宋立群治療膜性腎病用藥分析*

陳洪琳，宋立群

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150040

膜性腎病是一種臨床上表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥以及高凝狀態(tài)，腎臟病理上主要表現(xiàn)為腎小球基底膜彌漫性增厚，上皮下免疫復(fù)合物沉積，部分患者可見“釘突”形成的腎小球疾病。膜性腎病是目前最常見的腎病綜合征病理分型之一。研究顯示，膜性腎病的檢出率約占全部腎活檢樣本的23.4%，成為僅次于IgA腎病的高發(fā)腎小球疾?。?］。其中有超過3／4的患者最終被確診為特發(fā)性膜性腎病，而只有不足1／4患者能找到感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等繼發(fā)病因［2］。雖然膜性腎病患者中有一部分可以在發(fā)病后的6個月內(nèi)自行緩解，但是膜性腎病患者的高凝狀態(tài)卻給患者帶來了很大的心腦血管疾病風(fēng)險。此外，膜性腎病的預(yù)后也并不理想。研究表明，特發(fā)性膜性腎病患者中有30%～40%的患者會在發(fā)病后5～15年之間進入終末期腎臟病階段，并最終依賴于腎臟替代治療［3-5］。

目前，西醫(yī)關(guān)于膜性腎病的治療方案主要可分為保守治療方案與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制治療方案。前者主要通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑／血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑降低腎小球內(nèi)壓，緩解腎小球內(nèi)“三高”狀態(tài)，以待膜性腎病的自行緩解。后者主要包括ponticelli方案（周期性糖皮質(zhì)激素／烷化劑治療）或者鈣調(diào)磷酸酶抑制劑替代方案（環(huán)孢素或他克莫司）。然而這些治療方案都伴隨著高昂的治療費用和多種嚴重的不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)往往會進一步加重患者的腎臟病變。即使如此，仍有一部分患者無法得到完全或部分緩解，持續(xù)漏出的尿蛋白導(dǎo)致患者水腫、高凝狀態(tài)與低蛋白血癥進一步加重，嚴重影響患者的預(yù)后。

近年來，膜性腎病逐漸受到人們的重視，但中醫(yī)文獻中并無此病的直接記載。根據(jù)膜性腎病的發(fā)病特點和患者的臨床表現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家多將其歸入中醫(yī)“水腫”“腰痛”“腎勞”或“腎風(fēng)”等范疇［6］。宋立群教授綜合分析膜性腎病的發(fā)病規(guī)律和患者的臨床特點認為，膜性腎病可歸入中醫(yī)“水腫”病辨證論治。宋教授結(jié)合歷代醫(yī)家對“水腫”的理論認識和自身多年的臨床經(jīng)驗認為，膜性腎病的病機關(guān)鍵是本虛標(biāo)實，患者以脾腎虧虛為本，痰濕瘀血為標(biāo)。在膜性腎病的治療上，宋教授強調(diào)以益氣澀精、補益脾腎為主，兼顧活血化瘀、利水通絡(luò)之法，扶正為主，兼顧祛邪，最終使患者脾腎得補，濁邪得利，水腫病逐漸向愈。

本研究利用自主開發(fā)的集合可視化分析系統(tǒng)聯(lián)合中醫(yī)用藥經(jīng)驗挖掘領(lǐng)域經(jīng)典的Apriori算法，挖掘宋立群教授治療膜性腎病的用藥規(guī)律，并進一步探究宋教授對膜性腎病的理論以及其辨治膜性腎病的用藥經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2019年9月首次就診于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎病科門診并經(jīng)腎活檢確診的膜性腎病患者112例，其中男65例，女47例；年齡35～83（46.86±15.57）歲；Ⅰ期膜性腎病20例（17.86%），Ⅱ期膜性腎病55例（49.11%），Ⅲ期膜性腎病33例（29.46%），Ⅳ期膜性腎病4例（3.57%）。

