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    注射用異煙肼-鏈霉素原位凝膠制備研究

    2021-04-27 01:51:40鄭銘鋒蔡鑫君
    關(guān)鍵詞:鏈霉素異煙肼膠凝

    張 妍 鄭銘鋒 蔡鑫君 金 潔

    骨結(jié)核為結(jié)核桿菌入侵骨組織而生成的一種慢性疾病,可導致關(guān)節(jié)損傷、骨損傷,并且會造成全身影響[1],臨床常用異煙肼、利福平、鏈霉素治療。溫敏型原位凝膠即在低室溫下是流動的液體,到達目標位點后隨溫度升高快速進行相轉(zhuǎn)變,形成半固體凝膠,并能較長時間地黏附于用藥部位,緩慢釋放藥物,實現(xiàn)靶向給藥,從而提高藥物的生物利用度,延長藥物作用的時間[2]。本實驗擬將異煙肼、鏈霉素聯(lián)合制備成溫敏型原位凝膠用于局部抗結(jié)核注射給藥,以減少兩者的藥量,延長藥物在用藥部位的停留時間,使用藥部位的藥物濃度顯著升高,降低不良反應(yīng),減少藥物刺激性,從而增加臨床療效[3]。

    1 儀器與藥品

    1.1 儀器 S220K 臺式PH 計(梅特勒-托利多儀器有限公司),SWBR17 水浴恒溫振蕩器(美國Shellab 公司),85-2 恒溫磁力攪拌器(上海司樂儀器廠),PL602E 電子秤(梅特勒-托利多儀器有限公司),NDJ-1 型超聲波黏度計(上海精密天平儀器廠),Milli-Q A10 純水儀(Merck Millipore),ME104E萬分之一天平(梅勒特-托利多儀器有限公司)。

    1.2 實驗藥品 泊洛沙姆188(P188,上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司,批號WPMI556B)、泊洛沙姆407(P407,上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司,批號WPDI608B),羥丙基甲基纖維素(HPMC,南京業(yè)績醫(yī)藥有限公司,批號5115830),異煙肼原料藥(上海源葉生物科技有限公司,批號R21A6TI)、鏈霉素硫酸鹽原料藥(上海源葉生物科技有限公司,批號S09M8Y307),磷酸二氫鈉(上海展云化工有限公司,批號170220),磷酸氫二鈉(上海展云化工有限公司,批號180401),純化水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 載異煙肼-鏈霉素原位凝膠制備 精密稱取處方量的異煙肼原料藥和鏈霉素硫酸鹽于2 個25mL燒杯中,各加入12.5mL 純化水,攪拌使其溶解。然后將其倒入2 個預(yù)先加入0.60g P188、3.50g P407 以及0.0375g HPMC 的西林瓶(25mL)中。讓混合物在4℃環(huán)境下自然溶脹,儲存過夜除氣泡,形成透明溶液后將其混合,得到載異煙肼-鏈霉素的原位凝膠。

    2.2 載異煙肼-鏈霉素原位凝膠的膠凝化溫度測定按“2.1”制備3 份載異煙肼-鏈霉素原位凝膠溶液,采用倒置法[4],測定載異煙肼-鏈霉素原位凝膠的膠凝溫度。將溶液置于水浴下慢慢加熱,測定凝膠溫度,升溫速度每分鐘1℃,每升高1℃,取出西林瓶,倒置觀察是否形成凝膠,直到瓶中的溶液倒置無流動,記錄溫度,每個樣品測3 次,取平均值。

    2.3 載異煙肼-鏈霉素原位凝膠黏度測定 按“2.1”制備3 份載異煙肼-鏈霉素原位凝膠溶液,使用超聲波黏度計,采用3 號轉(zhuǎn)子,轉(zhuǎn)速為60rpm/min,黏度范圍:20~20000mPa.s,將溶液放進待測樣品瓶中(保持溶液的液面沒至轉(zhuǎn)子的液面刻度線),測定25℃時的黏度。每個樣品測3 次,取平均值。

    2.4 載異煙肼-鏈霉素原位凝膠穩(wěn)定性考察 按“2.1”制備2 份載異煙肼-鏈霉素原位凝膠溶液,分別于25℃和35℃條件下靜置15min,然后以2000r/min離心15min,觀察是否有分層等不穩(wěn)定現(xiàn)象。

    2.5 載異煙肼-鏈霉素原位凝膠體外溶蝕時間考察采用無膜溶出法測定載異煙肼-鏈霉素原位凝膠的體外溶蝕時間。先稱空瓶(10mL 西林瓶)重,加入原位凝膠約5g,置于(37.0±0.1)℃的水浴恒溫振蕩器中平衡10min,使聚合物溶液完全形成凝膠。取出凝膠,加入37℃1mL 的磷酸鹽緩沖溶液(PBS,pH=7.4)作為釋放介質(zhì),再放入水浴恒溫振蕩器中,在(37.0±0.1)℃下,以30r/min 的速率振蕩,在設(shè)定的時間內(nèi)傾出全部釋放介質(zhì),將瓶擦干后稱重。然后重新放入水浴恒溫振蕩器中平衡10min,再補充1mL 37℃的PBS 溶液。按此步驟反復,直到剩余凝膠量小于起始量的10%。每個實驗設(shè)置3 個平行組,記錄溶蝕時間,取其平均值。

