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    妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤圍手術(shù)期處理

    2021-04-18 02:04:09林海雪王麗娟
    關(guān)鍵詞:指南耐藥病灶

    林海雪,王麗娟

    1 不同情況下妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的處理

    1.1 意外發(fā)現(xiàn)的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的處理

    根據(jù)FIGO及NCCN指南,GTN是目前唯一無需組織病理學(xué)證據(jù)即可做出臨床診斷的一種婦科惡性腫瘤。典型的GTN??赏ㄟ^對患者的臨床病史、超聲檢查和hCG水平綜合分析確診,但有時(shí)不典型病例與不全流產(chǎn)、胎盤殘留、異位妊娠等疾病難以鑒別,需要通過手術(shù)(包括刮宮術(shù)、開腹手術(shù)、宮腔鏡手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù))取得組織學(xué)標(biāo)本或切除病灶后才能明確診斷[5]。對于這類患者,如術(shù)中高度懷疑GTN,可在術(shù)中將標(biāo)本送冰凍病理檢查。如能明確診斷,則術(shù)后根據(jù)分期和評分盡快給予合適的化療。如術(shù)中不能明確診斷,待術(shù)后石蠟切片診斷后,盡快進(jìn)行后續(xù)處理。

    由于術(shù)前存在診斷的不確定性,因此術(shù)前跟患者及家屬的充分溝通非常重要。需著重交代以下幾個(gè)方面:① 術(shù)中冰凍病理的局限性。雖然各級醫(yī)院病理科之間存在差異,但術(shù)中冰凍病理與最終石蠟切片診斷的符合率多在70%左右,因此要客觀看待術(shù)中冰凍病理結(jié)果。② 如術(shù)后病理診斷為胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental-site trophoblastic tumor,PSTT)或上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor,ETT),由于這兩種類型腫瘤治療的特殊性,可能需要二次手術(shù)行全子宮切除術(shù)或其他轉(zhuǎn)移病灶切除,有高危因素者需輔助化療。③ 病理診斷明確為GTN后,充分的評估非常重要,根據(jù)GTN的FIGO分期和基于預(yù)后因素的WHO評分系統(tǒng)給患者準(zhǔn)確的分期和評分,作為后續(xù)選擇恰當(dāng)化療方案的依據(jù)。

    1.2 急診妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的處理

    主要包括兩種情況:① 子宮病灶或轉(zhuǎn)移瘤破裂,出現(xiàn)危及生命的出血。② 顱內(nèi)病灶出血導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高,瀕臨形成腦疝。

    1.2.1 子宮病灶或轉(zhuǎn)移瘤破裂 子宮病灶或轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生大出血,危及生命者應(yīng)行急診手術(shù),也可通過選擇性子宮動脈栓塞術(shù)控制GTN病灶大出血,或者二者結(jié)合。有研究表明,選擇性子宮動脈栓塞術(shù)能成功控制92.7%陰道大出血GTN患者的病情,且在后續(xù)化療中未再出現(xiàn)陰道流血[6]。大部分患者出現(xiàn)病灶破裂前尚未開始治療,也有患者在開始化療后因腫瘤組織快速破壞而導(dǎo)致病灶破裂。

    術(shù)前需充分備血,開通中心靜脈通道,補(bǔ)液通暢。術(shù)中可根據(jù)患者是否有保留生育功能的要求及術(shù)中病灶情況,決定行子宮病灶切除術(shù)、全子宮切除術(shù)或轉(zhuǎn)移瘤病灶切除術(shù)。無卵巢癌家族史患者,如尚未絕經(jīng),卵巢外觀正常,可以保留卵巢[7]。

    如術(shù)前尚未明確診斷者,術(shù)后根據(jù)病理情況決定后續(xù)處理,同“意外發(fā)現(xiàn)GTN的處理”。也有研究提示,如術(shù)中未將病灶完全切除,只是做了止血的縫合處理,殘留腫瘤病灶較大。為避免標(biāo)準(zhǔn)化療方案導(dǎo)致的大量腫瘤細(xì)胞壞死、再次發(fā)生子宮破裂,可以先用低劑量的EP方案誘導(dǎo)化療2~3周期,然后再用標(biāo)準(zhǔn)化療方案進(jìn)行治療。這一方案通常應(yīng)用于超高?;颊?,可以將此類患者的死亡率從7.8%降至0.7%[8]。

    1.2.2 顱內(nèi)病灶出血 急診開顱手術(shù)是挽救瀕臨腦疝形成患者生命的最后手段,通過開顱減壓及腫瘤切除,可避免腦疝形成,從而為腦轉(zhuǎn)移患者爭取治療時(shí)間。

