發(fā)酵制品調(diào)控糖脂代謝性疾病作用機(jī)制的研究進(jìn)展

王路,張蕾,鄭皎碧,王瓊熠,范輝*

1(廣東省代謝病中西醫(yī)結(jié)合研究中心(廣東藥科大學(xué)),廣東 廣州,510006) 2(糖脂代謝病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(廣東藥科大學(xué)),廣東 廣州,510006) 3(國(guó)家中醫(yī)藥管理局高脂血癥調(diào)肝降脂重點(diǎn)研究室(廣東藥科大學(xué)),廣東 廣州,510006) 4(廣東藥科大學(xué) 中醫(yī)藥研究院,廣東 廣州,510006)5(廣東省代謝性疾病中醫(yī)藥防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東 廣州,510006)

糖脂代謝性疾病是一類與糖脂代謝紊亂密切相關(guān)的復(fù)雜疾病,包含Ⅱ型糖尿病、高脂血癥、肥胖、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和非酒精性脂肪肝[1]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,人們逐漸形成了過(guò)多攝入高熱量食物和久坐不動(dòng)的生活方式。糖脂代謝性疾病已經(jīng)成為我國(guó)主要的慢性疾病。2019年數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)糖尿病患者人數(shù)高達(dá)1.164億[2],超重和肥胖的患病率分別為28.1%和5.2%[3]。2018年數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)心血管患病人數(shù)高達(dá)2.9億,其中高血壓患者人數(shù)達(dá)2.45億[4]。糖脂代謝性疾病的核心特征為糖和脂代謝的損傷,病理機(jī)制與神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、代謝性炎癥和腸道菌群失調(diào)有關(guān)。糖脂代謝性疾病的主要防治方式包括藥物、飲食、運(yùn)動(dòng)等。

發(fā)酵是一種古老的生產(chǎn)技術(shù),在人類文明的發(fā)展過(guò)程中一直沿用至今。歷史上,運(yùn)用發(fā)酵技術(shù)通常是為了延長(zhǎng)食品的保存時(shí)間。發(fā)酵導(dǎo)致微生物的產(chǎn)物(有機(jī)酸、乙醇等)增加,這些產(chǎn)物具有一定的抑菌作用。同時(shí)發(fā)酵過(guò)程也會(huì)改變食品的某些特性,包括外觀、質(zhì)地、風(fēng)味等。發(fā)酵還應(yīng)用于生產(chǎn)和炮制中藥,可以達(dá)到增強(qiáng)藥效、降低毒性和產(chǎn)生新功效的目的。面食、肉類、水果、牛奶、蔬菜和中藥的發(fā)酵制品已有上千年的歷史[5],隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的進(jìn)步,人們開始關(guān)注發(fā)酵制品的潛在健康價(jià)值?，F(xiàn)代發(fā)酵工業(yè)可以精準(zhǔn)控制發(fā)酵過(guò)程,提高發(fā)酵產(chǎn)物中活性成分的含量和生物利用度,產(chǎn)生有益于人體的新化學(xué)成分和微生物的次生代謝產(chǎn)物。其中活性成分通常包括多酚、黃酮、生物活性肽、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)等,這些活性成分有抗衰老、抗腫瘤、抗氧化、抗炎等藥理作用。因此,發(fā)酵制品的應(yīng)用范圍也越來(lái)越廣泛。

近年來(lái),不乏有研究證實(shí)發(fā)酵制品具有改善糖脂代謝性疾病的作用[6],但是并未見到有相關(guān)系統(tǒng)的報(bào)道。本文對(duì)具有改善糖脂代謝性疾病作用的發(fā)酵制品進(jìn)行綜述,旨在分析發(fā)酵制品發(fā)揮有益作用的可能機(jī)制,評(píng)估其作為保健品或潛在藥劑的潛力,期望為今后糖脂代謝性疾病的理論及臨床研究提供參考。

