腔隙性腦梗死病人頸動(dòng)脈粥樣硬化與血同型半胱氨酸關(guān)系及其危險(xiǎn)因素研究

白艷華，柯建樂(lè)

隨著人口老齡化，我國(guó)的血管疾病問(wèn)題日益突出，心血管疾病和腦血管疾病導(dǎo)致了高發(fā)病率和高死亡率。此外，由于生活方式和飲食習(xí)慣的明顯改變，越來(lái)越多的年輕病人診出血管疾病。研究[1]顯示，動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致心血管疾病、腦血管疾病和其他血管疾病的主要因素。而腦梗死是最常見的腦血管疾病，也是全世界死亡和致殘的主要原因之一，其發(fā)病率為每100萬(wàn)人中100～200人，其中10%～14%的病人年齡在18～45歲之間[2]。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)包括炎癥、膠原基質(zhì)積累和 DNA 異常甲基化的復(fù)雜過(guò)程[3]。同型半胱氨酸(homocysteine,HCY) 參與蛋氨酸循環(huán)和轉(zhuǎn)移甲基化過(guò)程，從而干擾DNA甲基化[4]。本研究探討腔隙性腦梗死病人頸動(dòng)脈粥樣硬化(carotid artery arteriosclerosis，CAS)與血同型半胱氨酸(HCY)水平的關(guān)系，旨在為臨床腦血管疾病的早期防治提供理論依據(jù)?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2016-2018年于同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院門診和住院就診的腔隙性腦梗死病人200例，其中男93例，女107例，年齡40～85歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腔隙性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)第四屆全國(guó)腦血管疾病會(huì)議既定指南[5]；(2)所有病人均行顱腦CT/磁共振和頸動(dòng)脈彩超檢查；(3)所有病人均行血HCY檢查；(4)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；(5)病人或家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有精神疾病或任何急性危重病史者；肝腎功能不全者；惡性腫瘤和全身免疫性疾病者；服用葉酸、VB12等影響血漿HCY水平者；臨床資料嚴(yán)重不完整者。

1.2 方法

1.2.1 血清HCY測(cè)定 禁食10 h后，取受試者靜脈血，血液樣本在2 h內(nèi)離心，4 h內(nèi)進(jìn)行測(cè)試，3 500 r/min離心15 min，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法(CentaurXP，Siemens，迪爾菲爾德，IL)測(cè)定血清HCY。

1.2.2 頸動(dòng)脈超聲檢查 病人去枕仰臥，暴露頸部，檢查時(shí)頭部轉(zhuǎn)向?qū)?cè)。采用超聲(GE LOGIQ S7，美國(guó) GE 醫(yī)療保健公司)檢查雙側(cè)頸動(dòng)脈，包括頸內(nèi)動(dòng)脈(分叉后1 cm)、頸動(dòng)脈分叉處，頸總動(dòng)脈(分叉前1 cm)，共6個(gè)部位，測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)，CIMT取6個(gè)部位的平均值。CIMT≤1.0 mm，頸動(dòng)脈正常；CIMT>1.0～<1.2 mm，頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚；CIMT≥1.2 mm，頸動(dòng)脈斑塊形成。將后兩者作為CAS形成。

1.2.3 分組 根據(jù)有無(wú)CAS分為CAS組(n=100)和非CAS組(n=100)；根據(jù)CIMT分為正常組(n=100)、增厚組(n=59)和斑塊組(n=41)；根據(jù)血清HCY水平，分為高HCY組(HCY>15 mol/L，n=78)和低HCY組(HCY≤15 mol/L，n=122)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、方差分析、q檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 CAS組和非CAS組病人相關(guān)指標(biāo)比較 CAS組病人年齡、高血壓和高效C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、HCY水平及基線收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)與非CAS組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 CAS組和非CAS組病人相關(guān)指標(biāo)比較[ n；百分率(%)]

