EGFR單抗及小分子酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合放療對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞放療敏感性的影響

閆 瑜 聶 鑫 王志國(guó) 彭紅軍

肺癌按組織類型可分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占肺癌的80～85%[1-2]，且大部分患者就診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為局部晚期或者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，故而一般采取保守治療。放療是目前治療NSCLC的重要方法之一，能有效改善患者臨床癥狀和生活質(zhì)量。部分NSCLC患者發(fā)生表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變，為提高其療效，需進(jìn)行EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療，但是容易產(chǎn)生耐藥性[3]。本研究對(duì)NSCLC EGFR基因突變患者采用EGFR單抗及EGFR-TKI聯(lián)合放療，探討其對(duì)放療敏感性的影響，并分析作用機(jī)制，以期為臨床治療提供依據(jù)。具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年2月至2020年1月我院收治的83例NSCLC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為晚期非小細(xì)胞肺癌，且臨床TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；②EGFR基因突變檢測(cè)顯示19號(hào)或21號(hào)外顯子發(fā)生基因突變；③卡氏評(píng)分(KPS)≥70分；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑤患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并自身免疫疾??；③有大量胸腔積液和心包積液；④合并精神疾病，存在認(rèn)知障礙。本次研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)審批，110例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組41例和觀察組42例。對(duì)照組男性24例，女性17例；年齡45～75歲，平均(61.48±5.49)歲；吸煙史：19例；病理類型：腺癌26例，鱗癌10例，腺鱗癌5例；TNM分期：Ⅲa期21例，Ⅲb期15例，Ⅳ期5例。觀察組男性22例，女性20例；年齡47～78歲，平均(62.16±5.73)歲；吸煙史16例；病理類型：腺癌27例，鱗癌11例，腺鱗癌4例；TNM分期：Ⅲa期20例，Ⅲb期18例，Ⅳ期4例。2組一般資料無(wú)顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組給予EGFR-TKI聯(lián)合放療，放療如下：三維適形放療，6 MV X線照射，處方劑量40 Gy，對(duì)于不同轉(zhuǎn)移部位選擇適宜照射劑量，單次劑量2 Gy，1次/天，5次/周。EGFR-TKI治療：給予吉非替尼口服，0.25 g/d，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予西妥昔單抗注射液靜脈滴注，500 mg/m2，靜脈滴注時(shí)間首次>2 h，之后>1 h，1次/周，2周為1個(gè)療程，治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

①于治療前和治療8周后采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)2組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。②于治療前和治療8周后采集2組患者清晨空腹靜脈血5 ml，檢測(cè)其血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、癌胚抗原(CEA)水平。③記錄2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況以及平均無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間。

1.4 放射敏感性評(píng)價(jià)

放射結(jié)束時(shí)進(jìn)行CT定位，將所獲圖像與初次圖像進(jìn)行對(duì)比融合，根據(jù)TPS系統(tǒng)體積計(jì)算模塊測(cè)量前后定位CT中原發(fā)病灶GTV體積，評(píng)估敏感程度，低度敏感：體積較放療前縮小<30%；中度敏感：體積較放療前縮小30%～60%；高度敏感：體積較放療前縮小>60%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

治療前，2組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療8周后，對(duì)照組CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前明顯下降，觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.2 2組治療前后血清MMP-9、CEA水平比較

治療前，2組血清MMP-9、CEA水平無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療8周后，2組血清MMP-9、CEA水平均顯著下降，且觀察組各指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清MMP-9、CEA水平比較

2.3 2組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)顯著差異(P>0.05)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較(例，%)

2.4 2組放療敏感性比較

觀察組放療敏感性高于對(duì)照組(Z=4.250，P=0.039)。見表4。

表4 2組放療敏感性比較(例，%)

2.5 2組無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間比較

觀察組平均無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為(10.14±1.36)個(gè)月，對(duì)照組平均無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為(8.73±1.25)個(gè)月，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.914，P<0.05)。