1.2 研究方法本研究采用雙人錄入的方式將病歷資料導(dǎo)入R 3.6.1操作環(huán)境（https：／／www.rproject.org／）?；赗3.6.1中的UpSetR［7-8］、corrplot［9］與igraph［10］程序包，筆者自主開發(fā)了針對中醫(yī)配伍分析的集合可視化分析系統(tǒng)。該系統(tǒng)利用UpSet集合分析構(gòu)建集合圖像。利用Spearman構(gòu)建相關(guān)矩陣，根據(jù)層次聚類繪制相關(guān)矩陣圖像。通過igraph構(gòu)建無方向的網(wǎng)絡(luò)圖，節(jié)點布局采用Frucnterman-Reingold電磁斥力布局。本研究利用R3.6.1進行集合可視化分析與Apriori算法分析［11-13］，Apriori算法分析中支持度要求0.3及以上，置信度在0.3及以上，每個規(guī)則由2～3個元素構(gòu)成。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次分析本研究從112個臨床中醫(yī)處方中共篩選得到黃芪、炒白術(shù)等藥物102味，其中黃芪的使用頻次最高，112個處方中均使用了不同劑量的黃芪。其次是炒白術(shù)使用了106次，芡實、金櫻子均使用了105次，女貞子出現(xiàn)102次。除了上述藥物之外，白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、菟絲子等藥物的使用頻次明顯高于其他藥物，詳細的藥物使用頻次見圖1。

2.2 集合可視化分析藥物組合關(guān)系對使用頻次≥10次的藥物進行集合分析，根據(jù)集合分析圖像（圖2）發(fā)現(xiàn)，宋立群教授治療膜性腎病的藥物組合可能是C1（黃芪、炒白術(shù)、芡實、金櫻子、女貞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、焦山楂、神曲、炒麥芽、鎖陽），C2（黃芪、炒白術(shù)、芡實、金櫻子、女貞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、焦山楂、神曲、炒麥芽、鎖陽、生地黃炭、熟地黃炭、大薊炭、小薊炭、藕節(jié)炭、棕櫚炭）或者C3（黃芪、炒白術(shù)、芡實、金櫻子、女貞子、白果、茯苓）。其中C1組合中的藥物是分析中的13味藥物是大部分集合所共有的藥物，這說明C1很可能是宋立群教授治療膜性腎病的基礎(chǔ)藥物組合。

圖1 藥物使用頻次分析

圖2 高頻藥物的集合分析

2.3 Apriori算法分析藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則本研究最終獲得2 355種由2～3味藥物構(gòu)成的相互關(guān)聯(lián)規(guī)則（圖3），去除重復(fù)項并根據(jù)提升度進行排序后，我們對前30種藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則進行深入分析（表1）。分析發(fā)現(xiàn)，金櫻子、芡實、女貞子、沙苑子、白果、黃芪、炒白術(shù)、茯苓、覆盆子之間存在十分密切的配伍聯(lián)系，這些藥物正與之前集合分析得到的C3組合十分吻合。其中，金櫻子→芡實、女貞子→金櫻子、女貞子→芡實、金櫻子→覆盆子、芡實→覆盆子、金櫻子→沙苑子以及沙苑子→芡實之間的提升度最高且均為1.07，這說明這幾個藥物之間具有十分緊密的聯(lián)系，宋教授臨證時往往同時配伍使用。

表1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（提升度前30個）

2.4 藥物關(guān)聯(lián)分析利用宋立群教授治療膜性腎病的112首中醫(yī)處方構(gòu)建藥物之間的相關(guān)矩陣，并根據(jù)藥物相關(guān)矩陣做藥物關(guān)聯(lián)分析，尋找宋立群教授治療膜性腎病常用的藥對或藥物組合。為了去除使用頻次較少的藥物造成相關(guān)矩陣的冗余以及可能產(chǎn)生的假陽性分析結(jié)果，本研究中僅將使用頻次≥10次的藥物納入相關(guān)矩陣的構(gòu)建，見圖4。

根據(jù)圖4的相關(guān)矩陣發(fā)現(xiàn)，生地黃炭-熟地黃炭、大薊炭-小薊炭、藕節(jié)炭-棕櫚炭、芡實-金櫻子、地榆炭-側(cè)柏炭、穿山龍-龍葵、菟絲子-沙苑子以及沙苑子-覆盆子是宋教授臨證時常用的藥對，焦山楂-神曲-炒麥芽、桑白皮-漏蘆-路路通以及蘇木-龍葵-穿山龍是宋教授常用的藥物組合。同時發(fā)現(xiàn)，土茯苓與茯苓之間有較強的負相關(guān)，這意味著宋教授在治療膜性腎病時往往只選用其中之一，而并不會將之相互配伍。

圖3 基于Apriori算法的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖4 藥物相關(guān)矩陣