2.2 CIMT正常組、增厚組和斑塊組病人的血清HCY水平比較 斑塊組病人血清HCY水平均明顯高于增厚組和正常組(P<0.01)，增厚組HCY水平亦明顯高于正常組(P<0.01)(見表2)。

表2 不同CIMT組病人血清HCY水平比較

2.3 高HCY水平組和低HCY水平組病人CIMT比較 低HCY組病人CIMT為(0.75±0.10)mm，明顯低于高HCY組的(1.26±0.13)mm(t=31.24，P<0.01)。

2.4 影響CAS的多因素logistic回歸分析 以有無(wú)CAS為因變量，有CAS賦值1，無(wú)CAS賦值0，以單因素分析中有意義變量年齡、高血壓、基線SBP、基線DBP、HCY、hs-CRP為自變量進(jìn)行二分類的logistic回歸分析，自變量的篩選方法選用LR法，結(jié)果顯示，年齡、高血壓、hs-CRP、HCY均為CAS發(fā)生的獨(dú)立影響因素(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

3 討論

關(guān)于CAS發(fā)生發(fā)展的影響因素，目前大多研究[6-8]集中在動(dòng)脈粥樣硬化的內(nèi)膜和外膜的結(jié)構(gòu)和功能上，還有證據(jù)[9-10]表明，平滑肌細(xì)胞參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病和發(fā)展。到目前為止，許多研究[11-12]已經(jīng)證實(shí)CAS的進(jìn)展實(shí)際上是由代謝紊亂引起的，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥和氧化應(yīng)激。本研究結(jié)果顯示，CAS組病人年齡、高血壓和hs-CRP水平與非CAS組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而logistics回歸分析顯示，年齡、高血壓和hs-CRP均為CAS發(fā)生的獨(dú)立影響因素，這與國(guó)際上的已有報(bào)道[13]一致。研究[14]顯示，在CAS病人中炎癥介質(zhì)如hs-CR明顯升高，并且與其嚴(yán)重程度相關(guān)，提示炎癥反應(yīng)參與了CAS的發(fā)生、發(fā)展。

表3 影響CAS的多因素logistic回歸分析

本研究結(jié)果顯示，CAS組病人血清HCY水平明顯高于非CAS組，且隨CIMT增厚，病人HCY水平均明顯增高，低HCY組病人CIMT亦明顯低于高HCY組的；logistic回歸分析結(jié)果顯示，高水平HCY是發(fā)生CAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與相關(guān)研究[15]結(jié)果一致。也有研究[16]報(bào)道HCY和CIMT之間沒(méi)有明顯聯(lián)系，HCY是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其可能機(jī)制包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激增強(qiáng)[17]，并且通過(guò)炎癥等途徑促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬度增加。研究[18]表明 DNA 甲基化與動(dòng)脈粥樣硬化的形成有密切關(guān)系，而HCY水平的增加與DNA甲基化程度的增加相關(guān)。既往薈萃分析[19]顯示，HCY水平每增加5 mol/L，冠狀動(dòng)脈疾病事件的風(fēng)險(xiǎn)增加約20%。在病理生理機(jī)制方面，HCY表現(xiàn)出多種血管效應(yīng)，包括動(dòng)脈粥樣硬化加速、內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)皮修復(fù)能力受損、血栓形成、血小板活化和脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)[20]。一項(xiàng)納入1 193例急性腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作病人的研究[21]發(fā)現(xiàn)，高HCY可獨(dú)立預(yù)測(cè)晚期腦動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。CATENA等[22-23]研究則發(fā)現(xiàn)，HCY可以獨(dú)立預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈斑塊的存在。

綜上，腔隙性腦梗死病人血清HCY水平升高促進(jìn)CAS的發(fā)生。本研究提示臨床可對(duì)相關(guān)的危險(xiǎn)因素如高水平的HCY進(jìn)行早期診治、干預(yù)，對(duì)于CAS乃至心腦血管病的預(yù)防具有重要意義。