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    腦部PET 圖像在阿爾茨海默病早期診斷中的應(yīng)用

    2021-04-22 01:10:48林萬(wàn)云杜民
    北京生物醫(yī)學(xué)工程 2021年2期
    關(guān)鍵詞:腦部卷積圖像

    林萬(wàn)云 杜民

    0 引言

    阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一種退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該病是一種最常見(jiàn)的癡呆疾病,占所有癡呆疾病的60%~70%[1]?;加性摬〉幕颊咄鶗?huì)經(jīng)歷漸進(jìn)的認(rèn)知衰退、語(yǔ)言障礙和定向障礙。到2015年,全世界已有約300萬(wàn)人患有老年癡呆癥,預(yù)計(jì)這一數(shù)字在未來(lái)40年將增加3倍[2]。目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有效的藥物或方法來(lái)治療該疾病或阻止其發(fā)展,如果患者被診斷為老年癡呆癥,大多數(shù)治療方法都將無(wú)效。該病的進(jìn)展是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程,其發(fā)病過(guò)程大致可分為正常人(normal control,NC) 、輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI) 以及AD。對(duì)早期AD的診斷并提前采取措施進(jìn)行干預(yù)能夠減緩病情,降低發(fā)病概率或推遲發(fā)病,因此對(duì)于MCI階段的研究更加重要。當(dāng)前,中國(guó)人口老齡化問(wèn)題日益突出,因此AD的早期診斷和治療至關(guān)重要,不僅可以減輕個(gè)人家庭負(fù)擔(dān),而且可以減少社會(huì)資源的消耗。

    研究表明,早期MCI患者的大腦內(nèi)側(cè)顳葉開(kāi)始萎縮,其中海馬萎縮最為嚴(yán)重[3-4]。早期AD的發(fā)現(xiàn)和治療,可以有效地減少患者大腦功能的惡化。已經(jīng)有許多相關(guān)研究將傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于磁共振圖像(magnetic resonance image,MRI)中并取得不錯(cuò)結(jié)果。例如,利用MRI解剖學(xué)特征的變化,提出一種使用極限學(xué)習(xí)機(jī)來(lái)診斷AD以及MCI的方法[5],以及基于MRI提取腦部海馬區(qū)域紋理特征參數(shù)建立AD早期分類預(yù)測(cè)的模型[6]。還有一些研究使用基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks,CNN)的端到端的深度學(xué)習(xí)方法。例如,采用2D CNN模型和2D MRI切片數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行AD診斷[7],以及從3D 圖像中提取2.5D的數(shù)據(jù)[8-9]來(lái)進(jìn)行AD的診斷。然而,腦萎縮的發(fā)生是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程,早期難以察覺(jué),再考慮到正常衰老導(dǎo)致腦部正常萎縮的情況,該病早期引起的腦部萎縮很難被發(fā)現(xiàn)。MRI是結(jié)構(gòu)像,雖然圖像質(zhì)量高,可以清楚看到腦部結(jié)構(gòu)但無(wú)法反映組織內(nèi)部情況。正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)是功能像,能夠反映人體內(nèi)部代謝情況,是核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域比較先進(jìn)的臨床檢查影像技術(shù)。在AD的早期階段海馬體等區(qū)域萎縮并不明顯,但是內(nèi)部的代謝情況已經(jīng)有較大改變,因此從PET圖像中可以更好地獲取相關(guān)的疾病信息。此外,由于所研究醫(yī)學(xué)圖像都是3D的,大腦的不同區(qū)域之間存在一定的聯(lián)系,如果直接從3D圖像上取2D或2.5D切片數(shù)據(jù)勢(shì)必會(huì)丟失這一部分的信息,這會(huì)導(dǎo)致三維圖像中空間位置信息無(wú)法得到充分利用。

