不同程度糖尿病視網(wǎng)膜病變患者黃斑區(qū)血流的變化及意義：基于OCTA的評價△

李曉東 高彥 王艷青 王李理

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病所致的常見的微血管病變，可導(dǎo)致嚴(yán)重的視力損害，是世界范圍內(nèi)視力損壞的主要原因之一[1]。黃斑區(qū)是視覺最敏銳的部位，毛細(xì)血管是組織代謝的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)[2-3]。如何準(zhǔn)確評估黃斑區(qū)血流對早期DR的臨床診治至關(guān)重要。光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)可無創(chuàng)分層顯示活體視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血管成像，不僅分辨率優(yōu)于熒光素眼底血管造影(FFA)，也可避免FFA存在的熒光素滲漏、造影劑不良反應(yīng)等局限性[4-5]。OCTA對DR患者視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常、毛細(xì)血管無灌注等變化有著較好的評估效能，可早期發(fā)現(xiàn)黃斑中心凹無血管區(qū)(FAZ)，與雷穎慶等[6]報道結(jié)果相似。但OCTA掃描范圍有限，在動態(tài)觀察血流情況上存在局限性，且檢查易受血流速度影響。因此，OCTA在DR患者黃斑區(qū)血流評估中的臨床價值仍需大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)持續(xù)補(bǔ)充及完善。鑒于此，本研究采用OCTA評價早期DR患者黃斑區(qū)血流變化及其臨床意義，以期為DR的早期診治及病情評估提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年8月至2020年8月在本院就診的2型糖尿病患者93例120眼。參照DR早期治療研究組(early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS)的DR分期標(biāo)準(zhǔn),選取無DR(NDR)患者30例40眼、輕度非增生型DR(NPDR)患者32例40眼、中度NPDR患者31例40眼分別納入NDR組、輕度NPDR組、中度NPDR組；另選取同期在本院接受健康體檢的正常體檢者40名40眼為對照組。NDR組男16例22眼，女14例18眼；年齡40～69(51.38±8.20)歲；糖尿病病程3～15(9.06±3.97)年；左15眼，右25眼。輕度NPDR組男13例18眼，女19例22眼；年齡40～68(51.31±10.78)歲；糖尿病病程3～14(9.93±2.82)年；左16眼，右24眼。中度NPDR組男14例20眼，女17例20眼；年齡40～70(52.44±7.03)歲；糖尿病病程3～16(10.31±4.40)年；左23眼，右17眼。對照組男16例，女24例；年齡41～69(53.44±7.03)歲；左20眼，右20眼。各組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。本研究通過我院倫理委員會審核，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)符合DR分期標(biāo)準(zhǔn)[8]；(3)可配合完成各項檢查；(4)患者無其他眼部疾病及眼部手術(shù)史，無糖尿病史，眼底無異常，最佳矯正視力≥1.0且屈光度絕對值<3.0 D。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并DR以外的眼部疾??；(2)不能接受固視檢查者；(3)既往有眼部手術(shù)史；(4)屈光間質(zhì)混濁、成像質(zhì)量不佳者。

1.3 方法所有被檢者均常規(guī)接受視力、眼壓、散瞳下裂隙燈檢查等，散瞳后接受OCTA(RTVue-XR Avanti，美國Optovue Fremont公司)檢查。利用黃斑區(qū)HD 6 mm×6 mm程序掃描，掃描范圍：以黃斑中心凹為中心的6 mm×6 mm區(qū)域。采用分頻幅去相關(guān)血管造影方法檢查并重建視網(wǎng)膜血流圖像。應(yīng)用OCTA內(nèi)置軟件自動分為淺層毛細(xì)血管叢(superficial capillary plexus,SCP；內(nèi)界膜至內(nèi)叢狀層外界)、深層毛細(xì)血管叢(deep capillary plexus,DCP；內(nèi)叢狀層外界至外叢狀層外界)、FAZ(外叢狀層外界至Bruch膜)旁寬300 μm區(qū)的毛細(xì)血管(FD300)，軟件自動量化SCP血流密度、DCP血流密度、FD300血流密度，即SCP、DCP、FD300血管占所選區(qū)域面積的百分比；另自動獲得FAZ周長、FAZ面積，計算非圓度指數(shù)(acircularity index,AI)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，整體比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；DR患者黃斑區(qū)血流相關(guān)OCTA參數(shù)與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系采用多元回歸分析；黃斑區(qū)血流相關(guān)OCTA參數(shù)對早期DR的預(yù)測價值采用受試者工作特征(ROC)曲線分析，以曲線下面積(AUC)反映預(yù)測效能。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組患者黃斑區(qū)血流相關(guān)OCTA參數(shù)比較三組患者SCP血流密度、DCP血流密度、FD300血流密度、FAZ周長、AI差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，但FAZ面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與對照組比較，NDR組患者SCP血流密度、DCP血流密度均明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000、0.001)，但兩組患者間FD300血流密度、FAZ周長、FAZ面積、AI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.294、0.202、0.182、1.000)；與對照組比較，DR組患者SCP血流密度、DCP血流密度、FD300血流密度均明顯下降，F(xiàn)AZ周長、AI均明顯增加(P=0.000、0.000、0.014、0.258、0.000)；DR組患者SCP血流密度、DCP血流密度、FD300血流密度均低于NDR組患者，F(xiàn)AZ周長、AI均大于NDR組(P=0.000、0.003、0.021、0.048、0.001)(見表1)。

