論著與臨床研究茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯治療輕度妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床研究

徐洲,莊琳,王曉銀,徐嬌,李錢容,陳瑾,桑琰

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)常發(fā)生于妊娠中晚期，以皮膚瘙癢、黃疸為主要癥狀，伴膽汁酸、肝酶等生化異常，具有復發(fā)性、區(qū)域性及家庭聚集趨向[1-2]。ICP可導致不可預知的胎死宮內、羊水糞染、早產、新生兒呼吸窘迫綜合征等，使圍產兒患病率和死亡率增高[3]。如何避免圍產兒不良結局，已成為ICP臨床研究的熱點。目前ICP的西醫(yī)藥物治療以熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)為一線用藥[4]、輔以S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、利福平等聯(lián)合治療[5-6]，可在一定程度上緩解臨床癥狀及母體生化指標，但圍產兒結局的改善尚無循證證據支持。近年來中藥治療ICP也取得了一定成效，但其確切的有效性也未得到證實。本研究基于ICP“黃疸濕熱蘊結，邪郁于表”的病機學說，擬立“解表散邪，清熱除濕”之法，選用經方“茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯”治療輕度ICP，觀察母兒妊娠結局，以期尋求更佳的ICP治療手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年6月在成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院門診及住院部就診的輕度ICP患者80例，采用隨機數字表法分為研究組及對照組，每組各40例，研究組中2例患者因中途改變產檢醫(yī)院而退出研究，每例患者均填寫病例報告表并簽署知情同意書。

納入標準：① 單胎妊娠；② 符合中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組2015 年“ICP診療指南”診斷標準中的輕癥患者，總膽汁酸(total bile acid，TBA)：10～39 umol/L；③ 中醫(yī)辨證屬濕熱內蘊型ICP；④ 尚未給予任何藥物治療；⑤ 否認高血壓、糖尿病、心臟病等病史，無其他妊娠合并癥。

排除標準：① 多胎；② 引起皮膚瘙癢、黃疸、肝功能異常的其他疾?。虎?精神病患者、智力障礙或語言障礙者。

1.2 研究方法

研究組采用茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯治療，具體方藥為(免煎)：茵陳30 g、梔子10 g、大黃5 g、麻黃5 g、連翹10 g、赤小豆30 g、白術10 g、茯苓10 g，每日1付，分2次水沖服；對照組予UDCA治療，按照 15 mg/(kg·d)的劑量，1日3次口服。7 d為一療程。一療程結束后觀察兩組皮膚瘙癢程度、TBA、丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)等指標，研究中定期進行安全性指標的監(jiān)測，如孕婦生命體征、胎兒宮內狀態(tài)、藥物不良反應等。

每周評估治療效果，兩組中有效的患者按原方案繼續(xù)治療至分娩，治療無效的患者進入干預無效組，采用其他方案(包括但不限于S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、低分子肝素等)進行治療或根據病情終止妊娠。最終評價3組妊娠結局(剖宮產率、產后出血率、羊水糞染率、分娩孕周、新生兒出生后1分鐘Apgar評分、臍動脈血pH值、新生兒體重等)。

1.3 療效評定標準

參照《中醫(yī)婦產科學》(2011年版)制定。① 痊愈：TBA及肝功能恢復正常；② 顯效：TBA水平降低1/2以上，肝功能改善或無改變；③ 有效：TBA水平降低 1/3 以上，肝功能改善或無改變；④ 無效：TBA水平及肝功能無改善或升高。瘙癢程度評分標準采用《婦產科學》(2008年)制訂的標準：輕度瘙癢，無需搔抓：1分；經輕微搔抓后可緩解：2分；持續(xù)搔抓方可緩解：3分；持續(xù)搔抓不可緩解：4分。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 研究組與對照組基本情況比較

研究組與對照組患者年齡、發(fā)病時孕周、孕產次等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 研究組與對照組基本情況

2.2 研究組與對照組總體療效比較

研究組與對照組的總體有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.055,P=0.815)，詳見下頁表2。

表2 研究組與對照組療效比較[例(%)]

2.3 研究組與對照組中有效者治療前后瘙癢程度比較

研究組和對照組中有效者瘙癢評分經治療后均下降(P<0.05)，兩組治療前瘙癢評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后研究組瘙癢評分較對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 研究組與對照組中有效者治療前后的瘙癢程度比較

2.4 研究組與對照組中有效者治療前后肝功能比較

兩組治療有效患者的TBA、ALT、AST在治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后上述指標均明顯下降(P<0.05)，治療后兩組TBA、ALT、AST比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表4。

2.5 3組母體妊娠結局比較

研究組、對照組中治療無效病例共計11例，進入干預無效組采用其它藥物治療。3組剖宮產率、產后出血率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，研究組中羊水糞染率明顯低于其它兩組(P<0.05),對照組與干預無效組羊水糞染率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),詳見表5。

2.6 3組新生兒結局比較

3組新生兒出生后1分鐘Apgar評分、臍動脈血pH值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，干預無效組分娩時孕周小于其他兩組，相應的新生兒體重較其他兩組低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而研究組與對照組在分娩時孕周與新生兒體重方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表6。

表4 研究組與對照組中有效者治療前后的肝功能比較

表5 3組的母體妊娠結局比較[例(%)]