    相比于MRI,使用PET圖像可以更容易獲取早期AD大腦的變化。相比于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法,CNN方法可以實(shí)現(xiàn)端到端的預(yù)測(cè)。相比于2D或2.5D CNN,3D CNN可以充分利用MRI、PET影像的三維空間位置信息。MRI、PET等圖像是含有大量體素的三維圖像,其中大部分區(qū)域與AD關(guān)系不大[10-11],直接使用全圖的話,不僅造成計(jì)算資源的浪費(fèi),可能冗余數(shù)據(jù)還會(huì)對(duì)最終結(jié)果產(chǎn)生影響。因此,本文擬采用基于PET模態(tài)數(shù)據(jù)的3D CNN模型,通過(guò)充分利用MRI、PET影像的三維空間位置信息,并且選取海馬體附近區(qū)域作為感興趣區(qū)域(region of interst,ROI)加快疾病識(shí)別效率,實(shí)現(xiàn)了AD的智能早期輔助診斷(即3年發(fā)病的預(yù)測(cè))。總體算法流程如圖1所示。

    圖1 算法流程圖Figure 1 Algorithm flowchart

    1 研究方法

    1.1 數(shù)據(jù)集

    本文使用的數(shù)據(jù)來(lái)自阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)倡議(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)數(shù)據(jù)庫(kù)。ADNI是一項(xiàng)正在進(jìn)行的縱向研究,為了測(cè)試MRI、PET、其他生物標(biāo)志物以及臨床和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估是否可以結(jié)合起來(lái),用以早期檢測(cè)和跟蹤AD,并衡量MCI的進(jìn)展。在本研究中,使用來(lái)自該數(shù)據(jù)集的T1-MRI和氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose,F(xiàn)DG)PET。該數(shù)據(jù)庫(kù)中病例標(biāo)簽有AD、MCI和NC,本文主要研究MCI階段。MCI受試者根據(jù)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM)第5版標(biāo)準(zhǔn)分為進(jìn)展型輕度認(rèn)知障礙(progressive mild cognitive impairment,pMCI)和穩(wěn)定型輕度認(rèn)知障礙(stable mild cognitive impairment,sMCI),即MCI如果在3年內(nèi)發(fā)展為AD,應(yīng)定義為pMCI,如果沒(méi)有發(fā)展為AD,則定義為sMCI,隨訪數(shù)據(jù)不超過(guò)3年的受試者被忽略。AD與NC是較容易區(qū)分的,在大量已發(fā)表的研究中使用深度學(xué)習(xí)方法可達(dá)90%以上[12]。而sMCI和pMCI較難區(qū)分,準(zhǔn)確率一般為60%~70%[13]。本研究數(shù)據(jù)使用的詳細(xì)情況如表1所示。注意,同一位患者如果在不同時(shí)間進(jìn)行檢測(cè)會(huì)有多張圖片,即一位患者可以有幾張不同的圖像。

    表1 實(shí)驗(yàn)中數(shù)據(jù)使用情況Table 1 Data usage in the experiment

    1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

    使用zxhtools[14]的zxhreg和zxhtransform,將MR圖像重新采樣到221×257×221的分辨率和1 mm的間距,即每個(gè)像素值表示實(shí)際的1 mm距離。每個(gè)PET圖像配準(zhǔn)到各自的MR圖像上,獲得配對(duì)的圖像。由于海馬體在AD診斷中具有重要意義,所以選擇海馬體中心大小為96×96×48的區(qū)域進(jìn)行裁剪獲取所需的ROI數(shù)據(jù)塊。數(shù)據(jù)可視化展示見(jiàn)圖2。

    1.3 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與3D CNN

    CNN是一種多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),擅長(zhǎng)處理圖像特別是大圖像的相關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)問(wèn)題。CNN通過(guò)卷積層與池化層配合,組成多個(gè)卷積組,逐層提取特征,可以將數(shù)據(jù)量龐大的圖像識(shí)別問(wèn)題不斷降維,最終使其能夠被訓(xùn)練。總之,CNN通過(guò)卷積來(lái)提取特征,并且通過(guò)卷積的權(quán)值共享及池化層來(lái)降低網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的數(shù)量級(jí),最后通過(guò)傳統(tǒng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)全連接FC(fully connected,FC)層完成分類等任務(wù),后續(xù)又發(fā)展出了許多先進(jìn)的網(wǎng)絡(luò)如AlexNet[15]、VGG[16]、ResNet[17]等。