1 糖脂代謝性疾病的病理機(jī)制

糖脂代謝性疾病的發(fā)生與神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、代謝性炎癥和腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)有特異的神經(jīng)元可以感知代謝底物的變化,這些神經(jīng)元能通過(guò)血腦屏障與瘦素、胰島素等細(xì)胞因子相互作用,調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂代謝[7]。胰島素作用于肝臟、脂肪、肌肉、大腦等效應(yīng)器官,其對(duì)糖和脂代謝均有調(diào)節(jié)作用，如果胰島素信號(hào)通路受損或受阻,就會(huì)導(dǎo)致全身糖脂代謝紊亂[8]。葡萄糖和脂質(zhì)毒性都可以通過(guò)氧化應(yīng)激損害血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞、肌肉和脂肪細(xì)胞的胰島素受體,從而引起廣泛的心腦血管疾病和胰島素抵抗[9]。炎癥信號(hào)分子通過(guò)廣泛交織的免疫網(wǎng)絡(luò)參與調(diào)節(jié)代謝器官,如肝臟、脂肪、肌肉等[10]。腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng),生理功能都與腸道菌群相關(guān)聯(lián)。已有研究證實(shí)通過(guò)調(diào)整菌群結(jié)構(gòu)和其產(chǎn)生的代謝物(如SCFAs)能綜合調(diào)節(jié)肥胖、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等糖脂代謝性疾病[11]。糖脂代謝性疾病是全身性的慢性疾病,故其發(fā)生和發(fā)展不是單一器官或組織異常造成,而是多方面失調(diào)導(dǎo)致的。氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致器官組織脂質(zhì)過(guò)氧化(lipid peroxidation,LPO),從而影響胰島素與受體結(jié)合,加重胰島素抵抗；代謝性炎癥也能通過(guò)產(chǎn)生的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)加重胰島素抵抗的程度[12]；另外代謝性炎癥還能通過(guò)激活巨噬細(xì)胞間接激發(fā)氧化應(yīng)激[13]；相對(duì)而言,氧化應(yīng)激可通過(guò)增高活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平抑制NO的生物活性,間接加重代謝性炎癥反應(yīng)[14]；神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂表現(xiàn)為下丘腦等調(diào)控代謝的神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào),從而錯(cuò)誤的調(diào)節(jié)外周器官受體對(duì)胰島素的敏感程度,加重全身的胰島素抵抗,相反胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致胰島素通過(guò)血腦屏障對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成負(fù)反饋,造成神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂[15]；糖脂代謝性疾病中,腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變和SCFAs的含量變化均會(huì)造成代謝性炎癥、胰島素抵抗和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂的加重[16]。由此可見,糖脂代謝性疾病的發(fā)生是上述5種機(jī)制相互作用,共同影響造成的結(jié)果，如圖1所示。

圖1 糖脂代謝性疾病發(fā)病機(jī)制示意圖Fig.1 Schematic diagram of the pathogenesis of glycolipid metabolic diseases

2 發(fā)酵制品對(duì)糖脂代謝性疾病的作用機(jī)制

2.1 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在著一種特殊的代謝感應(yīng)神經(jīng)元,最初被稱為葡萄糖敏感神經(jīng)元。大腦中的代謝感應(yīng)神經(jīng)元能感應(yīng)微環(huán)境中葡萄糖和脂肪酸水平的變化而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的改變。隨后的研究發(fā)現(xiàn),這些神經(jīng)元能對(duì)循環(huán)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(葡萄糖、脂肪酸等)、激素(胰島素、瘦素等)和外周器官(脂肪組織、胰腺、腸道等)的其他信號(hào)作出反應(yīng),通過(guò)下丘腦釋放信號(hào)分子作用于各級(jí)靶器官、組織和細(xì)胞從而調(diào)節(jié)全身的糖脂代謝。糖脂代謝性疾病患者的代謝感應(yīng)神經(jīng)元受到破壞,大腦將無(wú)法正確感應(yīng)外周與代謝有關(guān)的信號(hào),身體的能量平衡和葡萄糖穩(wěn)態(tài)也隨之失衡[17]。

