腦梗死患者血清因子 蛋白水平與神經(jīng)功能缺損的關(guān)系

賈天松 王繼濤 周占軍

濮陽市油田總醫(yī)院，河南 濮陽457001

急性腦梗死（acute cerebral infarct，ACI）指腦血供突然中斷后導(dǎo)致的腦組織壞死，主要是由于供應(yīng)腦部血液的動脈出現(xiàn)粥樣硬化和血栓形成，使管腔狹窄甚至閉塞，導(dǎo)致局灶性急性腦供血不足而發(fā)?。?-2］；也有因異常物體（固體、液體、氣體）沿血液循環(huán)進入腦動脈或供應(yīng)腦血液循環(huán)的頸部動脈，造成血流阻斷或血流量驟減而產(chǎn)生相應(yīng)支配區(qū)域的腦組織軟化、壞死［3］。急性腦梗死的發(fā)病機制非常復(fù)雜，原因是血管和血流動力學(xué)異常引起腦動脈狹窄和阻塞［4］，主要危險因素為高血壓、冠心病、糖尿病和高脂血癥以及吸煙、飲酒、肥胖等［5］。血清細(xì)胞因子或代謝相關(guān)因子的改變，能夠在評估ACI 的病情過程中發(fā)揮一定的作用。前白蛋白（prealbumin，PAB）又稱轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR），是由肝細(xì)胞合成，通常發(fā)生在白蛋白分離前，半衰期短，只有1.9 d［6］，因此其血漿濃度對于了解患者營養(yǎng)不良、肝損害、血清白蛋白及卵磷脂具有重要臨床意義［7］。PAB 表達濃度的維持，能夠提高患者的免疫功能，提高細(xì)胞免疫的功能狀態(tài)，從而降低神經(jīng)細(xì)胞的壞死損傷程度［8-9］。超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）是存在于血漿中的一種反應(yīng)蛋白，又稱高敏C 反應(yīng)蛋白。超敏C 反應(yīng)蛋白在心血管疾病、細(xì)菌感染和腎移植中發(fā)揮臨床指導(dǎo)的作用［10］。hs-CRP是炎癥性相關(guān)因子，能夠通過加劇下游炎癥因子的播散和募集，進而促進神經(jīng)元細(xì)胞的破壞［11］。低密度脂蛋白是一種運載膽固醇進入外周組織細(xì)胞的脂蛋白顆粒，可被氧化成氧化低密度脂蛋白，當(dāng)?shù)兔芏戎鞍子绕涫茄趸揎椀牡兔芏戎鞍祝╫x-LDL）過量時，易導(dǎo)致膽固醇積聚在動脈壁，容易引起動脈粥樣硬化［12］。ox-LDL能夠參與到氧化應(yīng)激反應(yīng)過程中，影響脂蛋白代謝，從而加劇腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，促進腦組織的缺血性壞死［13］。心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）能夠通過影響脂肪酸的代謝，進而促進氧化自由基的富集，促進腦組織的功能破壞［14］。本研究探討PAB、hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP的表達與患者的腦功能關(guān)系，為臨床ACI患者的診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取濮陽市油田總醫(yī)院2016-01—2018-03 收治的100 例ACI 患者為ACI 組，100 例非ACI 的住院患者為對照組。2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）ACI患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《急性腦梗死指南2015 年版》中的標(biāo)準(zhǔn)；（2）ACI 患者經(jīng)頭顱CTA、MRI 檢查證實；（3）納入的ACI 患者各項基礎(chǔ)資料收集完整；（4）對照組為非ACI 的住院患者；（5）本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出血性腦卒中患者；（2）顱內(nèi)動脈瘤破裂者；（3）短暫性腦缺血發(fā)作患者；（4）顱腦外傷患者；（5）伴精神疾病、認(rèn)知功能障礙患者；（6）合并其他系統(tǒng)的重大疾病者。

1.3 PAB、hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 檢測方法 采用ELISA 法進行PAB、hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 的檢測，采用十字交叉試驗法測定抗原濃度，用碳酸鹽緩沖液稀釋抗原，在標(biāo)準(zhǔn)酶板上加96個孔，4 h 后每個孔內(nèi)加脫脂牛奶，每個孔內(nèi)加200 個孔，每晚冰箱內(nèi)加1次，每5 min用蒸餾水洗3次。每孔加入100 μL的底物，顯色后在酶標(biāo)儀上進行吸光度的檢測。所有指標(biāo)的檢測時間均相同。

