不同劑量美托洛爾對心力衰竭患者NT-proBNP、GDF-15及Cys-C的影響

朱洪新 王濤 王皓 霍建鳳

心力衰竭是在各種致病因素下，心泵功能減弱，以至不能滿足機(jī)體組織代謝需要的全身心病理過程或綜合征［1］。目前，心力衰竭的治療關(guān)鍵為阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，抑制心肌重塑［2-3］。美托洛爾為臨床應(yīng)用較頻繁的β 受體阻滯劑，可通過選擇性抑制心臟β1 受體達(dá)到控制患者癥狀的目的［4］。但該藥存在個體差異性，合理使用能抑制過度激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)，控制心率［5］。本研究通過對比不同劑量美托洛爾對心力衰竭患者N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血清分化生長因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）及半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatin-C，Cys-c）等的影響，以期為臨床治療方案的制定提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年9月至2019年9月本院收治的95例心力衰竭患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合心力衰竭的診療標(biāo)準(zhǔn)［6］；②患者發(fā)病時間不超過24 h；③臨床資料完整且自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并支氣管哮喘等病癥不能使用有β 受體阻滯劑的患者；②合并自身免疫性疾病或惡性腫瘤者；③無法配合研究者；④對本研究所用藥物過敏者。

所有患者根據(jù)目標(biāo)劑量分為：A 組50 例，男26例，女24 例，平均年齡（61.25±6.53）歲。B 組45 例，男24 例，女21 例，平均年齡（61.29±6.58）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

2 組患者均行常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，加用琥珀酸美托洛爾緩釋片（瑞典AstraZeneca AB，B14200011191，47.5 mg/片），從11.875 mg（1/4 片）開始服用，1 次/d，每2～4 w 增加一倍劑量，達(dá)到最大耐受量或靶劑量（190 mg/d）后維持治療。A 組琥珀酸美托洛爾緩釋片劑量＞95 mg/d，B 組琥珀酸美托洛爾緩釋片劑量≤95 mg/d。

最大耐受劑量確定標(biāo)準(zhǔn)［7］：①清晨靜息心率55～60 次/min，不宜低于55 次/min，當(dāng)心率＜50 次/min 時減1/2～1 個前次調(diào)整劑量；②加量后患者收縮壓＜12.00 kPa 時減1/2～1 個前次調(diào)整劑量；③加量后心功能惡化1 級或以上，經(jīng)調(diào)整心衰基礎(chǔ)治療仍不能改善者時減1/2～1 個前次調(diào)整劑量；④琥珀酯美托洛爾維持用藥過程中若出現(xiàn)心率＜50 次/min則逐漸減量，若出現(xiàn)心衰加重則調(diào)整基礎(chǔ)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①NT-proBNP：使用美國羅氏公司Cobas6000 E601 全自動免疫發(fā)光分析儀檢測。并將NT-proBNP 轉(zhuǎn)化為符合正態(tài)分布的血漿N 末端腦鈉肽前體的對數(shù)值lgNT-proBNP。②GDF-15：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測，試劑盒購自上海藍(lán)基生物有限公司。③Cys-C：采用免疫比濁法進(jìn)行檢測，試劑盒由寧波美康生物科技有限公司提供。④心功能：采用心臟超聲多普勒檢測患者左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD），左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular systolic end diameter，LVSED）。⑤血管內(nèi)皮功能：采用Bv-520T 超聲多普勒血流檢測儀檢測所有受試者反應(yīng)性充血狀態(tài)下肱動脈血管內(nèi)徑及內(nèi)徑變化率、血流量。同時檢測內(nèi)皮素-1（endotheli-1 acetatecas，ET-1）及一氧化氮（nitric oxide，NO）水平。ET-l 采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法法測定，NO 采用硝酸還原酶法進(jìn)行檢測。⑥不良反應(yīng)。

