紅球藻蝦青素與炎癥反應(yīng)和肺部疾病的研究進(jìn)展

劉建國，李 虎，張孟潔，于文杰，欒維迎

（1.中國科學(xué)院海洋研究所海洋大科學(xué)中心 實驗海洋生物學(xué)重點實驗室，青島266071；2.青島海洋科學(xué)與技術(shù)試點國家實驗室 海洋生物學(xué)與生物技術(shù)功能實驗室，青島266237；3.中國科學(xué)院大學(xué)，北京100047；4.紅球藻種質(zhì)培育與蝦青素制品開發(fā)國家地方聯(lián)合工程中心，楚雄675012）

紅球藻富含左旋結(jié)構(gòu)的天然蝦青素，在我國已被列為新資源食品，具有營養(yǎng)和食用安全性。新型冠狀病毒肺炎（COVID?19）疫情在目前尚無特效治療藥物的情況下，通過膳食補充結(jié)構(gòu)明確、藥食同源、功效明顯的新型生物制品，對增強體質(zhì)、預(yù)防新冠疾病、減輕其癥狀以及加快康復(fù)都具有積極的意義。

1 蝦青素的基本特性

蝦青素為類胡蘿卜素氧化衍生物（化學(xué)名稱為3，3'?二羥基?4，4'?二酮基?β，β'?胡蘿卜素），其分子式為C40H52O4，分子量為596.86，屬于四萜類有機(jī)化合物，在分子中含13 個不飽和鍵共同組成的共軛大π 鍵［圖1（a）］，這也是自然界已知共軛雙鍵最多的化合物，其兩端的頭部具有羥基而賦予其親水性，在分子中間的碳?xì)溟L鏈賦予其疏水性，因此整個蝦青素分子兼具有親水與疏水的雙重特點。蝦青素也是目前已知唯一可穿越人體血腦、血胰腺和血睪丸等3 大屏障的類胡蘿卜素有機(jī)分子。蝦青素具有超強的抗氧化性，其抗氧化能力通常為傳統(tǒng)抗氧化物質(zhì)維生素E 的550～1000倍［圖1（b）］，也是目前人類已知的可食用物質(zhì)中抗氧化能力最強的有機(jī)分子。蝦青素可跨越并鑲嵌在細(xì)胞膜上［圖1（c）］［1］，能夠從細(xì)胞膜內(nèi)、膜外和膜中間捕獲活躍的自由基，保護(hù)細(xì)胞膜、增強膜的生物功能，使細(xì)胞膜免受氧化損傷。

圖1 蝦青素化學(xué)結(jié)構(gòu)圖（a）、抗氧化活性對比圖（b）和橫跨細(xì)胞膜示意圖（c）[1]Figure 1 Chemicalstructureofastaxanthin（a），comparisonofantioxidant activity（b）and a transmembrane diagram of astaxanthin（c）[1]

紅球藻蝦青素的旋光異構(gòu)體為左旋結(jié)構(gòu)，與其他菌類發(fā)酵生產(chǎn)的蝦青素右旋結(jié)構(gòu)完全不同，與人工合成蝦青素1/4左旋異構(gòu)體、1/4右旋異構(gòu)體和1/2內(nèi)消旋異構(gòu)體的組成也有顯著差異，紅球藻蝦青素具有天然性和藥食同源性，兼具營養(yǎng)功能與多種生物功效。紅球藻蝦青素已被我國列為新資源食品。紅球藻規(guī)?；囵B(yǎng)和蝦青素生產(chǎn)在我國已實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化并逐漸走向成熟，商業(yè)化也逐步興起。蝦青素作為一種功能強大的抗氧化劑，一系列動物實驗顯示其在降低各類炎癥、肺部疾病，保護(hù)重要臟器，調(diào)節(jié)免疫等方面都具有明顯作用。

2 蝦青素在降低炎癥過度反應(yīng)中的作用

組織器官在受到傷害、出血或病原感染等刺激時會出現(xiàn)典型的紅腫、發(fā)熱、疼痛等局部炎癥反應(yīng)；而當(dāng)炎癥嚴(yán)重時就會伴有全身反應(yīng)和發(fā)燒、白細(xì)胞增多等癥狀。這些都是正常的生理反應(yīng)，其局部紅腫是由于血流增大、液體增多和血液循環(huán)加快，可帶來更多的白細(xì)胞，從血管流到組織內(nèi)殺滅病原體；同時也借助血液循環(huán)，帶走更多的代謝廢物，清除異物和細(xì)胞碎片。

當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)感受到外界的入侵時，免疫細(xì)胞會分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)免疫細(xì)胞產(chǎn)生、動員免疫蛋白。細(xì)胞因子包括：促炎癥細(xì)胞因子（激活多種免疫細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生和發(fā)展）和抑炎型細(xì)胞因子（激活某些細(xì)胞調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)）。二者之間此消彼長的平衡維護(hù)著人體的穩(wěn)態(tài)，相反二者失衡則導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，發(fā)生膿毒癥、休克甚至死亡。

2.1 蝦青素可抑制膿毒癥的炎癥反應(yīng)