2.5 藥物配伍網(wǎng)絡(luò)關(guān)系分析本研究在宋教授治療膜性腎病的112個中醫(yī)處方中共匯總到1 913種藥物兩兩配伍關(guān)系，利用集合可視化分析系統(tǒng)將這1 913種藥物配伍關(guān)系投射到藥物配伍網(wǎng)絡(luò)中，最終構(gòu)建出藥物配伍網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，見圖5。

該藥物配伍網(wǎng)絡(luò)采用Frucnterman-Reingold電磁斥力布局，這種排布方式會讓聯(lián)系緊密的藥物相互靠攏而聯(lián)系較弱的藥物相互遠離。從藥物配伍網(wǎng)絡(luò)關(guān)系中我們發(fā)現(xiàn)，黃芪、炒白術(shù)、茯苓、白果、芡實、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子、桑白皮、白芍、路路通、焦山楂、神曲、炒麥芽、杜仲炭、棕櫚炭、藕節(jié)炭等藥物均位于藥物配伍網(wǎng)絡(luò)的中心位置。這說明這些藥物是宋立群教授治療膜性腎病中經(jīng)常配伍使用的藥物。臨證時宋教授常常將這些藥物配伍組合，并在這個藥物組合的基礎(chǔ)上加減化裁。

同時，筆者又從配伍網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)了一個現(xiàn)象。上述位于網(wǎng)絡(luò)中心的藥物之間的聯(lián)系程度也存在著一定的差異，可以從配伍網(wǎng)絡(luò)中看到這些藥物可以劃分成數(shù)個小的藥物組合。例如，我們可以從網(wǎng)絡(luò)中找到黃芪-炒白術(shù)-茯苓、女貞子-芡實-金櫻子-白果、沙苑子-菟絲子-覆盆子、焦山楂-神曲-炒麥芽以及路路通-漏蘆-桑白皮等數(shù)個由3～4味藥構(gòu)成的藥物組合關(guān)系。這些藥物組合關(guān)系與之前我們得到的集合分析、藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果相契合。這說明宋立群教授在臨證治療治療膜性腎病時往往根據(jù)患者的辨證分型配伍一系列對應(yīng)的藥物，以進一步增強療效，緩解患者的臨床癥狀并改善預(yù)后。

圖5 藥物配伍網(wǎng)絡(luò)關(guān)系

3 討論

近年來，膜性腎病的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)不斷提高，已經(jīng)成為許多國家和地區(qū)最主要的腎病綜合征病理類型之一［6］。然而在眾多的膜性腎病患者中，僅有不足1／4的患者可以找到相對應(yīng)的繼發(fā)病因并接受相應(yīng)的治療。絕大部分膜性腎病患者最終都被診斷為特發(fā)性膜性腎病，并開始接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療方案。盡管臨床強調(diào)適度應(yīng)用激素與免疫抑制劑治療以減輕其可能帶來的不良反應(yīng)，但是膜性腎病患者仍舊面臨著骨質(zhì)疏松、感染、肝腎損傷、性腺抑制、出血性膀胱炎等不良反應(yīng)所帶來的各種風(fēng)險。同時，長期服用激素與免疫抑制劑所帶來的經(jīng)濟負擔(dān)也是比較沉重的，有許多患者因難以承擔(dān)昂貴的治療費用而自行停藥或不規(guī)律服藥，這往往會使患者病情變得難以控制，加快進入終末期腎臟病階段。

面對西醫(yī)保守治療和激素聯(lián)合免疫抑制劑方案的局限，越來越多的患者和臨床醫(yī)生選用中藥配合治療，進一步促進患者蛋白尿和水腫的消退，改善低蛋白血癥與高凝狀態(tài)，延緩患者進入終末期腎臟病階段。盡管中醫(yī)傳統(tǒng)理論中并無膜性腎病的直接記載，但是根據(jù)膜性腎病的發(fā)病規(guī)律與臨床特點，現(xiàn)代醫(yī)家多將膜性腎病歸入中醫(yī)“水腫”“腰痛”“腎勞”“腎風(fēng)”等病辨證論治。關(guān)于膜性腎病的病因病機，現(xiàn)代醫(yī)家多認為，本病屬于本虛標(biāo)實之證，水谷精微不能輸布周身而從尿液外泄，可表現(xiàn)為蛋白尿。三焦水道不利，氣化失司，人體水液代謝障礙而成水腫。先天稟賦不足；感受六淫外邪或自然界中穢濁之氣；飲食不節(jié)，嗜食辛辣之品；情志不節(jié)，五志化火，擾動腎中元陰元陽均可導(dǎo)致膜性腎病發(fā)作［14-17］。