1.4 臨床療效［8］

原心力衰竭癥狀及體征完全消失，心功能達(dá)到1 級或改善2 級以上為顯效；癥狀和體征明顯緩解，心功能改善1 級，但未達(dá)到2 級為有效；患者心功能改善未達(dá)到1 級，或加重為無效。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料通過（±s）描述，行t檢驗；計數(shù)資料通過n（%）描述，行χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療1年后無脫失病例，所有患者均獲得完整隨訪。A 組總有效率高于B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy between 2 groups［n（%）］

2.2 兩組lgNT-proBNP 比較

兩組治療前LgNT-proBNP 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后A 組治療后任一時間點LgNT-proBNP 水平均低于B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組lgNT-proBNP 值比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of lgnt proBNP values between the two groups（±s，ng/L）

表2 兩組lgNT-proBNP 值比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of lgnt proBNP values between the two groups（±s，ng/L）

組別A 組B 組t 值P 值n 50 45--治療前3.63±1.52 3.69±1.54 0.191 0.849治療3月后2.01±1.08 2.74±1.24 3.067 0.003治療1年后1.13±0.54 1.87±0.63 6.163＜0.001

2.3 兩組GDF-15 比較

兩組治療前GDF-15 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后A 組治療后任一時間點GDF-15水平均低于B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后GDF-15 值比較（n，±s，ng/L）Table 3 Comparison of GDF-15 values between the two groups before and after treatment（n，±s，ng/L）

表3 兩組治療前后GDF-15 值比較（n，±s，ng/L）Table 3 Comparison of GDF-15 values between the two groups before and after treatment（n，±s，ng/L）

組別A 組B 組t 值P 值n 50 45--治療前1351.26±135.41 1356.42±135.36 0.186 0.853治療3月后952.15±114.74 1115.24±123.56 6.670＜0.001治療1年后786.39±87.65 913.52±88.36 7.032＜0.001

2.4 兩組Cys-C 比較

兩組治療前Cys-C 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后A 組治療后任一時間點Cys-C水平均低于B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組Cys-C 水平比較（n，±s，ng/L）Table 4 Comparison of Cys-C levels between the two groups（n，±s，ng/L）

表4 兩組Cys-C 水平比較（n，±s，ng/L）Table 4 Comparison of Cys-C levels between the two groups（n，±s，ng/L）

組別A 組B 組t 值P 值n 50 45--治療前2.34±1.13 2.37±1.16 0.128 0.899治療3月后1.25±0.55 1.64±0.63 3.221 0.002治療1年后0.63±0.12 1.15±0.23 14.013＜0.001

2.5 兩組心功能比較

兩組治療前LVEDD、LVEF 和LVSED 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)治療后，A 組LVEDD、LVSED 水平低于對B 組，LVEF 高于B 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

2.6 兩組血管內(nèi)皮功能比較

兩組治療前，血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)治療后，A 組肱動脈充血后血管內(nèi)徑、肱動脈反應(yīng)性充血后血管內(nèi)徑變化率、肱動脈、NO 水平高于B 組，ET-1 水平低于B 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

2.7 兩組不良反應(yīng)比較

A 組出現(xiàn)1 例眩暈，B 組出現(xiàn)1 例惡心嘔吐，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.001，P=0.972）。

表5 兩組心功能比較（n，±s）Table 5 Comparison of cardiac function between the two groups（n，±s）

表5 兩組心功能比較（n，±s）Table 5 Comparison of cardiac function between the two groups（n，±s）

組別A 組B 組t 值P 值n 50 45--LVEDD（mm）治療前52.21±7.32 52.28±7.38 0.046 0.963治療后40.15±5.89 45.63±5.26 4.762＜0.001 LVSED（mm）治療前46.35±7.41 46.52±7.35 0.112 0.911治療后30.47±6.16 37.56±6.52 5.449＜0.001 LVEF（%）治療前40.39±5.66 40.52±5.63 0.112 0.911治療后58.96±12.21 51.89±12.13 2.827 0.006

表6 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）Table 6 Comparison of vascular endothelial function indexes between the two groups（±s）

表6 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）Table 6 Comparison of vascular endothelial function indexes between the two groups（±s）