在小鼠中，蝦青素預(yù)處理能夠顯著降低膿毒癥小鼠的死亡率，通過抑制炎癥因子的釋放從而抑制膿毒癥時的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕各組織器官的功能損傷，對重要器官功能具有保護(hù)作用［2］。蝦青素減輕由膿毒癥引發(fā)的小鼠的炎癥和氧化反應(yīng)，減輕器官損傷，降低腹腔細(xì)菌負(fù)荷，提高盲腸結(jié)扎和穿刺（Cecal ligation and puncture，CLP）誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠的存活率［3］。

2.2 蝦青素可抑制人血清中促炎癥因子的釋放

人體（足球運動員冬訓(xùn)期）服用后，蝦青素可通過有效抑制血清促炎癥因子的釋放，提高血清炎癥抑制因子的水平，改善炎癥反應(yīng)［4］。在小鼠中，蝦青素可增加心臟線粒體膜電位（MMP），并降低血漿白介素IL?1α、腫瘤壞死因子TNF?α等炎癥因子水平，從而起到一定的保護(hù)心臟作用［5］。

2.3 蝦青素對各類炎癥反應(yīng)具有減輕和抑制作用

不同的動物模型實驗顯示：蝦青素對各類炎癥均具有減輕和抑制作用（表1）。

2.4 蝦青素可通過抑制炎癥因子緩解肝部炎癥及肝損傷

在小鼠中，蝦青素先通過抑制炎癥因子（如TNF?α、IL?6、IL?1β 和IFN?γ）的釋放，減輕血清肝酶和病理損傷；其次通過下調(diào)TNF?α 介導(dǎo)的JNK/p?JNK 通路，降低B 淋巴細(xì)胞瘤?2 蛋白（Bcl?2）的磷酸化，進(jìn)而發(fā)揮其抗凋亡作用，從而對伴刀豆球蛋白A（ConA）誘發(fā)的自身免疫性肝炎起到一定的保護(hù)作用［18］。在鏈脲霉素誘發(fā)的糖尿病大鼠中，蝦青素通過阻止晚期糖基化終產(chǎn)物的形成和抗炎作用，對糖尿病引發(fā)的肝功能損害起到抑制作用［19］。蝦青素可通過調(diào)節(jié)肝組織中抗氧化酶mRNA 的表達(dá)，從而緩解LPS 引起的肝臟氧化應(yīng)激，減輕急性肝損傷，保護(hù)小鼠肝細(xì)胞形態(tài)，提高肝臟抗氧化水平［20］。蝦青素對對乙酰氨基酚所致的小鼠肝損傷具有明顯保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能是蝦青素能夠抑制大劑量的對乙酰氨基酚引起的炎癥反應(yīng)，修復(fù)受損細(xì)胞膜，降低肝細(xì)胞膜通透性，減少轉(zhuǎn)氨酶的含量，還能抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)以及提高體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH?Px）等酶的活性從而起到保護(hù)肝臟的作用［21?22］。在大鼠中，蝦青素通過降低肝組織中的丙二醛（MDA）和谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（GST）水平，提高谷胱甘肽（GSH）水平和SOD活性，進(jìn)而提高抗氧化能力緩解四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠慢性肝損傷［23］。在小鼠中，蝦青素通過調(diào)控一系列炎癥相關(guān)信號通路基因和蛋白的表達(dá)，影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)和組成的平衡，顯著改善肝、腸組織的內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)小鼠血液中促炎癥因子含量下降，使得血液中內(nèi)毒素的含量顯著降低，脂聯(lián)素的含量明顯升高，肝損傷及脂肪堆積相關(guān)酶的水平顯著降低、肝臟組織中脂肪堆積現(xiàn)象減輕等一系列變化，證實了蝦青素對酒精性肝損傷具有明顯的保護(hù)作用［24］。

表1 蝦青素對過敏皮炎、腸炎、眼部炎癥、神經(jīng)炎癥的動物模型實驗以及細(xì)胞炎癥的細(xì)胞株實驗效果Table 1 Experimental effects of astaxanthin on animal models of allergic dermatitis，enteritis，ocular inflammation，neuroinflammation and cell lines of cell inflammation

2.5 蝦青素復(fù)方制品還可抑制其他多種炎癥反應(yīng)

在小鼠中，蝦青素顯示如下功能：顯著減輕小鼠耳廓腫脹，可以抑制炎癥早期的水腫和組織液滲出，具有一定抗急性炎癥的作用；明顯減小大鼠肉芽腫重量，具有抑制炎癥晚期的肉芽組織生成的能力，在炎癥增殖期會起到一定抑制作用；對由角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠急性胸膜炎抑制作用顯著；對膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠（CIA）模型的關(guān)節(jié)炎有顯著的預(yù)防和治療作用，抗炎消腫作用明顯，能減輕或減緩炎性反應(yīng)，促進(jìn)足跖炎癥腫脹的吸收和消散［25］。

