)制受到阻斷而死亡[7-9]。目前臨床常用劑型為溶劑型紫杉醇，其環(huán)上有很多疏水的取代基，導(dǎo)致其成為高脂溶性化合物，幾乎不溶于水，臨床應(yīng)用時(shí)需聚乙烯蓖麻油和無水乙醇（1∶1）助溶[10]。而聚乙烯蓖麻油在血液內(nèi)會(huì)形成微小顆粒包裹紫杉醇分子，影響腫瘤組織吸收、利用，降低抗瘤效果，且其在體內(nèi)降解時(shí)會(huì)產(chǎn)生組胺，引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，需用藥前給予糖皮質(zhì)激素、苯海拉明、西咪替丁等進(jìn)行預(yù)處理，以減少過敏反應(yīng)的發(fā)生[7]，因此其安全性受到限制。

紫杉醇新劑型Nab-paclitaxel 是以人血清白蛋白為載體及穩(wěn)定劑制成的紫杉醇白蛋白凍干劑，其顆粒直徑為130 nm[11-12]。其用普通鹽溶液即可溶解，靜脈注射后，納米顆粒迅速解離成直徑約為10 nm的可溶性Nab-paclitaxel 復(fù)合物[11-12]，避免了應(yīng)用聚乙烯蓖麻油等溶劑所引起的過敏、抑制腫瘤組織吸收等不良反應(yīng)。且Nab-paclitaxel 主要通過白蛋白與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的特異性白蛋白受體糖蛋白60（gp 60）相結(jié)合，通過胞吞作用轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，從而穿透血管內(nèi)皮進(jìn)入細(xì)胞間隙[9,11-12]。白蛋白的主要功能是在人體中運(yùn)輸營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞較正常細(xì)胞增殖、分化速度快，攝取營養(yǎng)物質(zhì)多，間接地增加了腫瘤組織對(duì)藥物的吸收、利用，使Nab-paclitaxel 在腫瘤組織內(nèi)聚集，提高紫杉醇的靶向性，白蛋白還能夠加強(qiáng)富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）的腫瘤細(xì)胞攝取更多的紫杉醇[9-12]，從而加強(qiáng)Nab-paclitaxel 的抗瘤效果?？梢奛ab-paclitaxel 彌補(bǔ)了溶劑型紫杉醇的各種缺點(diǎn)，且腫瘤組織利用率高，具有較高的有效性及安全性。

2 Nab-paclitaxel 及溶劑型紫杉醇在宮頸癌NACT 中的療效對(duì)比分析

2005 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)Nab-paclitaxel 用于治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌及輔助化療6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌[13]。隨后其作為單藥方案治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌等也有多項(xiàng)研究報(bào)道，均取得較好的治療效果，且耐受性較好[14-16]。有研究報(bào)道Nab-paclitaxel 單藥用于晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌中的療效（28.6%）優(yōu)于單藥溶劑型紫杉醇的療效（17%）[17-18]。然而Nab-paclitaxel 用于宮頸癌NACT中的研究國內(nèi)外報(bào)道較少。

陳漢華等[19]將104 例巨塊型（≥4 cm）宮頸癌Ⅰb2 期或Ⅱa 期（FIGO 分期2009 年）患者隨機(jī)分為2 組，分別給予Nab-paclitaxel 聯(lián)合順鉑方案（治療組）及紫杉醇聯(lián)合順鉑方案（對(duì)照組）進(jìn)行NACT 治療，3 周為一療程，給予1～2 個(gè)療程化療，停藥2 周后進(jìn)行手術(shù)治療。研究結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，治療組腫瘤直徑縮小更顯著（P=0.001），手術(shù)時(shí)間明顯縮短（P=0.003），術(shù)中出血量明顯減少（P=0.000），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組術(shù)后1 年復(fù)發(fā)率（3.85%）低于對(duì)照組（15.38%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=3.983，P=0.046）?？梢奛ab-paclitaxel 抗瘤效果更好，在“降低”腫瘤臨床分期、增加腫瘤切除率、降低手術(shù)難度方面更具優(yōu)勢(shì)，改善宮頸癌患者短期預(yù)后更為樂觀。姚瑤[20]對(duì)80 例宮頸癌患者進(jìn)行前瞻性研究分析，觀察組應(yīng)用Nab-paclitaxel 聯(lián)合順鉑方案化療，對(duì)照組應(yīng)用溶劑型紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療，2 組患者外周血中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細(xì)胞介素4（interleukin-4，IL-4）、IL-17 水平治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后均下降，觀察組患者外周血TNF-α、IL-4、IL-17 水平[（1.02±0.23）μg/L、（0.39±0.08）μg/L、（0.48±0.07）μg/L）]低于對(duì)照組[（1.57±0.32）μg/L、（0.57±0.16）μg/L、（0.61±0.09 μg/L）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，TNF-α 可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及腫瘤的形成，IL-4 會(huì)抑制細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（cytotoxiclymphocyte，CTL）對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用，IL-17 可參與許多慢性炎癥反應(yīng)及腫瘤的形成，可見Nab-paclitaxel 可更顯著地改變腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、改善機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷作用，從而較溶劑型紫杉醇實(shí)現(xiàn)更好的抗瘤效果。

