安羅替尼聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的效果及安全性

王曉舟 李洪石 于 溪 王梓瑛 赫麗杰

遼寧省人民醫(yī)院腫瘤一科（放療科），遼寧沈陽 110016

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率高，治療難度較大[1]。通常肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC 約占肺癌的80%[2]。由于NSCLC患者早期無特異性，因此發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于晚期，或者已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處腦轉(zhuǎn)移[3]。NSCLC的治療通常以化療為主，盡可能延長患者生存期和改善患者生存質(zhì)量[4]。目前靶向治療迅速發(fā)展，近年來酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）得到廣泛關(guān)注，在臨床上取得較好的治療效果[5]。安羅替尼是一種由我國自主研發(fā)的多靶點TKI[6]，可通過有效抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、血管內(nèi)皮生長因子受體（vasular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板源性生長因子受體（platelet-derived growth factor receptors，PDGFR）以及c-Kit 等激酶，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管形成，達(dá)到抑制腫瘤進(jìn)展的目的[7]。目前，安羅替尼在肺癌、肝癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌以及軟組織肉瘤[8-12]等多種惡性腫瘤中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用。但是目前關(guān)于安羅替尼聯(lián)合化療治療NSCLC的研究較少，因此本研究對選取的57例NSCLC患者進(jìn)行治療，探討安羅替尼聯(lián)合化療治療NSCLC的效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月～2019年1月經(jīng)遼寧省人民醫(yī)院腫瘤一科確診的57例晚期NSCLC（三線）患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組（29例）和對照組（28例）。觀察組中，男18例，女11例；年齡43～75歲，平均（59.90±8.50）歲。對照組中，男18例，女10例；年齡38～73歲，平均（55.61±10.45）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診為晚期NSCLC，并且存在可測量的病灶；②EGFR 基因檢測為陰性；③預(yù)期生存期超過2個月；④體力狀況（ECOG）評分0～1分；⑤治療前血常規(guī)及肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①小細(xì)胞肺癌患者以及NSCLC 和小細(xì)胞肺癌混合的肺癌患者；②經(jīng)EGFR、ALK、ROS-1 突變基因檢測陽性；③中央型有空腔的肺鱗癌患者或存在大量咳血（＞50 mL/d）的NSCLC患者；④既往有其他抗血管生成治療的應(yīng)用史，有藥物過敏史；⑤嚴(yán)重肝腎功能不全患者；⑥有意識障礙和精神異常的患者。患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對照組進(jìn)行常規(guī)化療及對癥治療，具體如下。第1天和第8天靜脈滴注1000 mg/m2吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號：180303），第1～3天靜脈滴注75 mg/m2順鉑（百時美施貴寶公司，生產(chǎn)批號：7k0225B02）。

觀察組在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上，給予患者口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20180003），12 mg/（次·d），連續(xù)服藥2周，停藥1周，3周為1個治療周期，第6周對療效進(jìn)行評估。同時進(jìn)行相應(yīng)的止痛和營養(yǎng)支持，定期復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)以及肝腎功能?；颊卟∏榈玫娇刂疲瑫r不良反應(yīng)耐受良好時可繼續(xù)用藥，若出現(xiàn)Ⅲ級不良反應(yīng)，將藥量減少為10 mg/（次·d）。若出現(xiàn)Ⅳ級不良反應(yīng)，則停藥給予對癥治療，待不良反應(yīng)降至Ⅲ級以下繼續(xù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察分析兩組患者的臨床療效、生存指標(biāo)以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布的實體瘤（包括肺癌）近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)[13]。完全緩解（CR）：病灶完全消失，淋巴結(jié)短直徑減小并小于10 mm；部分緩解（PR）：病灶最長直徑之和減少，并與基線水平相比減少30%；病情穩(wěn)定（SD）：介于PR 和疾病進(jìn)展之間；病情進(jìn)展（PD）：治療后病灶最長直徑和增加20%或出現(xiàn)一個或多個新病灶?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生存指標(biāo) 對患者隨訪16個月，觀察患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。PFS：從開始治療到出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的時間；OS：從開始治療至因任何原因引起死亡的時間。

1.3.3 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為肝功能異常，厭食、惡心、嘔吐，白細(xì)胞減少，腎功能異常，血小板減少，乏力，腹瀉以及出血。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

兩組患者的ORR 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者的DCR 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 兩組患者生存指標(biāo)的比較

觀察組患者的PFS 長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；另外，觀察組患者的OS較對照組延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表2 兩組患者生存指標(biāo)的比較（個月，）

表2 兩組患者生存指標(biāo)的比較（個月，）

組別例數(shù) PFS OS觀察組對照組t值P值29 28 3.59±0.69 2.03±0.47 10.032＜0.001 10.40±2.62 8.12±2.18 3.559 0.001

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

NSCLC是一種常見的肺癌類型，通常患者存活期短，預(yù)后較差。隨著病情的發(fā)展，NSCLC 往往發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命安全。目前研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC的發(fā)病發(fā)展過程都與蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）信號通路有關(guān)[14]。安羅替尼作為一種多靶點受體TKIs，對多種腫瘤增殖相關(guān)激酶均具有抑制活性[15]。安羅替尼給藥方便，作用濃度較低，治療效果良好，同時能增加患者耐受性，具有較好的安全性，因此安羅替尼在抗腫瘤方面具有明顯的優(yōu)勢。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合化療治療后，與對照組相比，觀察組的DCR 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示安羅替尼聯(lián)合化療對NSCLC的病情控制起到積極作用。

已有研究表明，安羅替尼可延長晚期NSCLC患者的OS和PFS[15-17]。本研究結(jié)果也顯示，經(jīng)過安羅替尼聯(lián)合化療，觀察組的PFS 長于對照組，OS 亦長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。有文獻(xiàn)利用安羅替尼聯(lián)合化療治療晚期軟組織肉瘤，取得良好的治療效果，不良反應(yīng)也較少[18]。因此，安羅替尼聯(lián)合化療可以延長NSCLC患者的生存期。

在NSCLC 化療治療過程中，不良反應(yīng)也是一個關(guān)鍵問題。本研究結(jié)果顯示，安羅替尼聯(lián)合化療不良反應(yīng)為肝腎功能異常、厭食惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、乏力、腹瀉以及出血等，與常規(guī)化療比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這些不良反應(yīng)主要為Ⅰ～Ⅱ級，經(jīng)過調(diào)整藥量和對癥治療，可顯著緩解。因此，安羅替尼聯(lián)合化療治療NSCLC較為安全。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合化療治療NSCLC 可有效控制病情發(fā)展，延長患者生存期，并且具有較好的安全性，在臨床上可廣泛應(yīng)用。但是本研究樣本量較少，因此需進(jìn)一步研究，探討安羅替尼聯(lián)合不同化療方案治療NSCLC的價值。