1.4 NIHSS 分組標(biāo)準(zhǔn) NIHSS 評分分組標(biāo)準(zhǔn)，NIHSS 總分0～42 分，以＜4 分為神經(jīng)功能輕度缺損，4～15 分為中度神經(jīng)功能缺損，＞15 分為重度神經(jīng)功能缺損；根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)：本組輕度神經(jīng)功能缺損患者34 例，中度神經(jīng)功能缺損患者42 例，重度神經(jīng)功能缺損患者24例。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0進行數(shù)據(jù)分析及處理，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），應(yīng)用t檢驗；分析計數(shù)資料以率（%）表示，應(yīng)用χ2檢驗；采用Pearson相關(guān)分析法分析指標(biāo)的相關(guān)性；多因素分析采用Logistic回歸分析法；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACI 組和對照組PAB、hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 水 平 比 較 ACI 組hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 水平高于對照組（P＜0.05），PAB 水平低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表1 ACI組和對照組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between ACI group and control group

2.2 不同神經(jīng)功能缺損程度ACI患者PA、hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 水平比較 重度組hs-CRP、H-FABP水平高于中度組和對照組（P＜0.05），PAB水平低于中度組和對照組（P＜0.05）；中度組hs-CRP、H-FABP 水平高于對照組（P＜0.05），PAB 水平低于對照組（P＜0.05）；重度組和中度組的ox-LDL 高于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.3 ACI 患者PAB、hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP水平與NIHSS 評分的相關(guān)性 ACI 患者h(yuǎn)s-CRP、ox-LDL、H-FABP 水 平與NIHSS 評 分 呈 正 相 關(guān) 性（P＜0.05），PAB 水平與NIHSS 評分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表4。

表2 ACI組和對照組PAB、hs-CRP、ox-LDL及H-FABP水平比較 （±s）Table 2 Comparison of PAB, hs-CRP, ox-LDL and H-FABP levels in ACI group and control group （±s）

表2 ACI組和對照組PAB、hs-CRP、ox-LDL及H-FABP水平比較 （±s）Table 2 Comparison of PAB, hs-CRP, ox-LDL and H-FABP levels in ACI group and control group （±s）

組別ACI組對照組t值P值n 100 100 PAB（mg/L）201.4±29.1 230.8±33.6 6.614 0.000 hs-CRP（mg/L）3.89±1.52 0.82±0.31 19.790 0.000 ox-LDL（μg/dL）77.04±13.28 58.61±8.94 11.512 0.000 H-FABP（μg/L）15.80±3.82 9.63±2.51 13.499 0.000

表3 不同神經(jīng)功能缺損程度的ACI患者PAB、hs-CRP、ox-LDL及H-FABP水平比較 （±s）Table 3 Comparison of PAB, hs-CRP, ox-LDL and H-FABP levels in patients with ACI with different degrees of neurological deficits （±s）

表3 不同神經(jīng)功能缺損程度的ACI患者PAB、hs-CRP、ox-LDL及H-FABP水平比較 （±s）Table 3 Comparison of PAB, hs-CRP, ox-LDL and H-FABP levels in patients with ACI with different degrees of neurological deficits （±s）

NIHSS分組輕度中度重度F值P值n 34 42 24 PAB（mg/L）221.6±27.3 199.4±23.0 182.0±25.8 17.830 0.000 hs-CRP（mg/L）2.01±1.26 3.44±1.50 6.32±1.44 32.663 0.000 ox-LDL（μg/dL）66.09±9.73 83.11±10.66 85.27±11.09 15.392 0.000 H-FABP（μg/L）11.49±2.85 16.24±3.67 19.80±3.11 23.090 0.000

表4 PAB、hs-CRP、ox-LDL及H-FABP水平與NIHSS評分的相關(guān)性Table 4 Correlation between PAB, hs-CRP, ox-LDL and H-FABP levels and NIHSS score

2.4 多因素分析 以ACI 患者神經(jīng)功能輕中度、重度損傷作為因變量，以hs-CRP、ox-LDL、H-FABP、PAB水平、梗死病灶大小、腦梗死部位作為自變量建立Logistic 回歸分析模型，結(jié)果顯示PAB 降低、ox-LDL、H-FABP升高及腦梗死病灶增大是ACI患者神經(jīng)功能缺損程度嚴(yán)重的獨立危險因素（P＜0.05）。見表5。