    3D CNN是在2D CNN的基礎(chǔ)上改變而來(lái),在2D CNN中,卷積核沿2個(gè)方向移動(dòng),2D CNN的輸入和輸出數(shù)據(jù)是3維的。而在3D CNN中,卷積核沿3個(gè)方向移動(dòng),3D CNN的輸入和輸出數(shù)據(jù)是4維的,主要用于3D圖像數(shù)據(jù)。多出的一個(gè)維度是除了圖片本身的維度外再加上一個(gè)通道數(shù)。

    本文根據(jù)數(shù)據(jù)集大小及實(shí)際情況,構(gòu)建了一個(gè)3D CNN,其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如表2所示。該模型由4層卷積層和2層FC層組成。每層卷積層后都接有一個(gè)最大池化層來(lái)減少參數(shù)量。第一層FC層有512個(gè)結(jié)點(diǎn),第二層FC層有2個(gè)節(jié)點(diǎn),最后通過(guò)一個(gè)softmax層,模型輸出疾病預(yù)測(cè)的標(biāo)簽。

    表2 3D CNN的結(jié)構(gòu)Table 2 3D CNN structure

    圖2 數(shù)據(jù)可視化展示Figure 2 Data visualization display

    1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

    評(píng)估模型性能,目前常常采用的評(píng)價(jià)指標(biāo)有準(zhǔn)確率(accuracy),特異度(specificity)、靈敏度(sensitivity)等。

    式中:TP(true positive)、TN(true negative)、FP(false positive)和FN(false negative)分別代表真陽(yáng)性率、真陰性率、假陽(yáng)性率和假陰性率。還有一些其他常見(jiàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)如受試者工作特性曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)、曲線下面積(area under curve,AUC)等。ROC曲線是以真陽(yáng)性率(靈敏度)為縱坐標(biāo),假陽(yáng)性率為橫坐標(biāo)繪制的曲線。ROC曲線越靠近左上角,AUC值越大,表明性能越好。

    2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)置

    本文所有網(wǎng)絡(luò)模型都是基于PyTorch編程,所有實(shí)驗(yàn)都在一塊Nvidia GTX1080 GPU上進(jìn)行。為了加速訓(xùn)練過(guò)程并避免局部最小值,使用ADAM優(yōu)化器作為優(yōu)化[18],初始學(xué)習(xí)率設(shè)置為0.000 1。歸一化方式選擇批量歸一化(batch normalization,BN),批量訓(xùn)練大小設(shè)置為16, Relu作為激活函數(shù)。交叉熵?fù)p失(cross-entropy loss)作為損失函數(shù)。使用PyTorch中的nn.Linear實(shí)現(xiàn)兩層FC層。epoch數(shù)設(shè)置為60。在訓(xùn)練過(guò)程中,模型的參數(shù)每5個(gè)epoch保存一次。

    此外,為了避免數(shù)據(jù)泄露問(wèn)題[19-20],研究組將數(shù)據(jù)集根據(jù)患者編號(hào)隨機(jī)拆分以保證同一患者的所有影像數(shù)據(jù)只出現(xiàn)在訓(xùn)練集、驗(yàn)證集、測(cè)試集的某一個(gè)集合里。由于數(shù)據(jù)樣本數(shù)量不大,為了保證原始數(shù)據(jù)集的每個(gè)樣本都有機(jī)會(huì)出現(xiàn)在訓(xùn)練集和測(cè)試集中,采用10折交叉驗(yàn)證方法。最后,在訓(xùn)練集上進(jìn)行訓(xùn)練,在驗(yàn)證集上選擇最佳模型,在測(cè)試集上做最后的測(cè)試,訓(xùn)練集、驗(yàn)證集、測(cè)試集數(shù)據(jù)的比例是7∶2∶1。