3 討論

EGFR為巨大跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性，與表皮生長(zhǎng)因子(EGF)結(jié)合后可啟動(dòng)細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)基因，促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖。正常生理狀態(tài)下，EGFR在肺細(xì)胞中呈低表達(dá)狀態(tài)，而當(dāng)肺部發(fā)生癌變時(shí)，其表達(dá)會(huì)異常增高，尤其是鱗癌和腺癌細(xì)胞[4-5]。EGFR過(guò)表達(dá)易引起癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不利于患者預(yù)后。目前對(duì)于無(wú)法通過(guò)手術(shù)治療的肺癌患者主要采取放療，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化達(dá)到治療目的，但同時(shí)對(duì)于伴EGFR基因突變患者，放療能夠誘導(dǎo)細(xì)胞磷酸化，激活EGFR小分子酪氨酸激酶(EGFR-TK)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖[6-7]。因此對(duì)于發(fā)生EGFR基因突變的NSCLC患者，常規(guī)放療時(shí)放療敏感性不高。吉非替尼屬于EGFR-TKI，是通過(guò)進(jìn)入細(xì)胞后與三磷酸腺苷(ATP)競(jìng)爭(zhēng)特定結(jié)合位點(diǎn)，以抑制酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞增殖，已獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)可，被用于治療NSCLC EGFR突變患者[8-9]。然而資料[10]顯示，部分伴EGFR基因突變患者使用EGFR-TKI治療后會(huì)產(chǎn)生耐藥性，影響治療效果，且隨著人們對(duì)不同機(jī)制靶向藥物治療腫瘤越來(lái)越重視，找尋兩種或以上靶向藥物聯(lián)合治療NSCLC EGFR基因突變患者已成為新的研究熱點(diǎn)。EGFR信號(hào)通路研究[11-12]顯示，EGFR與EGF結(jié)合后，EGFR-TK活化，下傳信號(hào)，激活Ras2/Raf2/MAPK、磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)、絲蘇氨酸蛋白激酶等通路，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞分化、遷移、黏附等過(guò)程，而西妥昔單抗注射液為EGFR單抗，作用于EGFR胞外區(qū)，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGFR與EGF結(jié)合，降低p-EGFR、p-MAPK蛋白表達(dá)，發(fā)揮抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)，促進(jìn)其凋亡。Matar等[13]研究表明，EGFR-TKI與EGFR單抗具有協(xié)同作用，可以共同抑制EGFR和下調(diào)下游信號(hào)活性。

本次研究結(jié)果顯示，治療8周后，對(duì)照組CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前明顯下降，觀察組較治療前無(wú)明顯改變，且觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于對(duì)照組，表明在EGFR-TKI及放療基礎(chǔ)上聯(lián)合EGFR單抗治療，可有效減輕放療對(duì)患者免疫功能造成的不良影響。MMP-9具有降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡功能，亦參與血管生成，對(duì)NSCLC腫瘤細(xì)胞起到供血作用[14]。而CEA由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，不僅對(duì)肺癌診斷有重要意義，還可作為其預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)，在NSCLC診治中具有重要價(jià)值[15]。本次結(jié)果中，2組治療8周后血清MMP-9、CEA水平均顯著下降，且觀察組血清MMP-9、CEA水平均低于對(duì)照組，提示EGFR單抗及EGFR-TKI聯(lián)合放療能夠顯著降低NSCLC EGFR基因突變患者血清MMP-9、CEA水平，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。對(duì)2組不良反應(yīng)進(jìn)行比較，顯示觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)顯著差異，說(shuō)明加用EGFR單抗并不會(huì)增加患者不良反應(yīng)。本次結(jié)果還顯示，觀察組放療敏感性、平均無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間均顯著高于對(duì)照組，表明在放療基礎(chǔ)上加用EGFR單抗及EGFR-TKI治療，可明顯提高放療敏感性，延長(zhǎng)患者平均無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間。

綜上所述，對(duì)NSCLC EGFR基因突變患者采用EGFR單抗及EGFR-TKI聯(lián)合放療，能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖，改善患者免疫功能，提高腫瘤細(xì)胞放療敏感性，對(duì)患者預(yù)后改善具有重要價(jià)值。