組別n A 組B 組t 值P 值50 45--肱動脈充血后血管內(nèi)徑（mm）治療前6.31±1.52 6.25±1.51 0.193 0.848治療后9.47±1.58 8.35±1.52 3.512 0.001肱動脈反應(yīng)性充血后血管內(nèi)徑變化率（%）治療前6.87±1.45 6.89±1.49 0.066 0.947治療后20.53±1.85 15.87±1.74 12.608＜0.001肱動脈（mL/mim）治療前113.56±22.74 113.85±22.76 0.062 0.951治療后185.24±23.85 164.02±23.52 4.358＜0.001 NO（ng/L）治療前75.26±12.26 75.35±12.29 0.036 0.972治療后94.36±13.58 85.14±13.41 3.324＜0.001 ET-1（μmol/L）治療前101.26±15.35 101.37±15.31 0.035 0.972治療后63.59±10.53 78.26±10.87 6.677＜0.001

3 討論

心力衰竭是各種心臟病發(fā)展到嚴(yán)重階段的一種臨床癥狀群，臨床主要表現(xiàn)為肺淤血和（或）腔靜脈淤血癥候群，其預(yù)后嚴(yán)重，已成為威脅我國民眾生命健康的重要問題。近年來研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子系統(tǒng)的長期、慢性激活促進(jìn)心肌重塑，加重心肌損傷和心功能惡化是該病發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制［9］。目前，心力衰竭的治療策略不斷轉(zhuǎn)變，臨床治療目標(biāo)也不僅局限于改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對心肌重塑的機(jī)制，防止和延緩心肌重塑的發(fā)展，從而降低該病病殘和病死率［10］。

β-受體阻滯劑能選擇性地與β 腎上腺素受體結(jié)合，從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對β 受體的激動作用［11］。β-受體阻滯劑可在心血管疾病中的惡性循環(huán)鏈中起到重要阻斷作用，從而阻止和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，發(fā)揮改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”，減少致死性心律失常和心源性猝死的危險，從而降低心力衰竭的發(fā)生率和病死率［12］。我國慢性心力衰竭診斷治療指南也指出所有慢性收縮性心衰，NYHAⅡ～Ⅲ級且病情穩(wěn)定患者除存在禁忌癥或不能耐受的情況，均需長期應(yīng)用β-受體阻滯劑［13］。但受到不良反應(yīng)、個體差異、患者依從性等多方面的影響，目前該類藥物傾向于低劑量應(yīng)用。據(jù)相關(guān)研究顯示，長期低劑量應(yīng)用β-受體阻滯劑的臨床療效并不理想，難以使患者最大程度獲益［14］。

當(dāng)心室容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷增高時，心肌細(xì)胞受拉后心室反應(yīng)性合成N 末端腦鈉肽前體，并迅速裂解為proBNP，然后再裂解為NT-proBNP 和BNP，因此NT-proBNP 是心血管疾病尤其是心力衰竭診斷和評估的生物標(biāo)志物［15］。此外，GDF-15及Csy-C 均可在一定程度上反映患者的心力衰竭程度，因此本研究選擇此三指標(biāo)作為療效評價指標(biāo)之一。美托洛爾具有較高的親脂性，以β 腎上腺素能受體阻斷為主，能夠通過阻斷β 抑制腎素的釋放，實現(xiàn)減緩心率的作用，且可以促使收縮壓同步降低，繼而降低氧耗量，緩解心肌缺血癥狀。本研究結(jié)果表明高劑量美托洛爾有利于抑制心肌重塑。提示臨床在應(yīng)用美托洛爾治療心力衰竭時，可從小劑量開始，逐漸加大使用劑量，最終結(jié)合患者的實際情況及其它病史，挑選合適劑量長期維持服用，進(jìn)而達(dá)到減輕臨床癥狀、改善生活質(zhì)量和降低死亡率及再住院率的目的。

綜上所述，美托洛爾逐日加量治療心力衰竭能可明顯調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，改善心功能，降低NT-proBNP、GDF-15 及Cys-C 指標(biāo)水平，抑制心肌重塑，安全性高。