婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌分布情況及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

葉菡，梁思龍，黃薏霏

婦科腫瘤目前的臨床治療手段仍以手術(shù)為主，但由于女性生理結(jié)構(gòu)特殊，且在手術(shù)過程中易受陰道、腸道等開放性器官中的病原菌感染，加之腫瘤患者通常接受免疫抑制劑、放化療等各種抗腫瘤治療而導(dǎo)致患者免疫功能進(jìn)一步被破壞，患者術(shù)后腹腔感染的風(fēng)險(xiǎn)較高[1-2]。腹腔感染是婦科腫瘤術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，誘發(fā)敗血癥，甚至造成死亡，預(yù)后極差[3]。因此，明確掌握術(shù)后腹腔感染的病原菌分布及其耐藥性情況，對(duì)臨床初始選擇藥物進(jìn)行抗感染治療有重要意義，不僅可有效提高抗感染效果，減少患者痛苦，減輕其家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可避免抗生素的不合理使用[4]。然而婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌分布情況的相關(guān)研究目前未見涉及，因此本研究旨在探討婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌分布情況及其耐藥性，以為臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供可靠的指導(dǎo)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2019年2月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬南寧市婦幼保健院接受手術(shù)治療的婦科惡性腫瘤患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)后病理為惡性腫瘤，或行子宮全切術(shù)以上手術(shù)且手術(shù)順利完成；② 術(shù)后腹腔感染符合我國(guó)《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③ 年齡>18歲，臨床資料完整；④ 對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并其他惡性腫瘤；② 血液疾病、自身免疫性疾??；③ 術(shù)前明確存在腹腔組織器官感染；④ 術(shù)后住院時(shí)間<72 h。本研究最終納入117例患者，年齡29～74歲，平均(48.20±11.50)歲，其中子宮內(nèi)膜癌55例，宮頸癌33例，卵巢癌29例。

1.2 病原菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)

于腹腔感染確診當(dāng)日應(yīng)用抗菌藥物之前采集患者的腹腔引流液樣本，采樣時(shí)避免接觸到切口或引流管末端，采集后立刻密封送至實(shí)驗(yàn)室做病原學(xué)檢查。恒溫(37 ℃)培養(yǎng)2～3 d，采用法國(guó)梅里埃VITEK2-COMPACT全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)進(jìn)行菌種鑒定，質(zhì)控菌種：大腸埃希菌(ATCC25922)、鉛黃腸球菌(ATCC700327)、金黃色葡萄球菌(ATCC25923)、銅綠假單胞菌(ATCC27853)、白假絲酵母(ATCC90028)，所有操作流程均按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程(第4版)》中的細(xì)菌檢驗(yàn)流程嚴(yán)格執(zhí)行[6]。藥敏試驗(yàn)采用紙片擴(kuò)散法(K-B法)，藥敏紙片為美國(guó)BD公司提供，藥敏試驗(yàn)結(jié)果判定依據(jù)美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化組織制訂的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和分析，定性資料使用率或百分比表示，應(yīng)用WHONET5.6軟件分析藥敏試驗(yàn)結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌分布情況

117例婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染患者共檢測(cè)出病原菌188株，病原菌具體分布情況詳見下頁表1。

表1 婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌分布情況

2.2 主要革蘭氏陰性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性

大腸埃希菌對(duì)頭孢曲松、頭孢噻肟、復(fù)方新諾明、環(huán)丙沙星的耐藥性較高，對(duì)替加環(huán)素、阿卡米星、厄他培南、亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦的耐藥性較低。肺炎克雷伯菌對(duì)阿莫西林、頭孢曲松、頭孢噻肟的耐藥性較高，對(duì)替加環(huán)素耐藥性較低；銅綠假單胞菌對(duì)頭孢曲松、復(fù)方新諾明、阿莫西林的耐藥較高，對(duì)阿卡米星的耐藥性低，具體情況見表2。

2.3 主要革蘭氏陽性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性

金黃色葡萄球菌對(duì)復(fù)方新諾明、青霉素的耐藥性較高，對(duì)利奈唑胺耐藥性低；表皮葡萄球菌對(duì)四環(huán)素和青霉素的耐藥性較高，對(duì)氨芐西林和利奈唑胺的耐藥性低，具體情況見下頁表3。

