新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)藥臨床研究存在的問題及對(duì)策*

余鋒，信夢(mèng)雪，劉南，洪永敦，朱敏

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州510405

新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱“新冠肺炎”）迄今仍缺乏特效治療方法，雖然中醫(yī)藥在此次新冠肺炎救治中發(fā)揮了重要作用，但具體的作用機(jī)制及客觀療效評(píng)價(jià)仍有待進(jìn)一步深入探討。在當(dāng)今循證醫(yī)學(xué)時(shí)代，規(guī)范開展臨床研究并客觀評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果至關(guān)重要。本文旨在梳理此次疫情暴發(fā)以來中醫(yī)藥干預(yù)新冠肺炎概況，針對(duì)科研中的不足提出改進(jìn)措施，以便今后更好地開展臨床研究，進(jìn)而為防治疫病提供客觀證據(jù)。

1 研究現(xiàn)狀

2020年1月23日，中醫(yī)治療方案被新冠肺炎診療方案（試行第三版）納入。1月27日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國(guó)家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)文要求新冠肺炎臨床救治應(yīng)充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)［1］。之后首個(gè)中成藥干預(yù)新冠肺炎臨床研究——血必凈注射液治療新冠肺炎療效的前瞻性對(duì)照研究獲得臨床申請(qǐng)注冊(cè)。3月29日，國(guó)務(wù)院要求新冠肺炎臨床研究實(shí)行醫(yī)療機(jī)構(gòu)立項(xiàng)審核制度，逾期未完成的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，不得繼續(xù)開展臨床研究工作。截至7月2日，檢索中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心及美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，共有150個(gè)中醫(yī)藥相關(guān)試驗(yàn)申請(qǐng)注冊(cè)，其中干預(yù)性研究所占比重較大（111項(xiàng)，占比74%），在干預(yù)措施中，自擬方藥共有37項(xiàng)，具體見圖1。

圖1 中醫(yī)藥干預(yù)新冠肺炎臨床研究類型及干預(yù)措施概況圖

2 研究存在問題

2.1 研究者資質(zhì)參差不齊傳染病相關(guān)臨床研究原則上應(yīng)當(dāng)在指定的定點(diǎn)救治醫(yī)院進(jìn)行，試驗(yàn)開始前應(yīng)組織相關(guān)同行專家進(jìn)行研討并提出意見，如獲得推薦，則由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)統(tǒng)一協(xié)調(diào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展研究。但目前個(gè)別不具備傳染病防護(hù)級(jí)別的醫(yī)療單位和非定點(diǎn)救治醫(yī)院的人員亦進(jìn)行新冠肺炎相關(guān)的臨床試驗(yàn)，如此很難保證患者的規(guī)范救治及足夠受試者的納入，進(jìn)而影響科研質(zhì)量。

2.2 提出臨床問題脫離實(shí)際研究方案的科學(xué)性和可行性在很大程度上決定課題能否順利進(jìn)行，根據(jù)客觀條件選定可以解決的問題，而非盲目追求高新尖，更不是一哄而上搞重復(fù)勞動(dòng)。選題太大太難、脫離實(shí)際常常導(dǎo)致科研半途而廢，大豆水提物對(duì)新冠肺炎的療效研究即是例證。太多缺乏可行性的臨床試驗(yàn)只會(huì)導(dǎo)致醫(yī)療資源的浪費(fèi)。