表1 各組患者黃斑區(qū)血流相關(guān)OCTA參數(shù)比較

2.2 不同病情嚴(yán)重程度的DR患者黃斑區(qū)血流相關(guān)OCTA參數(shù)比較不同病情嚴(yán)重程度的DR患者黃斑區(qū)SCP血流密度、DCP血流密度、FD300血流密度、FAZ周長、AI差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，但FAZ面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與NDR組患者比較，輕度NPDR組患者黃斑區(qū)SCP血流密度、DCP血流密度、FD300血流密度均下降，F(xiàn)AZ周長、AI均上升(P=0.010、0.038、0.000、0.000、0.000)；與輕度NPDR組患者比較，中度NPDR組患者黃斑區(qū)SCP血流密度、DCP血流密度、FD3000血流密度均下降，F(xiàn)AZ周長、AI均上升(P=0.010、0.038、0.000、0.000、0.000)(見表2)。

表2 不同病情嚴(yán)重程度的DR患者黃斑區(qū)血流相關(guān)OCTA參數(shù)比較

2.3 DR患者病情嚴(yán)重程度與黃斑區(qū)血流相關(guān)OCTA參數(shù)的關(guān)系以DR病情嚴(yán)重程度(NDR=0、輕度NPDR=1、中度NPDR=2)為因變量，SCP血流密度、DCP血流密度、FD300血流密度、FAZ周長、AI為自變量進(jìn)行多元回歸分析，結(jié)果顯示，DR患者SCP血流密度、DCP血流密度、FD300血流密度與DR病情嚴(yán)重程度均呈負(fù)相關(guān)，與患者FAZ周長、AI均呈顯著正相關(guān)(均為P<0.05)；且VIF<3，提示各變量間不存在共線性(見表3)。

表3 DR患者病情與黃斑區(qū)血流相關(guān)OCTA參數(shù)的關(guān)系

2.4 DR患者黃斑區(qū)血流相關(guān)OCTA參數(shù)對早期DR的預(yù)測價值分析以SCP血流密度、DCP血流密度、FD300血流密度、FAZ周長、AI為變量，早期DR為分類變量進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，AUC均對早期DR具有預(yù)測效能；其中以FD300血流密度的AUC值最高，cut-off值為51.75%，F(xiàn)D300血流密度預(yù)測早期DR的敏感度、特異度分別為83.75%、66.25%；但FD300血流密度的AUC與SCP血流密度、DCP血流密度、FAZ周長、AI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.556、0.118、1.896、0.437，P=0.578、0.906、0.057、0.662)(見表4、圖1)。

表4 DR患者黃斑區(qū)血流相關(guān)OCTA參數(shù)對早期DR的預(yù)測價值分析

圖1 DR患者黃斑區(qū)血流相關(guān)OCTA參數(shù)預(yù)測早期DR的ROC曲線圖

3 討論

DR是糖尿病眼底微血管并發(fā)癥，我國糖尿病患者中DR患病率為24.8%～37.5%，且這一發(fā)病率呈逐年上升態(tài)勢[9]?；贒R的組織病理學(xué)研究證實(shí)，早期DR便可見視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞退化等特征，毛細(xì)血管作為組織代謝的結(jié)構(gòu)因子，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的損害在很大程度上反映糖尿病患者視網(wǎng)膜可能存在血管閉塞、缺氧壞死等病理改變[10]。一項基于視網(wǎng)膜動脈、靜脈含氧量的對比研究顯示[11]，與健康對照人群比較，DR早期(即NDR、輕度NPDR)患者視網(wǎng)膜已經(jīng)相對缺氧。另有研究報道[12]，視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的損害不可避免地伴隨功能改變，NDR患者視覺色覺、對比敏感度均明顯較正常人群差。對早期DR患者若無有效干預(yù)則可逐漸形成微動脈瘤，毛細(xì)血管灌注受損而導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血，促進(jìn)疾病進(jìn)展為PDR，造成嚴(yán)重視力損害。黃斑區(qū)則是視覺最敏銳的部位，即使在DR早期，異常的糖代謝便可對黃斑區(qū)及其周邊血管組織造成可逆或不可逆性損傷，黃斑區(qū)解剖功能受損而嚴(yán)重影響視力[13]。