朱冰鷗等[21]對(duì)Nab-paclitaxel 及溶劑型紫杉醇在中晚期宮頸癌中NACT 的療效進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示Nab-paclitaxel 的縮瘤率更高，且Nabpaclitaxel 組血清中相關(guān)腫瘤標(biāo)志物[鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）]、血管新生指標(biāo)[缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）]顯著降低。HIF-1α 可誘導(dǎo)VEGF 表達(dá)增加，VEGF 與血管新生、腫瘤組織病理分級(jí)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[4,22-24]，可見Nab-paclitaxel 能在一定程度上降低腫瘤惡性度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，具有抗新生血管形成、抑制腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的作用，但朱冰鷗等[21]的研究并未對(duì)無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。Li 等[25]對(duì)晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌患者行Nab-paclitaxel 聯(lián)合奈達(dá)鉑（NDP）化療，并進(jìn)行短期隨訪，其中位隨訪時(shí)間為12.0 個(gè)月（95%CI：0.7～38.4 個(gè)月），發(fā)現(xiàn)中位PFS 為9.1 個(gè)月（95%CI：2.4～15.8 個(gè)月）、中位OS 為16.6 個(gè)月（95%CI：12.6～20.6 個(gè)月），而應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合NDP 治療，中位PFS 為7.5 個(gè)月（95%CI：5.7～9.4 個(gè)月），中位OS 為15.7 個(gè)月（95%CI：9.4～21.9 個(gè)月），證實(shí)在改善宮頸癌患者生存期方面，Nab-paclitaxel比溶劑型紫杉醇更具優(yōu)勢(shì)。然而因隨訪時(shí)間較短，Nab-paclitaxel 的遠(yuǎn)期療效及預(yù)后尚待進(jìn)一步研究。

3 Nab-paclitaxel 及溶劑型紫杉醇在宮頸癌NACT 中的不良反應(yīng)對(duì)比分析

目前紫杉醇的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制（白細(xì)胞總數(shù)下降、中性粒細(xì)胞減少、貧血）、過敏反應(yīng)（蕁麻疹等）、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）、周圍神經(jīng)病變、肝腎功能損害等。陳漢華等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，治療組患者蕁麻疹、低血壓發(fā)生率均小于對(duì)照組（蕁麻疹：17.31% vs.34.62%，低血壓：9.62% vs.25%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。劉莉娟[26]在Nabpaclitaxel 用于晚期宮頸癌患者的療效研究中發(fā)現(xiàn)，Nab-paclitaxel 組的不良反應(yīng)（蕁麻疹、低血壓、腎功能損害等）發(fā)生率（6%、6%、16%）均低于溶劑型紫杉醇組（22%、16%、56%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。McGuire 等[17]選擇50 例晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者行溶劑型紫杉醇單藥化療，用藥前給予地塞米松、苯海拉明、雷尼替丁進(jìn)行預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，3～4 級(jí)骨髓抑制發(fā)生率約高達(dá)40%，而Alberts 等[18]對(duì)35 例晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌進(jìn)行Nabpaclitaxel 單藥化療，未對(duì)患者進(jìn)行用藥前預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)其主要不良反應(yīng)亦為骨髓抑制，但3～4 級(jí)骨髓抑制發(fā)生率僅約10%，其中僅發(fā)生了1 項(xiàng)4 級(jí)不良反應(yīng)，為中性粒細(xì)胞減少。2 種藥物的詳細(xì)不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比見表1。