2.3 科研設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)科研設(shè)計(jì)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注試驗(yàn)結(jié)果的創(chuàng)新性和可重復(fù)性。目前注冊(cè)的研究在設(shè)計(jì)方面存在的問題如下：①研究設(shè)計(jì)類型錯(cuò)誤，如方案注明是病例對(duì)照研究，但具體實(shí)施計(jì)劃卻是按照真實(shí)世界研究進(jìn)行。②納入標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不當(dāng)，如研究對(duì)象是新冠肺炎患者，但納入標(biāo)準(zhǔn)是呼吸道感染引起的發(fā)熱患者，無論是否為新冠肺炎疑似或確診病例均可納入。中藥預(yù)防研究的受試對(duì)象應(yīng)是普通人群或接觸新冠肺炎的高危人群，但研究計(jì)劃中卻納入暫未確診的疑似病例。個(gè)別研究未明確給出具體的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。③干預(yù)措施未具體描述，部分研究方案未給出干預(yù)藥物的每次服用劑量和每日給藥次數(shù)、療程。個(gè)別研究以兒童用藥治療成人新冠肺炎，雖寫實(shí)施盲法，但在盲法部分卻未按照盲法實(shí)施，研究者及患者均清楚所服藥物。新冠肺炎輕癥患者有一定自愈性，以中醫(yī)藥進(jìn)行干預(yù)，如缺乏對(duì)照和必要的盲法，很難證實(shí)中醫(yī)藥的客觀療效。④缺乏科學(xué)的樣本量估算。根據(jù)研究類型進(jìn)行樣本量估計(jì)可算出最低要求的樣本量，保證以合適的樣本量得出最可靠的結(jié)論，但部分研究項(xiàng)目未明確樣本量估算依據(jù)，治療組僅納入數(shù)例患者，即使試驗(yàn)結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義也很難說明問題，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不一定有臨床意義。⑤對(duì)照組的選擇不合理。個(gè)別研究治療組和對(duì)照組的組間基線缺乏可比性，甚至有研究未設(shè)置對(duì)照組。⑥未充分考慮可能的偏倚。對(duì)如何控制重要的非試驗(yàn)因素的干擾估計(jì)不足，分組未真正進(jìn)行隨機(jī)化，未進(jìn)行充分的質(zhì)量控制。⑦缺乏客觀的結(jié)局指標(biāo)。部分研究在未實(shí)施隨機(jī)對(duì)照的前提下，僅以臨床癥狀、心理情緒及中醫(yī)證候改善為主要結(jié)局指標(biāo)，缺少客觀、具體的主要及次要結(jié)局指標(biāo)和測(cè)量時(shí)間。⑧對(duì)試驗(yàn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)不足。部分研究為研究者自行發(fā)起，未經(jīng)藥監(jiān)部門審批，甚至部分研究迄今仍未通過倫理委員會(huì)審批。

3 中醫(yī)臨床研究的內(nèi)涵及定位

確切的臨床療效是中醫(yī)的生命線，而提高療效必須依靠先進(jìn)的科研方法和科研成果的不斷產(chǎn)出及廣泛應(yīng)用［2-3］。在療效評(píng)價(jià)的整個(gè)過程中充分尊重中醫(yī)學(xué)理論、保持中醫(yī)學(xué)特色是中醫(yī)藥療效得以體現(xiàn)的前提基礎(chǔ)。中醫(yī)藥在新冠肺炎救治中的定位在于：①治未病方面的獨(dú)特作用。一是注重未病先防，清淡飲食，起居有常，調(diào)暢情志，輔以適度鍛煉。二是既病防變，對(duì)于輕型和普通型患者需密切觀察病情，防其轉(zhuǎn)化為重癥，或發(fā)生臟腑之間的傳變［4］。②治已病方面的協(xié)同作用。本病常累及人體多個(gè)系統(tǒng)，然而對(duì)新型冠狀病毒具體致病機(jī)制現(xiàn)仍有很多未解之處。中醫(yī)治病強(qiáng)調(diào)整體觀念、雜合以治，針?biāo)幓パa(bǔ)，辨證審因。中西醫(yī)結(jié)合有助于協(xié)同增效。對(duì)于普通型患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽及便秘、納差等癥狀，可采取清熱宣肺、解毒透邪及通腑瀉熱等治法。對(duì)于重癥和危重癥患者，中醫(yī)藥可予以扶正祛邪、溫腎健脾、回陽(yáng)救逆等方法隨證治之。在臨床中應(yīng)充分利用中藥、針刺（火針、耳針、腹針等）、灸法、推拿、刮痧、刺絡(luò)拔罐、體質(zhì)護(hù)理、氣功等治療手段，或在疾病某一階段聯(lián)合西藥、呼吸機(jī)支持等，并發(fā)揮各自的特長(zhǎng)與優(yōu)勢(shì)，使之互為補(bǔ)充，提高臨床療效。③恢復(fù)期康復(fù)調(diào)理的主導(dǎo)作用。部分恢復(fù)期的患者，病毒核酸雖已轉(zhuǎn)陰，但乏力、精神疲倦等癥狀仍然存在?；螂m符合出院標(biāo)準(zhǔn)，但肺部炎癥仍未完全吸收，免疫力仍較低下。少數(shù)患者長(zhǎng)期核酸不轉(zhuǎn)陰，此時(shí)采用中醫(yī)藥干預(yù)有助于改善癥狀，促進(jìn)機(jī)體康復(fù)。