在宏觀層面上,調(diào)節(jié)代謝感應(yīng)神經(jīng)元下游的相關(guān)內(nèi)分泌激素、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和信號(hào)靶點(diǎn)對(duì)調(diào)節(jié)改善糖脂代謝性疾病至關(guān)重要。如果發(fā)酵制品可以調(diào)節(jié)這些指標(biāo),則能對(duì)糖脂代謝產(chǎn)生積極影響。一項(xiàng)用食用乳酸菌飲料干預(yù)肥胖兒童的研究正好驗(yàn)證了這一觀點(diǎn),其研究發(fā)現(xiàn)食用乳酸菌飲料能通過(guò)的降低食欲和進(jìn)食量,升高酪酪肽(peptide YY,PYY)和胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide,GLP-1)的水平能改善肥胖兒童的肥胖程度[18]。另外,ALFEREZ等[19]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)酵羊奶可以通過(guò)提高瘦素水平和降低胃饑餓素水平進(jìn)而降低食欲和增加飽腹感,從而改善貧血恢復(fù)期肥胖。在微觀層面上,激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)與糖脂代謝相關(guān)的基因表達(dá)是改善糖脂代謝的有效途徑。近期也有研究證實(shí),發(fā)酵食品可以調(diào)節(jié)這些基因的表達(dá)改善糖脂代謝。發(fā)酵麥芽補(bǔ)充劑被證實(shí)可以通過(guò)上調(diào)下丘腦厭食基因原皮質(zhì)醇(anorexigenic gene proopiomelanocortin,POMC)/可卡因和苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄本(cocaine and amphetamine-regulated transcript,CART)的表達(dá),從而減少能量攝入,降低的肥胖程度[20]。

2.2 調(diào)節(jié)胰島素抵抗

胰島素是血糖和血脂的調(diào)節(jié)器。胰島素的受體主要是酪氨酸激酶,信號(hào)通路包括激活PI(3)K和下游PTDINS(3,4,5)P3依賴性蛋白激酶,RAS和MAP激酶級(jí)聯(lián),以及CBL/CAP和TC10的激活。這些途徑協(xié)同作用于囊泡運(yùn)輸、蛋白質(zhì)合成、酶激活和失活以及基因表達(dá)的調(diào)控,從而調(diào)節(jié)糖、脂和蛋白質(zhì)代謝,增加肌肉和脂肪中的葡萄糖攝取,并抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生[21]。以上通路出現(xiàn)缺陷時(shí)就會(huì)導(dǎo)致機(jī)體各器官、組織對(duì)胰島素敏感性降低從而產(chǎn)生胰島素抵抗。胰島素抵抗是糖脂代謝性疾病的共同特征之一。因此,改善胰島素抵抗是防治糖脂代謝性疾病的目標(biāo)之一?，F(xiàn)有治療胰島素抵抗的藥物主要是二甲雙胍和噻唑烷二酮。發(fā)酵制品含有類黃酮、小分子肽等具有改善胰島素抵抗作用的成分。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)酵制品可以通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素抵抗改善糖脂代謝性疾病(表2)。

表1 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂的發(fā)酵制品Table 1 Fermented products for regulating neuroendocrine disorders

表2 調(diào)節(jié)胰島素抵抗的發(fā)酵制品Table 2 Fermented products for regulating insulin resistance

在宏觀層面上,改善機(jī)體各器官對(duì)胰島素的敏感性可以有效緩解胰島素抵抗,從而改善糖脂代謝性疾病。如發(fā)酵制品可以改善各組織器官對(duì)胰島素的敏感性,進(jìn)而可以有效緩解糖脂代謝疾病。研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn),PYO等[22]用富含泛醌的紅曲干預(yù)高果糖高脂肪飲食誘導(dǎo)的Ⅱ型糖尿病大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠的胰島素抵抗指數(shù)降低,高血糖的狀態(tài)也得到緩解。另外該實(shí)驗(yàn)還顯示了紅曲干預(yù)還可以降低肝臟LPO,緩解氧化應(yīng)激,增強(qiáng)了胰島素與受體的結(jié)合,從而改善糖尿病。在微觀層面上,增強(qiáng)胰島素作用的相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖,促進(jìn)胰島素分泌,從而改善胰島素分泌受損和胰島素抵抗,達(dá)到緩解糖脂代謝性疾病的作用。實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了發(fā)酵制品可以產(chǎn)生上述影響。枯草芽孢桿菌(Bacillussubtilis)發(fā)酵的Chungkookjang可以通過(guò)激活cAMP-CREB通路,提高胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)2的表達(dá),從而促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖,促進(jìn)胰島素分泌,改善胰島素抵抗進(jìn)而改善糖脂代謝性紊亂[23]。此外,由于糖脂代謝性疾病本身病理機(jī)制的復(fù)雜性,如脂質(zhì)過(guò)氧化、炎癥、氧化應(yīng)激等均是導(dǎo)致胰島素抵抗的原因之一,因此通過(guò)改善上述病理因素的指標(biāo)也可以有效緩解糖脂代謝。研究也證實(shí)了發(fā)酵制品可以通過(guò)緩解炎癥、氧化應(yīng)激等病理因素的指標(biāo)來(lái)改善胰島素抵抗從而緩解糖脂代謝。如最近研究發(fā)現(xiàn)酸奶可以通過(guò)降低血脂、炎癥、氧化應(yīng)激和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)來(lái)改善胰島素抵抗,從而改善肥胖非酒精性脂肪肝和代謝綜合征[24]。另外還有一項(xiàng)最新研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn),實(shí)驗(yàn)用發(fā)酵的大豆醬干預(yù)肥胖小鼠。發(fā)酵大豆醬可以分別通過(guò)改善小鼠的腸系膜脂肪組織(mesenteric adipose tissue,MAT)通透性和增強(qiáng)脂聯(lián)素介導(dǎo)的AMPK通路,分別降低肝臟和肌肉中的代謝性炎癥,從而緩解小鼠的胰島素抵抗,達(dá)到改善糖脂代謝性疾病的目的[25]。