    3 結(jié)果

    3.1 載異煙肼-鏈霉素原位凝膠處方優(yōu)化 參照文獻[5],在單因素實驗考察的基礎(chǔ)上,選取P407、P188以及HPMC 在凝膠中所占比例3 個因素作為考察因素,每個因素設(shè)置3 個水平,因素水平表(見表1)。設(shè)計正交實驗來確定載異煙肼-鏈霉素原位凝膠的基質(zhì)比例,以膠凝溫度、凝膠黏度、溶蝕時間作為評價指標來選擇適宜處方。根據(jù)預(yù)實驗,優(yōu)先考慮溶蝕時間,采用溶蝕最優(yōu)處方為4.8% P188、28.0% P407、0.3% HPMC。

    表1 因素水平表(%)

    3.2 載異煙肼-鏈霉素原位凝膠外觀 載異煙肼-鏈霉素原位凝膠室溫時外觀呈現(xiàn)白色透明液體態(tài),達到膠凝溫度后外觀為白色透明凝膠態(tài)。

    3.3 載異煙肼-鏈霉素原位凝膠的膠凝化溫度 所制得的3 份樣品的膠凝溫度分別為30.50、30.00、30.50,平均值30.33。結(jié)果表明,該凝膠相變溫度適宜,符合在室溫下為流動的液體,在體溫下發(fā)生相變形成凝膠的要求。

    3.4 載異煙肼-鏈霉素原位凝膠黏度 3 份樣品的凝膠黏度分別為540、530、550,平均值為540。表明載異煙肼-鏈霉素原位凝膠在室溫下黏度較小,有很好的流動性;在體溫下黏度較大。

    3.5 載異煙肼-鏈霉素原位凝膠穩(wěn)定性 異煙肼-鏈霉素凝膠溶液在25℃和35℃膠凝后經(jīng)離心不發(fā)生分層渾濁等現(xiàn)象,表示該制劑有良好的穩(wěn)定性。

    3.6 載異煙肼-鏈霉素原位凝膠體外溶蝕時間 根據(jù)無膜溶出法測得的該凝膠體外溶蝕時間為8.08h,溶蝕率為95.09%,提示該凝膠有較長的作用時間。見表2。

    4 討論

    臨床一線使用的抗結(jié)核藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素、乙胺丁醇等。其中異煙肼口服生物利用度可達90%,殺菌作用強大,但是異煙肼在用藥過程中廣泛分布于全身體液和組織,易使人體產(chǎn)生肝臟損害、血液系統(tǒng)疾病、周圍神經(jīng)炎等諸多不良反應(yīng),影響其臨床使用的安全性[1]。鏈霉素口服不易吸收,肌內(nèi)注射后吸收良好,但因其常見的不良反應(yīng)包括共濟失調(diào)、聽力障礙、耳鳴等在臨床用藥中受限。所以,為降低藥物不良反應(yīng),增加臨床療效,開發(fā)具有良好靶向性、緩釋性的新制劑已迫在眉睫。

    表2 載藥凝膠體外溶蝕考察結(jié)果

    由于異煙肼和鏈霉素都易溶于水,可以有效分散于水溶性原位凝膠中,從而發(fā)揮緩釋作用。文獻報道,泊洛沙姆的毒性很低,且易溶于水,生物相容性也較不溶性的緩釋凝膠基質(zhì)更好[6],所以本實驗優(yōu)先選擇泊洛沙姆作為凝膠基質(zhì)。P407 是最常用的原位凝膠載體材料,形成凝膠的濃度較低,25℃時為20%,P407 濃度越高,凝膠黏度越高,膠凝溫度越低,黏附作用力越強,此為反向凝膠的性質(zhì)[7]。單純使用P407 溶液作為凝膠基質(zhì)存在一些缺點,比如機械強度差,溶蝕快、作用時間短、無法得到理想的膠凝溫度等,所以加入其同系列化合物P188 以提高膠凝速度和減慢藥物釋放[8],加入HPMC 來提高P407 的生物黏附力[7]。采用正交設(shè)計優(yōu)化處方工藝,按照優(yōu)化處方設(shè)計制備的異煙肼-鏈霉素原位凝膠在室溫和體溫下都較穩(wěn)定,膠凝溫度適合人體體溫,體外溶蝕時間較長,有利于異煙肼-鏈霉素在用藥部位的滯留,對提高患處藥物濃度和延長作用時間有較好的效果。

    流變學特性是原位凝膠評價的重要指標之一。對于注射用溫敏原位凝膠,其在體外時為流動性強的液體,黏度較低,用細小針頭就能順利注射;而在體溫下黏度迅速增加形成凝膠[6]。本實驗所制備的異煙肼-鏈霉素溫敏原位凝膠能夠較好地符合這一要求。

    雖然本實驗對該新型制劑進行了初步評價,且體外性質(zhì)考察基本符合臨床應(yīng)用,但藥物釋放與關(guān)節(jié)腔體液的接觸面積、體液的分泌量及關(guān)節(jié)活動等都有關(guān)[9],其在體內(nèi)是否能達到所需的治療濃度,給藥后有何不良反應(yīng)等尚待進一步研究,以期為臨床使用提供可靠的藥物劑型。

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