3 討論

3.1 婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌分布情況及耐藥性分析

本研究中，117例婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染患者共檢測(cè)出病原菌188株，革蘭氏陰性菌114株(60.64%)，革蘭氏陽性菌58株(30.85%)，真菌16株(8.51%)，提示婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌主要為革蘭氏陰性菌，革蘭氏陽性菌及真菌占比較少，引起感染的病原菌主要有：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。

大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌是主要的腸桿菌科細(xì)菌，藥敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢菌素類和阿莫西林的耐藥性較高，初始治療可能失??；對(duì)阿卡米星、厄他培南、亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替加環(huán)素則可能表現(xiàn)出較高的敏感性，這與章寶云等[8]在對(duì)腫瘤患者腹腔感染中的研究結(jié)果一致，故臨床選用碳青霉烯類和替加環(huán)素的治療效果較好。大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌對(duì)喹諾酮類的耐藥率超過30.0%，選用此類藥物做婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染治療不合理，但可作為聯(lián)合用藥的選擇[9]。在腹腔感染中，非發(fā)酵菌中的銅綠假單胞菌、鮑氏不動(dòng)桿菌也較為常見。Sibylle等[10]發(fā)現(xiàn)鮑氏不動(dòng)桿菌全球不同地區(qū)的多重耐藥率均較高，在歐洲和中東地區(qū)超過93.0%，本研究發(fā)現(xiàn)其僅對(duì)阿莫西林和替加環(huán)素表現(xiàn)出較低的耐藥性。鮑氏不動(dòng)桿菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，可供選擇的抗感染藥物較少，治療難度大。銅綠假單胞菌對(duì)多種氨基糖胺類、喹諾酮類、碳青霉烯類耐藥性均<30.0%，這和翟如波等[11]研究相似，故上述抗菌藥物可作為婦科腫瘤術(shù)后抗感染方案的選擇，聯(lián)合用藥抗感染效果更明顯[12]。

表2 主要革蘭陰性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性

表3 主要革蘭氏陽性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性

金黃色葡萄球和表皮葡萄球菌屬整體對(duì)萬古霉素、利奈唑胺耐藥性較低，對(duì)青霉素類耐藥率高。李德保等[13]曾對(duì)腹腔感染病原菌進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌對(duì)萬古霉素和利奈唑胺均具有100.0%敏感性，而對(duì)青霉素的耐藥性分別為95.70%和100.0%。周麗萍等[14]發(fā)現(xiàn)，來自不同感染部位的表皮葡萄球菌的耐藥性均普遍較高，尤其對(duì)青霉素的耐藥性超過75%，對(duì)萬古霉素未發(fā)現(xiàn)耐藥，對(duì)利奈唑胺的耐藥率<10%。本研究真菌檢出率為8.51% ，包括白假絲酵母菌和近平滑假絲酵母菌，由于真菌樣本量少，耐藥率統(tǒng)計(jì)不具臨床意義，但既往文獻(xiàn)表示，假絲酵母菌對(duì)5-氟胞嘧啶、兩性霉素B的敏感率高，對(duì)氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑的耐藥性高[15]。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)及抗感染治療建議

術(shù)后腹腔感染的病原菌復(fù)雜且耐藥，主要可能為腸道桿菌(大腸埃希菌和克雷伯菌屬) 、厭氧菌(擬桿菌) 及革蘭陽性菌(金黃色葡萄球菌)。抗菌原則應(yīng)為“一步到位，重拳出擊”，迅速控制感染。因此盡量選擇廣譜、強(qiáng)效的抗菌藥物進(jìn)行單藥經(jīng)驗(yàn)性治療，可選亞胺培南/西司他丁、美羅培南或哌拉西林/他唑巴坦。亞胺培南/西司他丁屬于新型β-內(nèi)酰胺類抗生素，具有極強(qiáng)的廣譜抗菌活性，能夠覆蓋包括擬桿菌屬、放線菌屬、梭狀芽胞桿菌屬、梭形桿菌屬、消化球菌屬等大部分厭氧菌，而腹腔感染的厭氧菌多為擬桿菌屬、梭菌、厭氧球菌。近年來，厭氧菌對(duì)含β內(nèi)酰胺酶抑制劑類、替硝唑、甲硝唑等的耐藥性顯著增加，但是對(duì)碳青霉烯類仍具有較高的敏感性，故此時(shí)不建議再選用硝基咪唑類，盲目聯(lián)合用藥不但不會(huì)提高療效，而且可能會(huì)增加肝腎負(fù)擔(dān)及不良反應(yīng)等。亞胺培南/西司他丁在最初1 h內(nèi)殺菌能力比美羅培南強(qiáng)，但其可誘發(fā)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的癲癇發(fā)作，因此需明確患者是否伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，同時(shí)根據(jù)患者腎損害程度及體質(zhì)量予以合理劑量。