2.3 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激作用的產(chǎn)生與高濃度的自由基有關(guān),它可以明顯破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu),進(jìn)而影響細(xì)胞的正常功能[26]。氧化應(yīng)激與糖脂代謝性疾病密切相關(guān)。在糖脂代謝性疾病中,機(jī)體糖化蛋白的氧化降解和促炎脂肪因子分泌增多會(huì)誘導(dǎo)自由基過(guò)度產(chǎn)生。氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞器和酶的損傷,增加脂質(zhì)過(guò)氧化和產(chǎn)生胰島素抵抗[27]。它還會(huì)導(dǎo)致脂肪組織變性,產(chǎn)生全身低級(jí)別的炎癥。研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激還可以促進(jìn)血管平滑肌增殖、肥大和膠原沉積導(dǎo)致血管壁增厚、管腔狹窄,還會(huì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能,從而降低血管的收縮活性[28]。REN等[29]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過(guò)AMP依賴的蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK)/沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent information regulator 2,SIRT1)-FoxO1途徑降低氧化應(yīng)激作用,改善了糖尿病腎臟疾病,可見調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激能有效改善糖脂代謝。

補(bǔ)充外源性抗氧化劑可以有效改善氧化應(yīng)激。常見的抗氧化劑有維生素、植物及其活性成分和具有抗氧化潛力的藥物及雜合物[30]。用于生產(chǎn)發(fā)酵制品的果蔬、中草藥等材料通常含有具有抗氧化性的活性成分,如多酚、黃酮、大豆蛋白等。這些活性成分通常存在于細(xì)胞質(zhì)中,存在著提取困難的問(wèn)題。研究表明發(fā)酵可以增加這些活性成分的釋放,從而提高發(fā)酵制品的抗氧化活性[31-32]。發(fā)酵制品中具有抗氧化活性的成分還存在著相對(duì)分子質(zhì)量較大,口服生物利用度低的問(wèn)題。研究表明,發(fā)酵過(guò)程中微生物產(chǎn)生的酶有利于這些大分子的活性物質(zhì)降解為更容易被人體吸收的小分子物質(zhì),提高生物活性[33]。實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)發(fā)酵制品可以通過(guò)提高其活性成分的含量和生物利用度增強(qiáng)抗氧化活性,進(jìn)而增強(qiáng)其調(diào)節(jié)糖脂代謝的能力[6,34-35]。并且,發(fā)酵制品可以通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激改善糖脂代謝性疾病(表3)。

表3 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的發(fā)酵制品Table 3 Fermented products that regulate oxidative stress

