應(yīng)用Markov-Monte Carlo 模型評(píng)價(jià)抗血小板藥物CYP2C19基因檢測(cè)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

湯敏婷，謝偉蓉，林嘉昌

(1.廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院藥劑科，廣東 佛山528200; 2.廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院靜脈配置中心，廣東佛山528200）

抗血小板藥物治療為急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)或支架植入術(shù)術(shù)后常用治療策略，目的在于預(yù)防血栓相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生[1]。相對(duì)于單藥抗血小板治療，雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林+P2Y12 受體抑制劑）更能有效減少血栓和主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）風(fēng)險(xiǎn)[2]。CYP2C19基因?yàn)槿梭w內(nèi)重要的藥物代謝酶，其多態(tài)性是導(dǎo)致同一藥物在不同個(gè)體和種族間表現(xiàn)出不同代謝能力的重要原因。多項(xiàng)研究證實(shí)，氯吡格雷抵抗與CYP2C19基因多態(tài)性密切相關(guān)[3]。替格瑞洛為新型P2Y12受體抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛藥物代謝過程不受CYP2C19基因多態(tài)性影響，且可顯著降低MACE發(fā)生率，但可增加患者出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[4]。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)中國(guó)ACS 患者抗血小板藥物CYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)抗血小板藥物應(yīng)用的可行性研究較少且多采用Markov 模型。而該模型強(qiáng)調(diào)運(yùn)行周期，更適用于慢性病患者研究。同時(shí)由于該模型參數(shù)不確定性，不易進(jìn)行敏感性分析。因此，本研究應(yīng)用Markov-Monte Carlo 模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在為臨床提供更合理和安全的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2017 年9 月-2019 年8 月廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的213例ACS患者資料，根據(jù)治療策略分為氯吡格雷組（n=52）、替格瑞洛組（n=83）和基因檢測(cè)組（n=78）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～75 歲；②明確診斷為ACS[5]；③擬接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)和必要時(shí)支架植入術(shù)；④接受抗血小板藥物治療；⑤基因檢測(cè)組入院后接受CYP2C19基因檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往抗血小板治療史；②除氯吡格雷、替格瑞洛和阿司匹林外使用其他影響血小板功能藥物或存在本研究使用藥物禁忌癥；③嚴(yán)重肝、腎、心、肺等功能不全。三組患者一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。研究符合醫(yī)院倫理委員會(huì)規(guī)定。

1.2 CYP2C19基因檢測(cè)

抽取患者外周靜脈血1 mL，收集于含EDTA 抗凝管內(nèi)；按照血液DNA 基因組提取試劑盒說明書操作提取并純化DNA；配置PCR 擴(kuò)增液，加入5 μL 的DNA 溶液；混勻后，置于PCR 儀進(jìn)行擴(kuò)增；取擴(kuò)增產(chǎn)物，按照CYP2C19基因檢測(cè)試劑盒（DNA 微陣列芯片）說明書操作，在e-Hyb 全自動(dòng)雜交儀中進(jìn)行雜交顯色；ArrayDoctor2.0 軟件判斷CYP2C19基因型，CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3 為 慢 代 謝 基 因 型，CYP2C19*1/*1、*1/*2、*1/*3為快代謝。

表1 各組患者一般情況Table 1 Analysis of general data

1.3 治療方案

氯吡格雷組：硫酸氫氯吡格雷片，首次負(fù)荷劑量300～600 mg，后75 mg/次，1 次/d，阿司匹林腸溶片，75～100 mg/次，1次/d，持續(xù)治療12個(gè)月替格瑞洛組：替格瑞洛片，首次負(fù)荷劑量180 mg，后90 mg/次，2 次/d，阿司匹林腸溶片，75～100 mg/次，1 次/d，持續(xù)治療12個(gè)月?；驒z測(cè)組：慢代謝基因型使用替格瑞洛+阿司匹林治療，劑量和用法同替格瑞洛組；快代謝基因型使用氯吡格雷+阿司匹林治療，劑量和用法同氯吡格雷組。

1.4 Markov模型建立

根據(jù)臨床觀察ACS 疾病發(fā)展情況和國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[6-7]建立Markov模型；針對(duì)患者第1年治療情況，本研究將ACS 治療后可能結(jié)果分為無事件狀態(tài)、全因死亡狀態(tài)、非致死性心梗狀態(tài)、非致死性卒中狀態(tài)等4 種狀態(tài)，設(shè)定模型循環(huán)周期為1 年，模型運(yùn)行終點(diǎn)為30年。

1.5 模型參數(shù)確定

1.5.1 轉(zhuǎn)移狀態(tài)概率

通過轉(zhuǎn)換公式[8]將事件發(fā)生率轉(zhuǎn)化為各狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率，轉(zhuǎn)移概率（Pt）=1-e-rt，其中r為文獻(xiàn)中獲取的時(shí)間t內(nèi)事件發(fā)生率，見表2。