表1 Nab-paclitaxel 及溶劑型紫杉醇的不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

綜上，與溶劑型紫杉醇相比，Nab-paclitaxel 降低了過敏反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重骨髓抑制的發(fā)生率，增加了胃腸道反應(yīng)及外周神經(jīng)毒性發(fā)生率，胃腸道不良反應(yīng)可通過服用胃復(fù)安、格拉司瓊等緩解，根據(jù)《婦瘤紫杉類藥物專家共識(shí)》[27]推薦，神經(jīng)毒性不良反應(yīng)通過使用谷胱甘肽、鈣鎂合劑、鈉離子通道阻滯劑（卡馬西平）、氨磷?。ò⒚姿雇。┖投嚷逦魍〉人幬锟删徑狻cGuire 等[17]和Alberts 等[18]在研究中還發(fā)現(xiàn)，將紫杉醇類藥物劑量進(jìn)行調(diào)整后，骨髓抑制等不良反應(yīng)得到改善，證實(shí)紫杉醇類藥物引起的不良反應(yīng)為劑量限制型，建議臨床在其后續(xù)應(yīng)用中可通過調(diào)整藥物劑量以盡量減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。《婦瘤紫杉類藥物專家共識(shí)》[27]推薦一旦發(fā)生骨髓抑制不良反應(yīng)，應(yīng)按照相關(guān)指南[28]進(jìn)行處理，按不良反應(yīng)級(jí)別對(duì)紫杉醇進(jìn)行減量，根據(jù)患者情況必要時(shí)可輸注成分血或全血、預(yù)防或治療性使用抗生素等?？傊琋ab-paclitaxel 的毒性反應(yīng)無增加，重度不良反應(yīng)反而有所下降。

4 結(jié)語與展望

NACT 分為動(dòng)脈插管介入方式化療（intra-arterial chemotherapy，IAC）和靜脈全身化療（intravenous chemotherapy，IVC）2 種途徑。IVC 是指在手術(shù)或放療前通過靜脈給藥縮小腫瘤體積和增加放療敏感性[29]。IAC 是指在手術(shù)或放療前，采用動(dòng)脈穿刺的方式，在宮頸癌患者兩側(cè)的子宮動(dòng)脈上端或者其他的癌灶供血?jiǎng)用}處插入專用的導(dǎo)管，造影后確認(rèn)腫瘤部位及主要供血?jiǎng)用}，再注入化療藥物，然后使用明膠海綿栓塞子宮動(dòng)脈及腫瘤供血?jiǎng)用}，進(jìn)行新輔助化療，減少了肝臟首過消除效應(yīng)，使腫瘤組織內(nèi)化療藥物濃度更高，更好地實(shí)現(xiàn)縮小腫瘤體積、降低腫瘤臨床分期的效果[22，30-31]。目前，IVC 在臨床的應(yīng)用最為廣泛，效果亦較顯著。近年Zhao 等[32]、黃悅來等[33]、張留苗等[31]對(duì)IAC 治療宮頸癌的療效進(jìn)行了深入研究，結(jié)果顯示IAC 組療效（疾病緩解率分別為66.35%、84.31%、88.0%）優(yōu)于IVC 組（疾病緩解率分別為60.81%、66.67%、70.0%），且可更高效地抑制VEGF。經(jīng)上文介紹，Nab-paclitaxel 的抗瘤效果及對(duì)VEGF 的抑制作用顯著優(yōu)于溶劑型紫杉醇，現(xiàn)宮頸癌經(jīng)動(dòng)脈介入NACT 方案主要為紫杉醇+卡鉑，Nabpaclitaxel 是否可用于宮頸癌經(jīng)動(dòng)脈介入NACT 以提高藥物抗腫瘤效果，減少全身不良反應(yīng)，進(jìn)一步改善患者預(yù)后，有待進(jìn)一步研究。此外，Nab-paclitaxel 因無需化療前抗過敏預(yù)處理，且輸注時(shí)間短（約30 min），使得總體化療時(shí)間顯著縮短、日間化療成為可能，依從性好的患者可實(shí)現(xiàn)當(dāng)晨入院、治療后當(dāng)日出院，從而提高患者生活質(zhì)量、就醫(yī)體驗(yàn)，也可使病床周轉(zhuǎn)率及醫(yī)療資源利用率得到提升。

綜上所述，Nab-paclitaxel 是宮頸癌NACT 中的一種新型藥物，其治療效果優(yōu)于溶劑型紫杉醇，可更大程度地縮小腫瘤體積，“降低”腫瘤FIGO 分期，從而提高腫瘤切除率，縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)中出血及并發(fā)癥，降低腫瘤近期復(fù)發(fā)率，改善短期預(yù)后。其過敏相關(guān)不良反應(yīng)及重度骨髓抑制發(fā)生率相對(duì)降低。目前Nab-paclitaxel 主要應(yīng)用于宮頸癌經(jīng)靜脈介入NACT，療效有待臨床醫(yī)師進(jìn)一步研究。