糖脂代謝紊亂狀態(tài)下葡萄糖自動(dòng)氧化以及糖基化終產(chǎn)物的產(chǎn)生引發(fā)氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激造成脂質(zhì)過(guò)氧化肝臟、組織器官損害,從而有助于糖脂代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此,通過(guò)抗氧化劑治療改善氧化應(yīng)激是改善糖脂代謝紊亂的有效策略。大量研究證實(shí)了發(fā)酵制品可以通過(guò)改善氧化應(yīng)激,降低器官組織損害,從而調(diào)節(jié)糖脂代謝。其中，發(fā)酵大豆被證實(shí)可以通過(guò)提高谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione-S-transferase,GST)、還原型谷胱甘肽(L-glutathione,GSH)和過(guò)氧化氫酶(catalase,CAT)的活性改善大鼠的氧化應(yīng)激,降低堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)的活性,從而改善肝損傷[36]。另外一項(xiàng)用發(fā)酵葛根干預(yù)高血脂小鼠的實(shí)驗(yàn)也得到了類似的結(jié)果,表明發(fā)酵葛根可以通過(guò)改善氧化應(yīng)激,調(diào)節(jié)高脂血癥引起的器官組織脂質(zhì)過(guò)氧化,從而改善糖脂代謝[37]。臨床研究也有得到相似的結(jié)果。一項(xiàng)用發(fā)酵木瓜制劑干預(yù)糖尿病前期患者的臨床中,發(fā)現(xiàn)發(fā)酵木瓜制劑通過(guò)改善氧化應(yīng)激,可顯著降低人紅細(xì)胞對(duì)自由基誘導(dǎo)溶血的敏感性,進(jìn)而降低血紅蛋白氧化速率,從而更好地改善糖尿病前期患者的各項(xiàng)生理指標(biāo)[38]。還有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)酵制品可以通過(guò)改善氧化應(yīng)激從而間接地調(diào)節(jié)糖脂代謝性疾病。如從韓國(guó)泡菜中分離出3-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)丙酸(3-(4-hydroxyl-3, 5-dimethoxyphenyl)propionic acid,HDMPPA)可以通過(guò)增加eNOS表達(dá)和改善氧化應(yīng)激維持NO的生物利用度,從而抑制血管炎癥反應(yīng)來(lái)發(fā)揮其血管保護(hù)作用,調(diào)節(jié)心血管疾病[39-40]。另外,氧化應(yīng)激會(huì)增強(qiáng)胰島素抵抗程度,造成糖脂代謝異常,因此緩解氧化應(yīng)激可以有效改善胰島素抵抗,從而改善糖脂代謝性疾病。研究證實(shí)發(fā)酵制品可以通過(guò)改善氧化應(yīng)激,間接改善胰島素抵抗從而改善糖脂代謝性疾病。LEE等[41]研究證實(shí)發(fā)酵大豆通過(guò)上調(diào)參與抗氧化防御系統(tǒng)關(guān)鍵酶的表達(dá),包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)水平,并通過(guò)誘導(dǎo)脂質(zhì)和糖代謝降低MDA水平,保護(hù)胰腺β細(xì)胞免受氧化應(yīng)激影響,改善胰島素抵抗,從而調(diào)節(jié)糖脂代謝性疾病。

2.4 調(diào)節(jié)代謝性炎癥反應(yīng)

炎癥是機(jī)體對(duì)各種病理過(guò)程(如病原體入侵、組織損傷和刺激物)的重要生理反應(yīng)。代謝性炎癥具有與經(jīng)典炎癥反應(yīng)不同的性質(zhì)。代謝性炎癥是由代謝細(xì)胞中營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩引發(fā)的慢性、低級(jí)別炎癥。代謝性炎癥通過(guò)肝臟、脂肪、肌肉等代謝組織或器官中的炎癥激酶JNK(c-jun N-terminal kinase,JNK)、IKK(inhibitor of κ kinase,IKK)和PKR(protein kinase R,PKR)抑制胰島素的功能,并通過(guò)這些或其他機(jī)制破壞營(yíng)養(yǎng)和能量代謝[42]。調(diào)節(jié)代謝性炎癥相關(guān)基因和通路的表達(dá)可以有效改善糖脂代謝性疾病,包括NF-κB信號(hào)通路、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)、白介素(interleukin,IL)受體、腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor,TNF)等[43]。

發(fā)酵制品中含有包括小分子活性肽、多酚、黃酮、多糖等具有抗炎作用的活性成分。研究發(fā)現(xiàn),發(fā)酵制品可以通過(guò)調(diào)節(jié)代謝性炎癥改善糖脂代謝性疾病(表4)。肝臟、肌肉等器官組織中的促炎癥因子是加重代謝性疾病的誘因之一,降低這些炎癥因子的水平對(duì)于緩解糖脂代謝性疾病至關(guān)重要。如果發(fā)酵制品可以降低這類炎癥因子的水平,則表明其可以通過(guò)改善代謝性炎癥調(diào)節(jié)糖脂代謝。JOUNG等[44]研究證實(shí)了上述觀點(diǎn),發(fā)酵油松提取物通過(guò)降低小鼠肝臟、附睪脂肪組織和股四頭肌中的炎癥因子(TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-12)的表達(dá)水平,從而達(dá)到減輕代謝性炎癥,調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用。另外還有幾項(xiàng)研究系統(tǒng)探索了發(fā)酵制品通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子的基因表達(dá)水平參與調(diào)節(jié)糖脂代謝性疾病。發(fā)酵大豆可以通過(guò)降低炎癥因子C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、TNF-α和IL-6表達(dá),最終達(dá)到緩解慢性代謝性炎癥改善糖脂代謝性疾病的目的[45]。推測(cè)大豆中的可溶纖維是調(diào)節(jié)肝臟基因表達(dá)和減少體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的關(guān)鍵降脂成分。姜黃素蘋果酒可顯著降低炎癥基因表達(dá),包括PPARγ、CCAT /增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(CCAT/enhancer binding protein alpha,C/EBP α)、脂肪酸結(jié)合蛋白4(fatty acid-binding protein 4,FABP4)、IL-1β、TNF和趨化因子,從而降低肌肉、肝臟、脂肪等組織中的代謝性炎癥,起到緩解糖脂代謝性疾病的作用[46]。