4 提高應(yīng)對(duì)疫病的中醫(yī)科研舉措

4.1 確?？蒲邪踩谶M(jìn)入病房采集患者病史資料后應(yīng)按照規(guī)范進(jìn)行消毒洗手，知情同意書的簽署和舌象的觀察可采用錄像音頻的形式進(jìn)行，避免頻繁直接接觸。在實(shí)驗(yàn)中干預(yù)措施的安全性比有效性更重要，干預(yù)藥物應(yīng)為已上市藥品，且須滿足在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)新型冠狀病毒具有明確的抑制作用。另一方面體外實(shí)驗(yàn)有效不等于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)有效，且體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的有效濃度有時(shí)相差甚遠(yuǎn)，不良反應(yīng)可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出藥物的實(shí)際臨床療效。開展未經(jīng)過充分論證的超藥品說明書的大劑量中成藥干預(yù)新冠肺炎，一定要權(quán)衡利弊，首先把藥物的安全性放在首位。

4.2 積極探討中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化治療策略中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)是目前臨床診治疾病的最佳選擇。而結(jié)合的靶點(diǎn)在于診斷上積極利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢查手段，治療上發(fā)揮中醫(yī)整體觀念和辨證論治優(yōu)勢(shì)，根據(jù)病情輔以適當(dāng)西醫(yī)治療，重癥患者應(yīng)及時(shí)予以器官支持治療［5-6］。在科研選題中，適當(dāng)應(yīng)用西醫(yī)的一切新成果，引進(jìn)必要的新技術(shù)，關(guān)注現(xiàn)代科學(xué)研究的新動(dòng)向、新靶點(diǎn)，以便開拓視野，啟發(fā)思路。就新冠肺炎而言，可積極探索以下方面，尤其是西醫(yī)存在治療矛盾時(shí)的中西醫(yī)結(jié)合治療策略：①患者存在凝血功能障礙或血栓性疾病，同時(shí)合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征需要抗血小板、抗凝；②部分患者雖然血壓正常，但出現(xiàn)四肢厥冷、脈搏細(xì)弱、嚴(yán)重的代謝性酸中毒及微循環(huán)障礙；③危重癥患者出現(xiàn)口唇紫紺以及血氧飽和度明顯下降，如何在西醫(yī)氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣治療基礎(chǔ)上，配合中藥干預(yù)改善呼吸循環(huán)、抑制炎性因子釋放并盡早脫機(jī)，減輕呼吸機(jī)依賴及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生；④重癥患者除肺損傷外，尚存在其他臟器損傷，如肝臟和腎臟功能衰竭、脾萎縮、肺門淋巴結(jié)壞死、腦水腫和神經(jīng)元變性，但目前在尸檢中尚未發(fā)現(xiàn)病毒在多器官?gòu)V泛播散［7］；⑤如何發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合在有效抗病毒和調(diào)節(jié)免疫方面發(fā)揮協(xié)同作用，仍需要進(jìn)一步深入探討；⑥針對(duì)特殊患病人群的干預(yù)，如孕婦、高齡患者及多種心肺基礎(chǔ)疾病患者，如艾滋病、風(fēng)濕免疫病合并新冠肺炎的中西醫(yī)結(jié)合救治方案。

4.3 借鑒現(xiàn)代流行病學(xué)方法，貫徹循證理念傳統(tǒng)中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)的缺陷在于難以控制偏倚，對(duì)于治療有效和無效的病例缺乏客觀的衡量評(píng)價(jià)指標(biāo)，個(gè)體的經(jīng)驗(yàn)難以在群體水平得到重復(fù)，因而療效確切的治療方法難以推廣應(yīng)用［8-9］。而臨床流行病學(xué)可為臨床研究提供科學(xué)的研究方法，為臨床決策和實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)提供科學(xué)思路［10］。因此中醫(yī)藥臨床研究應(yīng)借鑒現(xiàn)代科研方法，在研究中貫徹隨機(jī)、對(duì)照、盲法和均衡的原則，在療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇上采取客觀定量指標(biāo)和主觀定性指標(biāo)相結(jié)合的方法，如核酸轉(zhuǎn)陰率、胸部CT等影像學(xué)改善程度及淋巴細(xì)胞亞群定量測(cè)定，輔以患者頭痛、嘔吐癥狀的緩解程度等。未經(jīng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膭?dòng)物及臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，僅憑個(gè)案報(bào)道及低質(zhì)量研究就得出干預(yù)有效的結(jié)論只會(huì)損害中醫(yī)藥的形象［11］。目前已有研究者提出適合中醫(yī)藥診療模式的單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界臨床研究。其中單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可為基于辨證論治的個(gè)體化診療提供科學(xué)的驗(yàn)證方式［12］。而真實(shí)世界臨床研究在一定程度上可提高研究質(zhì)量，保證試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性和可靠性［13］。即使無法實(shí)施隨機(jī)和盲法，開展設(shè)計(jì)規(guī)范、執(zhí)行良好的病例對(duì)照研究，其研究結(jié)果的說服力仍強(qiáng)于設(shè)計(jì)較差的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。在研究時(shí)可以按照“PICOS”模式將一個(gè)有意義的臨床問題轉(zhuǎn)化為可以回答的問題，新冠肺炎中醫(yī)臨床研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)及注意事項(xiàng)見表1。