亞胺培南治療2～4 d后，若感染持續(xù)加重，可結(jié)合細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，加用萬古霉素。此時(shí)不建議選擇利奈唑胺，因?yàn)榭赡軙?huì)因?yàn)楣撬枰种圃斐裳“鍦p少，且利奈唑胺在肺部及臟器組織中血藥濃度高、療效好，但在血液中濃度低，對(duì)血流感染療效較差。根據(jù)《萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)(2011年版)》，腎功能正常者的給藥量為1 g q12h[16]。萬古霉素治療2～3 d后，若感染癥狀減輕卻未完全控制，需考慮患者腎功能出現(xiàn)損傷，建議根據(jù)患者血藥濃度進(jìn)行劑量調(diào)整。根據(jù)美國(guó)感染病學(xué)會(huì)發(fā)表的《治療成人及兒童甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染臨床實(shí)踐指南》，對(duì)于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌嚴(yán)重感染，為保證萬古霉素的治療有效性，推薦血藥谷濃度維持在15～20 μg/mL，而維持在10～20 μg/mL可預(yù)防其腎毒性[17]。所以，萬古霉素血藥谷濃度是指導(dǎo)劑量調(diào)整最為精確、最為實(shí)用的方法。治療期間隨時(shí)關(guān)注患者生命體征和病情變化，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血功能、PCT、肝腎功能、心功能、電解質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。密切監(jiān)測(cè)血小板，預(yù)防自發(fā)性出血。持續(xù)心電監(jiān)護(hù)、給氧，并及時(shí)送檢標(biāo)本培養(yǎng)。持續(xù)治療2 d后，發(fā)現(xiàn)患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等指標(biāo)下降，提示該方案起效。繼續(xù)治療3～4 d后，如患者體溫及各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常，表示聯(lián)合用藥方案可有效治療術(shù)后腹腔感染。

在婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌培養(yǎng)結(jié)果中，銅綠假單胞菌和鮑氏不動(dòng)桿菌的檢出率不低，但兩者廣泛定植，故作為術(shù)后腹腔感染致病菌的可能性較低。建議在臨床中先評(píng)估兩者作為致病菌的可能性，再?zèng)Q定是否用藥治療。對(duì)于泛耐藥鮑氏不動(dòng)桿菌，可選替加環(huán)素或多粘菌素，而泛耐藥銅綠假單胞菌選多粘菌素。需要注意的是，現(xiàn)階段仍無高質(zhì)量的臨床研究明確多粘菌素對(duì)銅綠假單胞菌或鮑氏不動(dòng)桿菌引起的腹腔感染的臨床療效及安全性，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用。臨床藥師建議，在術(shù)后腹腔感染治療過程中，應(yīng)在每次更換用藥方案3～4d后評(píng)估抗感染效果，并及時(shí)調(diào)整用藥方案。

綜上所述，婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染病原菌種類多，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等革蘭氏陰性菌為主，少數(shù)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革蘭氏陽性菌，總體病原菌耐藥形勢(shì)不容樂觀。婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的治療方案需建立在對(duì)感染情況進(jìn)行全面評(píng)估的基礎(chǔ)上，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師做好病情評(píng)估，為患者選擇科學(xué)合理的用藥方案，并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，在治療過程中根據(jù)病原學(xué)證據(jù)及不良反應(yīng)隨時(shí)調(diào)整治療方案。