    2.2 結(jié)果

    為評(píng)估設(shè)計(jì)的模型是否合理,必須選用其他模型使用相同的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)分析。本實(shí)驗(yàn)選擇VGG和ResNet作為對(duì)比模型,因?yàn)檫@兩個(gè)模型不但是計(jì)算機(jī)視覺(jué)中兩個(gè)經(jīng)典的模型,而且在許多分類和分割等比賽中都有較好表現(xiàn),是公認(rèn)的在實(shí)際中效果比較穩(wěn)定比較好的模型并且實(shí)現(xiàn)起來(lái)也比較容易。此外,已發(fā)表論文中也有許多是用VGG和ResNet系列的模型做對(duì)比實(shí)驗(yàn),因此本實(shí)驗(yàn)采用3D VGG11和3D ResNet18作為對(duì)比模型。為保證實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確性,對(duì)這3種模型使用相同的參數(shù)設(shè)置。基于MRI數(shù)據(jù)sMCI、pMCI分類實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示?;赑ET數(shù)據(jù)sMCI、pMCI分類實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4所示。ROC曲線如圖3所示。

    圖3 sMCI與pMCI的受試者工作特征曲線Figure 3 Receiver operating characteristic curves for sMCI and pMCI

    從表3可以看到3D CNN模型準(zhǔn)確率、敏感度分別達(dá)到65.37%、69.44%,ROC曲線下面積如圖3(a)最大,為65.23%,優(yōu)于作為對(duì)比模型的VGG和ResNet。VGG也取得了不錯(cuò)的效果,特異度達(dá)到61.66%,比本文模型略高一些。從表4可以看到和表3中類似的結(jié)果,準(zhǔn)確率、敏感度分別達(dá)到71.19%、79.29%,ROC曲線下面積如圖3(b)最大,為71.09%,也優(yōu)于作為對(duì)比模型的VGG和ResNet。結(jié)果表明,設(shè)計(jì)的3D CNN模型對(duì)于本研究涉及的分類任務(wù)是合理的,與另外兩個(gè)模型相比,在多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)上都取得了不錯(cuò)的結(jié)果。

    表3 各模型在MRI數(shù)據(jù)上的表現(xiàn)(單位:%)Table 3 The performance of each model on MRI data (unit:%)

    通過(guò)對(duì)比表3和表4,以及圖3的結(jié)果發(fā)現(xiàn),如果采用相同的模型但使用不同的數(shù)據(jù),則模型在PET圖像上的效果要比在MR 圖像上的結(jié)果要好。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在AD的早期診斷中,PET數(shù)據(jù)比MRI更有優(yōu)勢(shì)。

    表4 各模型在PET數(shù)據(jù)上的表現(xiàn)(單位:%)Table 4 The performance of each model on PET data(unit:%)

    3 討論

    本研究通過(guò)設(shè)計(jì)一個(gè)3D CNN模型,分別采用MRI、PET圖像進(jìn)行AD的早期診斷實(shí)驗(yàn)。根據(jù)表3、表4實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看到各模型使用PET數(shù)據(jù)時(shí),準(zhǔn)確率、敏感度、特異度等指標(biāo)均高于使用MRI數(shù)據(jù)時(shí)的結(jié)果,這符合本文引言中所說(shuō)的,在AD早期階段腦萎縮還不明顯的時(shí)候,腦部相關(guān)區(qū)域代謝已經(jīng)有較明顯變化,PET是功能像正好能比較敏感地反映出這些區(qū)域的代謝變化,而MRI是結(jié)構(gòu)像無(wú)法做到這一點(diǎn),因此PET圖像在AD早期診斷中可以獲得比MRI更好的效果。Coimbra等[21]使用FDG進(jìn)行PET成像檢測(cè)局部腦代謝的變化,再結(jié)合傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)評(píng)估,可以對(duì)AD進(jìn)行更靈敏、準(zhǔn)確的早期診斷。Lin[22]由MRI圖像合成相對(duì)應(yīng)的PET圖像,進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確率。Marcus等[23]等通過(guò)分析腦部PET圖像中葡萄糖代謝的模式特征可以將AD與其他癡呆病因區(qū)分開(kāi),這樣的結(jié)果對(duì)于本實(shí)驗(yàn)有一定的啟發(fā)性,同時(shí)表明PET成像在評(píng)估AD病程中具有重要價(jià)值。