4.4 建立合理的學(xué)術(shù)梯隊(duì)，加強(qiáng)科研團(tuán)隊(duì)建設(shè)中醫(yī)學(xué)目前在傳染病應(yīng)急機(jī)制中的參與度仍較弱。因此必須建立中醫(yī)藥防治傳染病的學(xué)科體系，培養(yǎng)一支中西醫(yī)功底深厚，同時(shí)熟練掌握現(xiàn)代科研方法的研究型臨床人才隊(duì)伍。建立集體攻關(guān)、團(tuán)結(jié)協(xié)作模式，聚焦中醫(yī)疫病理論創(chuàng)新、臨床診療方案篩選、優(yōu)化及中藥新藥研發(fā)等領(lǐng)域。只有優(yōu)化配置學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)，實(shí)施學(xué)術(shù)隊(duì)伍和?？品较驀?guó)際化，方能在疫病的預(yù)防、治療和康復(fù)等環(huán)節(jié)上取得突破。

4.5 重視國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)交流因?yàn)橹嗅t(yī)學(xué)獨(dú)特的理論，在學(xué)術(shù)交流方面略顯不足，而缺乏充分的溝通交流，未全面掌握國(guó)內(nèi)外新冠肺炎研究現(xiàn)狀，所提出的科學(xué)問題有可能陷入低下、重復(fù)的境地。

4.6 規(guī)范論文報(bào)告格式中醫(yī)藥要走向國(guó)際，把成果向國(guó)內(nèi)外同行展示，必須以業(yè)界公認(rèn)的規(guī)范醫(yī)學(xué)論文報(bào)告格式書寫、發(fā)表。中醫(yī)醫(yī)案一直是中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承的重要載體，但其病案報(bào)告格式的不規(guī)范影響了中醫(yī)學(xué)的繼承和發(fā)揚(yáng)，遵循病例報(bào)告規(guī)范的CARE標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)病例報(bào)告CARC清單可使研究結(jié)果更有說服力［14-15］。如采用中藥復(fù)方臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT-CHM Formulas），對(duì)推廣中醫(yī)藥療法有積極作用［16］。此外對(duì)試驗(yàn)結(jié)果陰性的研究也應(yīng)及時(shí)總結(jié)發(fā)表，避免出現(xiàn)報(bào)告偏倚。

表1 新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)臨床研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)及注意事項(xiàng)

5 結(jié)語(yǔ)

臨床試驗(yàn)的質(zhì)量取決于試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告3個(gè)方面，立題依據(jù)不充分、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男鹿诜窝卓蒲许?xiàng)目持續(xù)開展，不僅無法實(shí)現(xiàn)中醫(yī)療效有證據(jù)、中醫(yī)臨床有數(shù)據(jù)的目標(biāo)，更是浪費(fèi)醫(yī)療科研資源，影響患者救治。因此研究者應(yīng)貫徹客觀、規(guī)范、循證的理念，在研究初始階段就竭力提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)、準(zhǔn)備和實(shí)施的質(zhì)量，而不僅僅是在最后的報(bào)告階段。中醫(yī)臨床科研應(yīng)遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，傳承精華，準(zhǔn)確定位，嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)，盡量采用客觀指標(biāo)并使用盲法評(píng)價(jià)，進(jìn)而推動(dòng)中醫(yī)藥事業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥走向世界的目標(biāo)。