對于膜性腎病的中醫(yī)治療，現(xiàn)代醫(yī)家從“祛邪為主”“扶正為主”以及“標(biāo)本兼顧”等多個角度闡述了各自對膜性腎病的理論認識。部分醫(yī)家認為，膜性腎病因各種病理因素導(dǎo)致風(fēng)邪、水濕、濕熱、熱毒、氣滯、血瘀等病理產(chǎn)物相兼致病，故治療上當(dāng)以“祛邪為主”。祛邪方可迅速緩解患者臨床癥狀，恢復(fù)三焦氣化功能，控制病情進展。有醫(yī)家認為，膜性腎病以臟腑虧虛為發(fā)病關(guān)鍵，虛處受邪才會導(dǎo)致人體精微外泄，水液代謝失常［14，17］。因此，有學(xué)者治療膜性腎病強調(diào)以“扶正為主”，溫補脾腎，益氣養(yǎng)陰，進而恢復(fù)臟腑氣化功能，正氣自強，邪氣自退［18］。

宋立群教授認為，膜性腎病屬于本虛標(biāo)實之證，并以脾腎功能失調(diào)為其病機關(guān)鍵。患者因脾腎俱虛，陰陽氣血化生不足而使臟腑氣化不利，氣機升降失常，致使三焦壅塞，精微外泄，水液輸布異常［19-22］。水濕、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物的蓄積也進一步加重了患者三焦壅滯，氣化不利，水道不通，臟腑固攝功能失常等病理改變，在很大程度上加速了膜性腎病患者的病情進展［23-25］。在膜性腎病的治療方面，宋立群教授認為，調(diào)暢氣機，恢復(fù)三焦氣化功能是固攝精微、通調(diào)水道的關(guān)鍵，同樣也是治療膜性腎病的關(guān)鍵［25-26］。

筆者利用自主開發(fā)的集合可視化分析系統(tǒng)聯(lián)合Apriori算法挖掘宋立群教授治療膜性腎病的用藥規(guī)律，通過集合分析發(fā)現(xiàn)了數(shù)個宋立群教授在臨證治療膜性腎病中常用的藥物組合，并且我們認為C1（黃芪、炒白術(shù)、芡實、金櫻子、女貞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子、焦山楂、神曲、炒麥芽、鎖陽）與C3（黃芪、炒白術(shù)、芡實、金櫻子、女貞子、白果、茯苓）最有可能是宋立群教授治療膜性腎病的基礎(chǔ)藥物組合。隨后基于Apriori算法的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析也從另一個角度證實了宋立群教授在臨證治療膜性腎病時常將黃芪、炒白術(shù)、芡實、金櫻子、女貞子、白果、茯苓、覆盆子、沙苑子以及茯苓等藥物相組合使用，它們之間存在著十分緊密的聯(lián)系。藥物的相關(guān)矩陣則進一步挖掘出數(shù)個宋立群教授臨證治療膜性腎病中常用的藥對與藥物組合，例如，生地黃炭-熟地黃炭、大薊炭-小薊炭、藕節(jié)炭-棕櫚炭、芡實-金櫻子、地榆炭-側(cè)柏炭、穿山龍-龍葵、菟絲子-沙苑子以及沙苑子-覆盆子就是宋教授臨證慣用藥對，焦三仙（焦山楂、神曲、炒麥芽）、桑白皮-漏蘆-路路通以及蘇木-龍葵-穿山龍是宋教授慣用藥物組合。從藥物配伍網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)，黃芪、炒白術(shù)、茯苓、白果、芡實、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子、桑白皮、白芍、路路通、焦山楂、神曲、炒麥芽、杜仲炭、棕櫚炭、藕節(jié)炭等藥物是宋立群教授治療膜性腎病中較為核心的藥物。其中黃芪、炒白術(shù)、茯苓、白果、芡實、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子位于配伍網(wǎng)絡(luò)中最為核心的位置，這說明這些藥物可能是宋立群教授治療膜性腎病中最為關(guān)鍵以及應(yīng)用最為廣泛的藥物。