    本模型與對(duì)比模型相比有較好的結(jié)果。因?yàn)?,與大多數(shù)圖像分類模型的結(jié)構(gòu)相比,本研究組在第一層卷積層中使用較小尺寸的卷積核來(lái)防止過(guò)早的下采樣,而ResNet在第一層使用較大尺寸的卷積核并且使用較大的步長(zhǎng)來(lái)迅速減小輸入圖像的尺寸,雖然這樣做可以減少參數(shù)加快計(jì)算速度,但是由于CNN在前面層主要提取一些淺層的特征,到后面層的CNN才會(huì)提取到高級(jí)的語(yǔ)義特征,所以在第1層使用大步長(zhǎng)和大尺寸卷積核會(huì)導(dǎo)致在前面層就丟失大量信息,這可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生不利影響。本模型在越前面的層使用越小尺寸的卷積核和越小的步長(zhǎng),充分保留相關(guān)的特征信息。等到后面層已經(jīng)提取到有效的語(yǔ)義層次的信息,這時(shí)就采用較大尺寸的卷積核和步長(zhǎng),不僅可以減少參數(shù)量,加快運(yùn)算速度,還能去除大量冗余信息,避免冗余信息對(duì)結(jié)果產(chǎn)生不利影響。此外,在實(shí)驗(yàn)中使用的是ROI數(shù)據(jù)塊,輸入尺寸僅為96×96×48, 因此,模型在前面層使用大步長(zhǎng)和大尺寸卷積核使輸入尺寸迅速減小過(guò)多會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的性能下降。還有一個(gè)可能的原因是本研究的病例樣本數(shù)量只有幾百個(gè),不宜采用太深的模型,否則容易出現(xiàn)過(guò)擬合等問(wèn)題。先前介紹中已有大量研究使用端到端CNN方法來(lái)進(jìn)行疾病的診斷,并取得非常不錯(cuò)的結(jié)果,這表明采用CNN進(jìn)行疾病的診斷具有巨大潛能。本研究所提出的方法也展示了良好的結(jié)果,對(duì)于AD的早期診斷具有一定的輔助作用,具備進(jìn)一步研究的意義。本實(shí)驗(yàn)的不足之處在于對(duì)AD早期診斷的準(zhǔn)確率仍有很大的提升空間,如果需要進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)結(jié)果,則需要進(jìn)一步結(jié)合臨床實(shí)際探索更加合理有效并且更具有可解釋性的方法[例如,收集不同模態(tài)數(shù)據(jù)的信息如MRI、PET、腦脊液(cerebro-spinal fluid,CSF)、基因等信息并設(shè)計(jì)有效的融合方法融合這些信息],因此,更為具體的實(shí)驗(yàn)方案有待建立和實(shí)施。

    4 結(jié)論

    本研究從ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)獲得數(shù)據(jù)后對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)的預(yù)處理,同時(shí)設(shè)計(jì)了一種3D CNN模型用于快速準(zhǔn)確地對(duì)AD進(jìn)行早期診斷。還對(duì)比了MRI和PET圖像對(duì)于AD診斷的結(jié)果,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明腦部PET圖像在AD早期診斷中具有非常好的效果,對(duì)于疾病的相關(guān)研究以及早期診斷具有重大意義。本研究樣本有限,對(duì)于所設(shè)計(jì)模型的更多測(cè)試還需要進(jìn)一步跟蹤ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)以及對(duì)比其他深度學(xué)習(xí)方法,進(jìn)一步優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方法。

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