黃斑區(qū)各層毛細(xì)血管血流密度的下降與DR分期有著密切關(guān)聯(lián)，NDR及早期DR患者視網(wǎng)膜黃斑區(qū)已經(jīng)存在微循環(huán)改變[14]。當(dāng)前DR的分期主要依據(jù)散瞳下眼底檢查、彩色眼底照相、FFA等，但難以發(fā)現(xiàn)NDR尤其是早期DR患者眼底隱匿性改變[15]。OCTA則可量化視網(wǎng)膜毛細(xì)血管灌注情況，且無創(chuàng)，在長期追蹤DR進(jìn)展上存在優(yōu)勢[16]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，NDR患者黃斑區(qū)SCP血流密度、DCP血流密度均明顯下降，提示早期DR已存在黃斑區(qū)血流密度下降現(xiàn)象；且隨著DR病情加重，患者黃斑區(qū)SCP血流密度、DCP血流密度均呈逐漸下降趨勢。另基于內(nèi)層視網(wǎng)膜解剖學(xué)分析，偏離中心凹較遠(yuǎn)的內(nèi)層視網(wǎng)膜血管分層復(fù)雜，而FAZ旁區(qū)域血管為單層，因此，F(xiàn)D300血流密度可反映中心凹旁血流灌注情況，糖尿病患者內(nèi)皮細(xì)胞壞死所致的毛細(xì)血管丟失在FAZ旁區(qū)域更易被檢出[17]。而本研究中，與對照組比較，NDR組FD300血流密度并未見顯著下降，但輕度NPDR組、中度NPDR組患者FD300血流密度均顯著低于對照組。由此可見，NDR發(fā)展到NPDR，F(xiàn)D300血流密度才出現(xiàn)明顯下降。但鮑偉利等[18]報道，與健康對照組比較，NDR組患者DCP血流密度、FD300血流密度均明顯下降，SCP血流密度未見明顯下降。這與本研究結(jié)論存在差異。而曾運(yùn)考等[19]則報道，早期DR患者黃斑區(qū)SCP血流密度、DCP血流密度均明顯下降，但直至輕度NPDR時FD300血流密度才出現(xiàn)明顯下降，這與本研究結(jié)論相似?；诒狙芯吭跇颖緮?shù)量、數(shù)據(jù)代表性上的局限性，不同分期的DR患者SCP血流密度、DCP血流密度及FD300血流密度的變化仍有待擴(kuò)大樣本量后持續(xù)補(bǔ)充及完善。

另本研究還顯示，與對照組比較，NDR組患者FAZ面積、FAZ周長、AI均明顯增加，提示NDR組患者或已存在FAZ拱環(huán)不規(guī)則現(xiàn)象；且FAZ周長、AI隨病情進(jìn)展而增加。Custo等[20]也報道，F(xiàn)AZ面積增加、FD300血流密度下降可作為DR進(jìn)展的預(yù)測因子，這與本研究結(jié)論相似。為進(jìn)一步明確OCTA對DR患者黃斑區(qū)血流的評估價值，本研究進(jìn)一步開展多元回歸分析，結(jié)果也顯示SCP血流密度、DCP血流密度、FD300血流密度與DR病情均呈負(fù)相關(guān)，與FAZ周長、AI均呈顯著正相關(guān)；且各變量間不存在共線性。DR患者黃斑區(qū)血流相關(guān)OCTA參數(shù)預(yù)測早期DR時，以FD300血流密度的AUC值最高，cut-off值為51.75%，其預(yù)測早期DR的敏感度、特異度分別為83.75%、66.25%；但FD300血流密度與SCP血流密度、DCP血流密度、FAZ周長、AI的AUC差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。考慮DCP血流密度特異度上的優(yōu)勢，單一指標(biāo)預(yù)測早期DR時，DCP血流密度效能或相對更佳，cut-off值為50.01%，其敏感度與FD300血流密度接近，為80.00%，但特異性上升至71.25%。AI預(yù)測早期DR時，特異度最高達(dá)86.25%。由此可見，單一黃斑區(qū)血流OCTA參數(shù)預(yù)測早期DR可發(fā)揮一定效能，但聯(lián)合預(yù)測效能更佳?？紤]本研究在采集觀察指標(biāo)上的局限性，擬在下一階段采集更豐富樣本后，基于OCTA檢查構(gòu)建早期DR的診斷預(yù)測模型，持續(xù)補(bǔ)充及完善本研究結(jié)論。

綜上所述，OCTA可檢出NDR患者黃斑區(qū)SCP血流密度、DCP血流密度下降現(xiàn)象，輕度NPDR患者可見FAZ周長及AI增加，F(xiàn)AZ面積不規(guī)則。SCP血流密度、DCP血流密度、FD300血流密度可作為評估糖尿病患者視網(wǎng)膜微循環(huán)損害的敏感指標(biāo)，值得臨床推廣。