3 討論

流行病學(xué)研究表明，ACI的發(fā)病率約759/1萬，在合并高血脂癥或動脈管壁脆性改變的群體中，ACS的發(fā)病率和致殘率均更高［15］。ACI 能夠?qū)е禄颊邜盒孕哪X血管臨床結(jié)局的發(fā)生，增加ACI 患者的病死風(fēng)險［16-17］?，F(xiàn)階段主要通過血清神經(jīng)特異性烯醇化酶等指標(biāo)評估ACI 患者的病情程度及腦功能損傷狀態(tài)。但研究發(fā)現(xiàn)，采用神經(jīng)特異性烯醇化酶評估ACI 患者病情的靈敏度不足40%，評估患者腦功能損傷程度的一致性率不足35%［18-19］。本研究通過對ACI患者血清中PAB、hs-CRP、ox-LDL及H-FABP表達的分析，不但揭示了ACI 患者的病情進展內(nèi)在機制，而且為臨床上ACI 的診療提供血清學(xué)方面的參考指標(biāo)。

表5 Logistic回歸分析Table 5 Logistic regression analysis

PAB 是反映患者體內(nèi)白蛋白代謝的相關(guān)指標(biāo)，能夠評估患者體內(nèi)的營養(yǎng)功能狀態(tài)［20］。PAB的濃度維持能夠提高機體抗氧化應(yīng)激及抗炎保護作用，降低病理性損害的進展程度；hs-CRP是超敏反應(yīng)蛋白家族成員，能夠通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的結(jié)局，促進中性粒細(xì)胞的富集，進而加劇神經(jīng)元細(xì)胞的缺血壞死程度［21-22］；ox-LDL是膽固醇代謝相關(guān)因子，能夠提高氧化型膽固醇的濃度，促進其對于腦血管壁的損傷，加劇腦血管的痙攣［23］，促進ACI 的病情進展；H-FABP是脂肪酸相關(guān)代謝因子，對于脂肪酸進入線粒體能力的影響，能夠加劇短鏈脂肪酸的蓄積，局部形成高血脂癥，加劇腦功能的破壞［24］。研究顯示ACI 患者PAB 的表達明顯下降，而hs-CRP 的表達明顯上升，但缺乏對相關(guān)因子的表達與腦功能評分的關(guān)系研究。

本研究顯示ACI 患者PAB 的表達濃度明顯下降，而hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 的表達濃度明顯上升，提示相關(guān)細(xì)胞因子的表達均可能影響ACI 的病情進展過程。這主要由于PAB的下降失去了對炎癥因子的封閉和炎癥反應(yīng)的抑制作用，而hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 的上升能夠通過激活炎癥信號NF-KB，或加劇高血脂從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終促進ACI的病情進展。在ACI患者中，H-FABP的表達濃度可平均上升40%以上，同時在合并有明顯認(rèn)知或空間定向功能障礙的患者中，H-FABP表達濃度的上升更為明顯。在探討相關(guān)指標(biāo)與ACI患者病情嚴(yán)重關(guān)系的過程中，發(fā)現(xiàn)在重度組及中度組患者中，PAB 的 表 達 明 顯 下 降，而hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 的表達明顯上升，同時在重度組ACI 患者中，相關(guān)指標(biāo)的波動更為顯著，提示PAB、hs-CRP、ox-LDL及H-FABP的表達與ACI患者的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。收集分析相關(guān)文獻，考慮由于下列因素有關(guān)［25］：（1）患者病情越嚴(yán)重，體內(nèi)病理性進程程度越高，PAB 的消耗越顯著，進而導(dǎo)致PAB 的下降；（2）患者的病情越嚴(yán)重，體內(nèi)血脂成分的代謝利用越為顯著，代謝紊亂程度越高，進而促進了ox-LDL 及H-FABP 的上升。NIHSS 評分是評估ACI 患者神經(jīng)功能缺損程度的指標(biāo)，相關(guān)關(guān)系分析可見，PAB的表達與NIHSS 評分呈負(fù)相關(guān)，而hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP的表達與NIHSS評分呈正相關(guān)，進一步提示hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 等指標(biāo)與ACI 患者腦功能的密切關(guān)系。但由于本研究納入的樣本數(shù)量較小，樣本來源地域也較狹窄，暫時只能得出hs-CRP、ox-LDL及H-FABP的表達與ACI患者的病情程度及腦功能有關(guān)，未進行更多指標(biāo)的研究，且實驗設(shè)計時按NIHSS評分嚴(yán)重程度分層可能不能反映該組患者的全貌，需進一步擴充樣本量，根據(jù)腦卒中病因進入更深入的觀察研究。