1.5.2 轉(zhuǎn)移狀態(tài)健康效用值

模型中ACS 患者轉(zhuǎn)移狀態(tài)健康效用值參考國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)[11-12]確定，全因死亡效用值設(shè)為0，表3。

1.5.3 成本參數(shù)

模型成本參數(shù)包括ACS 患者首次治療總費(fèi)用和治療1 年內(nèi)非致死性心梗、非致死性卒中治療總費(fèi)用以及持續(xù)治療總費(fèi)用。費(fèi)用包括藥品成本和治療1年內(nèi)非致死性心梗、非致死性卒中治療成本，其中藥品成本采用本省藥品招標(biāo)官方網(wǎng)站公布的現(xiàn)行有效的藥品中位價(jià)格，治療成本參照國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)[6，11]。

1.6 評(píng)價(jià)指標(biāo)

利用質(zhì)量調(diào)整壽命年（quality-adjusted life years，QALYs）評(píng)價(jià)健康效用值，增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）評(píng)價(jià)治療策略經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，將ICER 與中國(guó)社會(huì)意愿支付（willingness to pay，WTP）閾值比較，以ICER＜WTP是獲得最高QALYs 的治療策略為成本效用最高的策略。參照2015 年中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南[13]，根據(jù)2017 年中國(guó)人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）評(píng)價(jià)治療策略是否具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的閾值標(biāo)準(zhǔn)，以ICER≤1 倍人均GDP 為具有顯著經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，1 倍人均GDP＜ICER＜3 倍人均GDP 為具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，ICER≥3 倍人均GDP 為不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，本研究根據(jù)2017年國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)報(bào)道數(shù)據(jù)[14]，將人均GDP（CNY 59 660 元）作為模型閾值，健康效用值和成本采用3%貼現(xiàn)率，并進(jìn)行半循環(huán)矯正。

表2 轉(zhuǎn)移狀態(tài)概率估計(jì)結(jié)果Table 2 Estimation results of transition state probability

表3 轉(zhuǎn)移狀態(tài)健康效用值參數(shù)Table 3 Parameters of health utility value in transition state

1.7 敏感性分析

采用一元、二元、概率敏感性分析各參數(shù)對(duì)模型基礎(chǔ)分析結(jié)果的影響。一元和二元敏感性分析中，成本和健康效用值上下限取值為基礎(chǔ)值±20%，轉(zhuǎn)移狀態(tài)概率上下限取值為基礎(chǔ)值±10%，貼現(xiàn)率取值范圍為0%～8%。概率敏感性分析中，設(shè)定成本參數(shù)服從正態(tài)分布，健康效用值及轉(zhuǎn)移狀態(tài)概率服從β分布，采用Monte Carlo模擬法隨機(jī)抽樣1 000次確定模型參數(shù)不確定性，繪制成本-效果可接受曲線和增量成本-效果散點(diǎn)圖。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布計(jì)量資料用(x±s)表示，3 組比較采用單因素方差分析，兩兩比較Snk-q檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（%）表示，采用卡方非校正法。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 成本-效果分析結(jié)果

與氯吡格雷比較，替格瑞洛和基因檢測(cè)治療1年QALYs 增加，但成本相應(yīng)增加且ICER＞W(wǎng)TP。見表4。

表4 長(zhǎng)期成本-效果分析結(jié)果Table 4 Long term cost-effectiveness analysis

2.2 一元敏感性分析結(jié)果

氯吡格雷組和替格瑞洛組，對(duì)ICER 影響較大的不確定因素為氯吡格雷和替格瑞洛無事件狀態(tài)成本和替格瑞洛第1 年全因死亡率；氯吡格雷組和基因檢測(cè)組，對(duì)ICER 影響較大的不確定因素為氯吡格雷和替格瑞洛無事件狀態(tài)成本以及健康效用值；替格瑞洛組和基因檢測(cè)組，對(duì)ICER 影響較大的不確定因素為氯吡格雷和替格瑞洛第1年全因死亡率、替格瑞洛健康效用值和第1 年非致死性心梗發(fā)生率。

2.3 二元敏感性分析結(jié)果

基于一元敏感性分析結(jié)果，對(duì)ICER 影響最顯著的不確定因素（替格瑞洛無事件狀態(tài)成本、氯吡格雷無事件狀態(tài)成本）進(jìn)行二元敏感性分析，結(jié)果顯示當(dāng)WTP 為59 660 元/QALY 時(shí)，凈收益占比從高到低依次為替格瑞洛、氯吡格雷、基因檢測(cè)。