表4 調(diào)節(jié)代謝性炎癥反應(yīng)的發(fā)酵制品Table 4 Fermented products for regulating metabolic inflammation

分析還發(fā)現(xiàn)其抗肥胖效果與發(fā)酵飲料中高含量的有機(jī)酸和姜黃素有關(guān)。此外,代謝性炎癥并非單獨(dú)影響糖脂代謝,代謝性炎癥和氧化應(yīng)激能相互協(xié)同進(jìn)而造成糖脂代謝紊亂。因此調(diào)節(jié)其共有的信號(hào)通路有助于改善糖脂代謝性疾病。研究證實(shí)發(fā)酵制品可以調(diào)節(jié)代謝性炎癥和氧化應(yīng)激改善糖脂代謝。發(fā)酵松針飲料通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的RAW 264.7巨噬細(xì)胞產(chǎn)生了抗氧化和抗炎特性,從而達(dá)到調(diào)節(jié)糖脂代謝的目的[47]。

2.5 調(diào)節(jié)腸道菌群

人的腸道內(nèi)密集地分布著各種各樣的微生物群落。腸道菌群的組成可能受到遺傳因素、生活方式、飲食習(xí)慣、壓力、疾病和藥物使用的影響。腸道生態(tài)系統(tǒng)的失調(diào)與腸道相關(guān)疾病如IBS、皮膚炎癥、心血管疾病、癌癥、肥胖、心理健康、關(guān)節(jié)炎和2型糖尿病有關(guān)。腸道菌群參與了機(jī)體大多數(shù)生理病理過(guò)程,包括糖脂代謝。肥胖、糖尿病等糖脂代謝性疾病發(fā)病機(jī)制與腸道微生物密切相關(guān)。腸道菌群通過(guò)改變葡萄糖和脂肪酸代謝,肝臟脂肪酸儲(chǔ)存、GLP-1、IL-22、toll-like受體和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié),進(jìn)而改善代謝紊亂[11]。SCFAs是腸道菌群發(fā)酵膳食纖維的最終產(chǎn)物,包含乙酸、丙酸、丁酸等[48],其在代謝、信息傳遞、免疫穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)通路和癌癥中發(fā)揮重要作用。在糖脂代謝方面,SCFAs可為人體各組織提供能量,維持腸上皮細(xì)胞功能、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性,影響糖、脂代謝。與此同時(shí),作為糖異生底物的SCFAs也能增加宿主的能量收獲,從而改善2型糖尿病、肥胖、高脂血癥和其他代謝性疾病[49]。據(jù)此發(fā)酵制品的研究也都是基于對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響和增加結(jié)腸內(nèi)SCFAs含量進(jìn)行的。也有不少研究證實(shí)了發(fā)酵食品可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)和增加糞便中SCFAs的含量,從而調(diào)節(jié)糖脂代謝性疾病(表5)。

表5 調(diào)節(jié)腸道菌群的發(fā)酵制品Table 5 Fermented products that regulate gut microbiota