2.6 人體觀察

研究發(fā)現(xiàn)，年輕足球運動員在運動前補充蝦青素，可增強其唾液免疫球蛋白（IgA）的響應(yīng)，減弱肌肉損傷，從而避免由嚴(yán)格的體育訓(xùn)練導(dǎo)致炎癥發(fā)生；此外，蝦青素在黏膜免疫損傷個體中還可發(fā)揮出顯著生理調(diào)節(jié)作用［26］。在年輕女性中，蝦青素可以降低DNA 損傷的標(biāo)志物和急性期蛋白，刺激分裂素誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增生，提高自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性，增加T 細(xì)胞和B細(xì)胞亞群總數(shù)，從而提高機(jī)體免疫響應(yīng)［27］。

蝦青素在不同哺乳生物（小鼠、大鼠、人體）的不同器官組織（肝、腸道、神經(jīng)、心臟、血液、耳和皮膚等）以及細(xì)胞株方面的研究工作，可以發(fā)現(xiàn)：蝦青素通過各種不同通路（如核轉(zhuǎn)錄因子、腫瘤壞死因子、白介素、干擾素、T 細(xì)胞和B 細(xì)胞等），降低促炎癥因子產(chǎn)生,抑制炎癥，或促進(jìn)抑制炎癥因子的產(chǎn)生，維持促炎癥因子與抑制炎癥因子之間的動態(tài)平衡，避免炎癥過激反應(yīng)與損傷的發(fā)生。由此可以預(yù)測，通過膳食補充新資源食品紅球藻蝦青素可有效降低和減少COVID?19 導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。

3 蝦青素與肺部疾?。ń档图毙苑螕p傷、肺纖維化、肺癌等）

3.1 蝦青素可改善急性肺損傷

在小鼠中，蝦青素可以通過調(diào)節(jié)促炎性因子、抗炎因子的釋放以及拮抗氧化應(yīng)激，對LPS 所致的小鼠急性肺損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。蝦青素能降低因LPS 誘發(fā)的血TNF?α、IL?8、MPO、MDA 含量與肺組織濕重/干重比的升高，同時抑制肺組織IL?10含量、血SOD 與GSH?Px活性的降低，改善血中淋巴細(xì)胞亞群分布［28］。蝦青素可顯著減輕CLP 導(dǎo)致的小鼠急性肺損傷，其機(jī)制可能與蝦青素抑制炎癥反應(yīng)、氧化/硝化應(yīng)激、肺細(xì)胞凋亡有關(guān)［29］。

3.2 蝦青素可減輕肺纖維化

在小鼠中，蝦青素通過提高機(jī)體的抗氧化能力、下調(diào)促纖維化因子TFF?β1的表達(dá)，能夠有效地減輕放射性肺纖維化［30］。在大鼠中，蝦青素通過降低轉(zhuǎn)化生長因子?β1（TGF?β1）水平，下調(diào)Smads/ERK 通路的方式，可明顯抑制博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化［31?32］。蝦青素能抑制肺實質(zhì)變形和膠原沉積，通過促進(jìn)依賴于線粒體動力相關(guān)蛋白Drp?1 介導(dǎo)線粒體分裂的成肌纖維細(xì)胞凋亡，阻止肺纖維化［33］。蝦青素在體內(nèi)外可通過阻止活化細(xì)胞的分化轉(zhuǎn)移、抑制增殖及促進(jìn)凋亡，明顯改善體內(nèi)肺泡結(jié)構(gòu)，減輕膠原沉積，緩解或阻止肺纖維化［34］。

3.3 蝦青素可抑制肺癌細(xì)胞

在裸鼠實驗中，蝦青素通過介導(dǎo)Bcl?2，Bcl?2 相關(guān)X 蛋白（Bax）及血管內(nèi)皮生長因子相關(guān)蛋白（VEGF?C）的表達(dá)，控制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、引起腫瘤細(xì)胞凋亡，增強機(jī)體的抗腫瘤作用。中、高劑量的蝦青素對人源肺癌A549 裸鼠移植瘤具有治療效果，且以蝦青素高劑量治療效果最佳［35］。在NSCLC（Non?small cell lung cancer）細(xì)胞中，蝦青素通過下調(diào)MKK1/2?ERK1/2 介導(dǎo)的胸苷酸合成酶的表達(dá)，可增強培美曲塞（Pemetrexed，一種抗癌藥物）對肺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性［36］。蝦青素可通過降低AKT激酶活性，實現(xiàn)DNA雙鏈斷裂修復(fù)蛋白Rad51 的下調(diào)表達(dá)，從而增強絲裂酶素C（Mitomycin?C）對人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞（Human non?small cell lung cancer cells）的細(xì)胞毒性［37］。通過腫瘤小鼠模型飼喂蝦青素實驗，證實蝦青素對黑色素瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移具有抑制作用，并可提高模型鼠的存活率［38］。

從上述研究中不難發(fā)現(xiàn)：紅球藻蝦青素具有改善急性肺損傷、減輕肺纖維化、抑制肺癌等功能性作用。在目前尚無COVID?19特效治療藥物的情況下，通過膳食補充結(jié)構(gòu)明確、藥食同源、功效明顯的新型生物制品，對增強健康、預(yù)防／延緩和減輕COVID?19 疾病以及加快身體康復(fù)都具有十分積極的現(xiàn)實意義。