表6 3組新生兒結局比較

3 討論

3.1 母胎總膽汁酸水平的異常升高可能是導致妊娠期肝內膽汁淤積癥圍產兒不良妊娠結局的原因

在正常妊娠時，母血TBA水平低于胎兒，高濃度的TBA由胎兒體內經胎盤轉移至母體清除，但在ICP患者中，TBA濃度梯度逆轉，母血中TBA濃度異常升高，可通過胎盤在胎兒及羊水中聚積[7]，這對胎兒造成巨大風險[8]。研究表明胎兒體內升高的TBA水平與ICP所致的胎死宮內、羊水糞染、新生兒呼吸窘迫綜合征等有關[3]。目前對ICP胎兒死亡的病理生理學知之甚少，其可能與高水平TBA引起的胎兒心律失常[9]或胎盤絨毛膜表面血管痙攣突然發(fā)生相關[10]。有研究表明母體血清TBA水平≥100 μmol/L時，胎死宮內的風險增加[3]。羊水中TBA濃度上升會增加羊水糞染的風險，同時TBA進入胎肺，或與新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生有關；而TBA也增加了子宮肌層縮宮素受體的表達，推測這是ICP自發(fā)性早產發(fā)生的原因[11]。因此，普遍認為降低ICP的TBA水平并維持在一定的低濃度是治療該病的關鍵。本研究中各組尚無胎死宮內的病例發(fā)生，可能跟孕期中的密切監(jiān)護、積極治療有關，且本次所收集的病例均為輕度ICP患者。但本研究中各組分娩孕周中位數為35～37周，自發(fā)性或醫(yī)源性早產病例發(fā)生率高；在干預無效組中羊水糞染的發(fā)生率高達54.55%，這些都與ICP所導致的妊娠不良結局相符。

3.2 中西醫(yī)治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的現狀

大量的臨床試驗已證實UDCA能改善部分ICP患者的臨床癥狀及血清TBA水平，但對于部分ICP患者，即使UDCA與其他保肝藥物聯(lián)合治療仍效果不佳，提示尚需進一步研究以尋求更好的治療藥物。

中醫(yī)學并未對ICP進行詳細的記載與表述，根據ICP瘙癢、黃疸、煩熱等臨床癥狀，中醫(yī)將ICP歸屬為“妊娠黃疸”，“妊娠身癢”，“妊娠心煩”等范疇[13-14]。中醫(yī)認為其病機主要因孕時機體陰血下聚養(yǎng)胎，素體本虛則易外感濕熱疫毒；氣血同病，津血同源，血賴氣行，津賴氣布，血虛化氣無力，氣虛則水濕運化失常，水濕阻滯于中焦有礙脾胃運化更助水濕形成，熏蒸于肝膽致肝失疏泄，膽汁不循常道外溢肌膚。而ICP的中醫(yī)藥治療也有大量報道，多數醫(yī)家從清熱利濕退黃為原則出發(fā)，結合患者的自身特點，提出不同的治則，在退黃止癢方面取得了一定的治療效果[15-16]。本研究根據妊娠時期生理特點，將四川盆地獨特的濕熱型地理特點，且川人嗜食辛辣的生活習性相結合，提出該地區(qū)ICP“濕熱壅盛，邪郁于表”的病機學說，以“解表散邪清熱，除濕退黃止癢”之法，采用經方“茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯”治療ICP。

茵陳在臨床運用中范圍廣、安全性好，2015年版《中華人民共和國藥典》中其安全劑量在6～15 g，究其原因，可能為藥典以充分保證用藥安全為原則，嚴格限制用量范圍，而中藥的療效及安全性不僅受藥物生長環(huán)境、生長年限的影響，還與藥物配伍、煎煮方法、劑型等眾多因素息息相關。鄭玉嬌等[17]分析整理大量古醫(yī)籍及現代醫(yī)家臨床用藥經驗得出茵陳的常用劑量為6～60 g、最大可用至120 g的結論。蔡高術等[18]通過分析歷代茵陳蒿湯用藥劑量的變化，發(fā)現茵陳歷代總平均劑量達128.93 g。研究中茵陳采用30 g的劑量對疾病治療則更為有效安全。

本研究結果表明，研究組與對照組比較總體有效性無差異，兩組中有效者的瘙癢程度以及肝功能(TBA、ALT、AST)均較治療前明顯改善，提示單用經方“茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯”治療輕度ICP與UDCA一樣是有效的，可改善部分輕度ICP患者的癥狀及生化指標，且前者對瘙癢的改善程度更佳。本研究還發(fā)現3組剖宮產率、產后出血率、出生后1分鐘Apgar評分、臍動脈血pH值均無顯著性差異，說明無論采用UDCA、茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯或者其他治療方式，對于輕度ICP患者的分娩方式、產后出血程度、新生兒產時的宮內狀態(tài)的影響無差別。但干預無效組分娩孕周較早以及新生兒出生體重較輕，而研究組及對照組間無顯著性差異，表明在UDCA或茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯治療無效時，目前其他的治療方式效果亦不佳，導致終止妊娠的孕周提前，醫(yī)源性早產增加，而3組中新生兒產時的宮內狀態(tài)均無顯著差異，這進一步證明尚無藥物能有效改善輕度ICP新生兒結局。此外，本次研究還發(fā)現研究組中羊水糞染率明顯低于對照組及干預無效組，提示茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯降低羊水中TBA水平的效果更佳，但其具體的作用機制還需進一步研究。

綜上所述，ICP是妊娠中晚期的特發(fā)疾病，需在嚴密的監(jiān)護下結合多種藥物進行綜合治療、定期評估母兒狀態(tài)并適時終止妊娠。但目前最佳治療方案仍在不斷探究之中，理想的藥物不僅應改善母體癥狀及實驗室生化指標，更應最大程度改善圍產兒的不良結局，避免死胎的發(fā)生。目前西藥治療ICP存在一部分難治性病例，本研究已經證實茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯與UDCA有效性相當，或許可以相互治療各自的部分無效病例。因此，可對該經方治療ICP的分子機制進一步探索，以從分子水平尋求其作用的靶點，為ICP的中西醫(yī)結合治療提供新的思路。