在宏觀層面上,臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明糖脂代謝性疾病的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,其中厚壁菌門與擬桿菌門比例增加,益生菌的比例降低,SCFAs的含量降低[50]。因此通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)構(gòu)和增加其產(chǎn)生SCFAs菌的含量是改善糖脂代謝性疾病的有效途徑。最新研究也證實(shí)發(fā)酵食品可以通過(guò)改變腸道菌群從而調(diào)節(jié)糖脂代謝性疾病。在肥胖小鼠的模型研究中,發(fā)酵葛根被證實(shí)可以通過(guò)促進(jìn)小鼠腸道中乳球菌和瘤胃球菌的富集,進(jìn)而增強(qiáng)抗肥胖和抗炎的作用[51]。在糖尿病大鼠模型的研究中也得到了類似的結(jié)果,研究證實(shí)植物乳酸菌發(fā)酵的苦瓜多糖通過(guò)富集腸道內(nèi)擬桿菌、盧氏小球藻、口狀桿菌等益生菌和促進(jìn)SCFAs的產(chǎn)生,增強(qiáng)了其抗糖尿病作用[52]。在微觀層面上,腸道菌群是通過(guò)調(diào)節(jié)血糖水平、胰島素抵抗、抗炎活性和GLP-1分泌等多種機(jī)制改善糖脂代謝性疾病的。發(fā)酵酸奶被證實(shí)可通過(guò)選擇性富集產(chǎn)生 SCFAs的細(xì)菌,增加SCFAs濃度后,增加下游PYY的表達(dá),從而改善糖尿病大鼠的糖脂代謝[53]。另外,腸道益生菌產(chǎn)生的SCFAs可以作用于全身,包括腦、肝、胰、腸上皮細(xì)胞、脂肪、肌肉等與糖脂代謝相關(guān)的器官組織，通過(guò)調(diào)節(jié)器官組織的氧化應(yīng)激、降低代謝性炎癥及脂質(zhì)代謝全面調(diào)節(jié)糖脂代謝性疾病。因此發(fā)酵制品通過(guò)腸道菌群調(diào)節(jié)糖脂代謝性疾病的機(jī)制是多元的。LI等[54]發(fā)現(xiàn)發(fā)酵蘿卜汁通過(guò)改變大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu),進(jìn)而增加腸道SCFAs的含量,影響了腸道激素釋放,上調(diào)LDL受體、CYP7A1、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(recombinant glucose transporter 4,GLUT4)、PPAR-α和PPAR-γ脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá),恢復(fù)胰腺和腎臟的抗氧化能力等一系列指標(biāo),最終改善了大鼠的糖尿病。

發(fā)酵制品可以調(diào)控糖脂代謝性疾病患者的肝臟、胰臟、腦、腸道、脂肪和肌肉組織的功能,在宏觀上表現(xiàn)為增強(qiáng)肝臟抗氧化活性,降低脂肪組織的分化和細(xì)胞的大小,修復(fù)胰島β細(xì)胞,增加血清胰島素、瘦素水平,抑制食欲,增加腸道益生菌豐度和糞便SCFAs水平；微觀上表現(xiàn)為上調(diào)參與抗氧化防御系統(tǒng)關(guān)鍵酶(CAT,GSH-Px,SOD)、代謝性炎癥相關(guān)基因(TNF-α,IL-1β,PPAR-γ)、胰島素受體底物(IRS2)、丘腦食欲調(diào)節(jié)基因(POMC,CART)和腸道能量代謝相關(guān)激素(GLP-1,PYY)的表達(dá),進(jìn)而從神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、代謝性炎癥和腸道菌群失調(diào)5個(gè)方面綜合調(diào)控糖脂代謝性疾病,如圖2所示。

圖2 發(fā)酵制品調(diào)控糖脂代謝性疾病機(jī)制示意圖Fig.2 Schematic diagram of the mechanism of fermented products regulating glycolipid metabolic diseases

3 結(jié)語(yǔ)

發(fā)酵制品可以改善糖脂代謝性疾病,并通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、代謝性炎癥和腸道菌群等5個(gè)方面綜合進(jìn)行糖脂代謝性疾病的調(diào)控,但各機(jī)制之間的作用關(guān)系仍缺乏更多的驗(yàn)證。食品和中藥通過(guò)發(fā)酵具有更好的抗糖脂代謝紊亂的作用,這與發(fā)酵過(guò)程中增加了多酚、黃酮、小分子活性肽、可溶性膳食纖維等活性成分的含量有關(guān)?？梢?研發(fā)對(duì)糖脂代謝性疾病治療具有預(yù)防和治療作用的發(fā)酵制品具有很好的前景。但是現(xiàn)有的發(fā)酵制品成分復(fù)雜,制備工藝的可控性差,為了明確活性成分與疾病的相互作用關(guān)系,必須在細(xì)胞和分子水平上闡明發(fā)酵轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理,這也是未來(lái)發(fā)酵制品研究領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)。