結(jié)合Apriori算法與集合可視化分析系統(tǒng)的集合分析、藥物關(guān)聯(lián)分析以及藥物配伍網(wǎng)絡(luò)，筆者認為黃芪、炒白術(shù)、茯苓、白果、芡實、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子、焦山楂、神曲、炒麥芽等藥物共同構(gòu)成了宋立群教授治療膜性腎病的基礎(chǔ)藥物組合。其中黃芪、炒白術(shù)、茯苓益氣健脾，補后天而滋養(yǎng)先天，最終使脾腎得補，氣血得生；白果、芡實、金櫻子、女貞子益腎健脾，收澀而固下焦；沙苑子、菟絲子、覆盆子補腎固精，防止水谷精微外泄；焦三仙（焦山楂、神曲、炒麥芽）運脾健胃，消食除脹。因膜性腎病患者常伴有胃腸道黏膜水腫，運化吸收功能下降，不僅表現(xiàn)為食欲下降、腹脹之外，還見吐藥與服藥后胃部脹滿不適。這時在藥中配伍“焦三仙”不僅可以改善患者納呆腹脹的癥狀，還能助藥運化，促進藥物的吸收，避免患者拒藥吐藥。

此外，通過對本研究所納入的112位膜性腎病患者進行亞組分析，筆者發(fā)現(xiàn)若是膜性腎病在大量蛋白尿與低蛋白血癥的基礎(chǔ)上伴有鏡下血尿或肉眼血尿者，宋教授往往在黃芪、炒白術(shù)等基礎(chǔ)藥物組合的基礎(chǔ)上配伍使用生地黃炭、熟地黃炭、大薊炭、小薊炭、藕節(jié)炭、棕櫚炭等炭類藥物滋陰涼血、收斂止血。當(dāng)患者水腫日久，皮膚腫脹硬滿，口唇肌膚紫暗時，多屬水濕內(nèi)停，氣血阻滯，痰瘀互結(jié)之證。此時，宋立群教授在原先藥物的基礎(chǔ)上配伍桑白皮、漏蘆、路路通、蘇木、龍葵與穿山龍等藥，以求活血通絡(luò)，化瘀利水。

綜上所述，本研究利用自主開發(fā)的集合可視化分析系統(tǒng)聯(lián)合中醫(yī)用藥經(jīng)驗挖掘領(lǐng)域經(jīng)典的Apriori算法挖掘宋立群教授治療膜性腎病的用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，宋立群教授治療膜性腎病的基礎(chǔ)藥物組合（黃芪、炒白術(shù)、茯苓、白果、芡實、金櫻子、女貞子、沙苑子、菟絲子、覆盆子、焦山楂、神曲、炒麥芽），以及生地黃炭-熟地黃炭、大薊炭-小薊炭、藕節(jié)炭-棕櫚炭、芡實-金櫻子、地榆炭-側(cè)柏炭、穿山龍-龍葵、菟絲子-沙苑子、沙苑子-覆盆子、焦三仙（焦山楂、焦神曲、焦麥芽）、桑白皮-漏蘆-路路通以及蘇木-龍葵-穿山龍等藥對或藥物組合。本研究結(jié)果與宋立群教授治療膜性腎病的用藥經(jīng)驗相契合。宋教授認為，治療膜性腎病的關(guān)鍵在于補益脾腎，恢復(fù)脾腎斡旋氣機、固攝精微的生理功能，并以此作為恢復(fù)患者三焦氣化功能的關(guān)鍵。

集合可視化分析系統(tǒng)是由筆者團隊自主開發(fā)的專用于中醫(yī)用藥規(guī)律分析、基礎(chǔ)方與藥對探索的數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)。該分析系統(tǒng)建立在R3.6.1的基礎(chǔ)之上，并由集合分析、藥物關(guān)聯(lián)分析以及藥物配伍網(wǎng)絡(luò)分析三部分構(gòu)成。本研究在集合可視化分析系統(tǒng)的基礎(chǔ)上聯(lián)合數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域經(jīng)典的Apriori算法，通過這兩種分析方法的相互佐證，得到更加穩(wěn)定的分析結(jié)果。通過對宋立群教授治療膜性腎病的用藥規(guī)律分析，進一步證實了集合可視化分析系統(tǒng)的實用性與可靠性。