2.4 概率敏感性分析結(jié)果

采用Monte Carlo 模擬法對(duì)模型進(jìn)行概率敏感性分析，結(jié)果顯示替格瑞洛具有成本-效果性概率隨WTP 增加呈上升趨勢(shì)；當(dāng)36 971≤WTP≤59 660 元/QALY 時(shí)，具有成本-效果性概率從高到低依次為替格瑞洛、氯吡格雷、基因檢測(cè)組；當(dāng)59 660＜WTP＜69 782 元/QALY 時(shí)，具有成本-效果性概率從高到低依次為替格瑞洛、氯吡格雷、基因檢測(cè)組；當(dāng)WTP≥69 782 元/QALY 時(shí)，具有成本-效果性概率從高到低依次為替格瑞洛、基因檢測(cè)組、氯吡格雷，見圖1。采用Monte Carlo 模擬法隨機(jī)抽樣1 000 次確定模型參數(shù)不確定性，結(jié)果顯示氯吡格雷和替格瑞洛，當(dāng)WTP 閾值為59 660 元/QALY 時(shí)，替格瑞洛具有成本-效果優(yōu)勢(shì)性概率為80.13%；氯吡格雷和基因檢測(cè)組，當(dāng)WTP 閾值為59 660 元/QALY 時(shí)，基因檢測(cè)組具有成本-效果優(yōu)勢(shì)性概率為47.64%；替格瑞洛和基因檢測(cè)組，當(dāng)WTP 閾值為59 660 元/QALY 時(shí)，替格瑞洛具有成本-效果優(yōu)勢(shì)性概率為64.97%，見圖2。

3 討論

國(guó)內(nèi)外指南均將抗血小板治療作為治療ACS患者的Ⅰ類推薦，其中雙聯(lián)抗血小板治療為臨床常用方案。氯吡格雷和替格瑞洛均屬P2Y12 受體抑制劑。其中氯吡格雷主要經(jīng)肝臟代謝，且在ACS 中療效確切。但有研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷抗血小板聚集效果存在個(gè)體差異性，部分患者治療后并不能達(dá)到預(yù)期藥效學(xué)作用[15]。CYP2C19基因?yàn)轶w內(nèi)重要的藥物代謝酶。研究發(fā)現(xiàn)，任何能夠抑制CYP3A4 或以CYP3A4 為底物的藥物均可影響氯吡格雷生物轉(zhuǎn)型形成活性代謝物，即CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗有關(guān)[16]。替格瑞洛為新型P2Y12 受體抑制劑，其代謝不受CYP2C19基因多態(tài)性影響。有研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制率高，MACE 發(fā)生率低，但出血和呼吸困難風(fēng)險(xiǎn)高[17]。目前，并未有相關(guān)指南明確指出，CYP2C19基因檢測(cè)在ACS 患者抗血小板治療中的必要性。本研究從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析各治療策略的可行性。

圖1 成本-效果可接受曲線Figure 1 Cost-effectiveness acceptable curve

圖2 增量成本-效果散點(diǎn)圖Figure 2 Incremental cost-effectiveness scatter plot

安小芳等[18]采用2015 年中國(guó)3 倍人均GDP 值作為WTP 閾值，治療1 年發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷、替格瑞洛和基因檢測(cè)成本分別為32 760 元、34 620 元、34 181元，與氯吡格雷相比，替格瑞洛和基因檢測(cè)成本較高，但效用確有所提升，ICER＞3倍人均GDP，而在治療5年發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛和基因檢測(cè)成本仍較高，但此時(shí)兩種策略ICER＜3 倍人均GDP。本研究采用2017 年中國(guó)1 倍人均GDP 作為WTP 閾值，治療1 年發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷、替格瑞洛和基因檢測(cè)成本稍高于安小芳等[18]報(bào)道的成本值，可能與中國(guó)人均GDP 值逐年上升有關(guān)，替格瑞洛和基因檢測(cè)ICER均大于1倍人均GDP，但小于3倍人均GDP，提示當(dāng)WTP 閾值為1 倍人均GDP 時(shí)，相對(duì)于氯吡格雷，替格瑞洛和基因檢測(cè)可能具有一定的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。一元敏感性結(jié)果顯示，對(duì)ICER 影響最顯著的不確定因素為替格瑞洛無事件狀態(tài)成本、氯吡格雷無事件狀態(tài)成本。基于此，研究進(jìn)行了二元敏感性分析，結(jié)果顯示，當(dāng)WTP 為59 660 元/QALY 時(shí)，替格瑞洛凈收益占比最高，其次為氯吡格雷和基因檢測(cè)，提示替格瑞洛可能具有更高的成本-效果優(yōu)勢(shì)。目前使用的Markov 模型存在參數(shù)不確定性問題。而Monte Carlo 模擬可通過隨機(jī)抽樣解決難以直接抽樣分布的模擬問題。本研究在Markov 模型基礎(chǔ)上進(jìn)行Monte Carlo 模擬發(fā)現(xiàn)，當(dāng)WTP 閾值為59 660元/QALY 時(shí)，替格瑞洛最具成本-效果優(yōu)勢(shì)性，其次為基因檢測(cè)，符合Borse等[19]報(bào)道，與氯吡格雷比較，替格瑞洛對(duì)ACS 患者尤其是發(fā)生出血不良事件者具有更小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，相對(duì)氯吡格雷而言，替格瑞洛和CYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)的個(gè)性化治療方案對(duì)中國(guó)ACS 患者均具有一定藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，根據(jù)我國(guó)人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值水平，替格瑞洛顯示出更顯著的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。