    術(shù)前婦產(chǎn)科醫(yī)生要加強(qiáng)與腦外科醫(yī)生的溝通,使其認(rèn)識到GTN的特殊性,即使已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移、瀕臨腦疝,仍然有手術(shù)指征。如有條件,GTN多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)中應(yīng)有腦外科醫(yī)生的參與。術(shù)后應(yīng)盡早開始多藥聯(lián)合化療,不僅能夠挽救患者的生命,還有治愈的可能。對于腦轉(zhuǎn)移患者,2018年FIGO指南[9]及2020年第1版NCCN指南[10]均指出將EMA/CO方案中甲氨蝶呤輸注劑量增加至1 g/m2有助于藥物通過血腦屏障。有些中心在使用EMA/CO方案的CO時(shí)或使用EP/EMA方案的EP時(shí)可能會給予甲氨蝶呤12.5 mg鞘內(nèi)注射[11]。還有些中心會在化療同時(shí)給予全腦放療,總劑量為3 000 cGy,每日給予200 cGy的分割劑量,或者給予立體定向放療或γ刀放療來治療化療后仍殘存的腦轉(zhuǎn)移[12]。EMA/CO方案化療失敗者大多可以用TE/TP方案或EP/EMA方案挽救。FIGO指南還提到,在中國,以5-FU為基礎(chǔ)的FAEV方案也是一個(gè)有效的挽救治療方案。

    對于一些大型的住宅樓的建設(shè)更是由于暖通空調(diào)設(shè)備等所需要的材料的復(fù)雜性,就更需要管理人員注意這個(gè)問題了。暖通材料的質(zhì)量是直接影響暖通設(shè)備的。購買的暖通材料必須符合國家的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn),在安裝之前必須要仔細(xì)的檢查和嚴(yán)格的規(guī)范。其中各種閥門和鍍鋅鋼板等輔料的質(zhì)量情況更是需要注意的。因?yàn)檫@幾種在暖通管道的工程建設(shè)中直接影響著其質(zhì)量。此外,還要加強(qiáng)對保溫材料進(jìn)場的檢查,對施工前技術(shù)交底和施工中的檢查要嚴(yán)格監(jiān)控,總而保證暖通空調(diào)設(shè)備材料質(zhì)量。

    1.3 病灶局限于子宮的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的初始處理

    對于經(jīng)充分評估、病灶局限于子宮的葡萄胎后GTN低危型患者,NCCN指南及2020年4月最新版的歐洲滋養(yǎng)細(xì)胞疾病治療組織(the European Organisation for Treatment of Trophoblastic diseases,EOTTD)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病治療和轉(zhuǎn)診的臨床實(shí)踐指南均指出,可以考慮再次擴(kuò)宮和刮宮或全子宮切除術(shù)。有研究表明對低危型患者行子宮切除術(shù)治愈率可達(dá)82%[4]。因此,如患者年齡較大,且無生育要求,可與患者討論這一治療方案。

    手術(shù)治療后,應(yīng)定期監(jiān)測。如出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶,或組織病理學(xué)診斷為絨毛膜癌,或hCG持續(xù)升高(平臺或上升),推薦直接按照GTN處理。

    1.4 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤耐藥病灶的處理

    1.4.1 耐藥病灶位于子宮 病灶局限于子宮且對化療耐藥或復(fù)發(fā)者,可在化療過程中手術(shù)切除子宮。滋養(yǎng)細(xì)胞具有親血管性,最常侵犯宮旁血管叢,行子宮切除術(shù)時(shí)可能會促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的血行擴(kuò)散。所以,術(shù)中應(yīng)盡可能避免擠壓子宮及以任何可能的方式減少手術(shù)操作步驟,以降低此風(fēng)險(xiǎn)。此外,包括北京協(xié)和醫(yī)院在內(nèi)的一些機(jī)構(gòu)主張?jiān)谑中g(shù)前使用輔助化療以根除任何隱匿性轉(zhuǎn)移并減少手術(shù)時(shí)腫瘤擴(kuò)散的可能性[2,13]。如果能夠在手術(shù)前使血hCG降至接近正常水平是最理想的[14],但目前血hCG降至何范圍進(jìn)行手術(shù)患者最大受益尚未統(tǒng)一。

    對于迫切希望保留生育功能的患者,如果病灶局限于宮腔內(nèi),可以行清宮術(shù)以減少腫瘤負(fù)荷、縮短療程數(shù)。如果病灶位于子宮肌層,可以行選擇性子宮肌層病灶切除術(shù)。選擇該術(shù)式必須滿足以下條件[2,3,13,15-16]:① 保留生育功能的愿望強(qiáng)烈;② 血清hCG水平盡可能低;③ 子宮病灶局限;④ 影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)子宮外轉(zhuǎn)移證據(jù);⑤ 有其他部位轉(zhuǎn)移,但在術(shù)前經(jīng)化療已得到控制。術(shù)中如果看不到或無法觸及病變,可在子宮腔內(nèi)注入生理鹽水后用無菌探頭進(jìn)行超聲檢查,以確定病變的邊緣[17]。Feng F等[2]報(bào)道,術(shù)中可在子宮肌層內(nèi)靠近手術(shù)切緣位置注射甲氨蝶呤,以最大程度地減少因手術(shù)操作而引起腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的可能性。為評估手術(shù)切緣,術(shù)中應(yīng)送冰凍切片。術(shù)后繼續(xù)完成化療,定期監(jiān)測血hCG。有研究評估GTN患者行子宮病灶切除術(shù)的安全性及妊娠結(jié)局,發(fā)現(xiàn)全部患者在手術(shù)加化療后都達(dá)到完全緩解,妊娠率和活產(chǎn)率分別為83.8%和77.4%,僅有3.85%患者在3~26個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)[18]。

    1.4.2 耐藥病灶位于肺部 肺部是GTN最常見的轉(zhuǎn)移部位。絕大多數(shù)患者經(jīng)化療藥物治療后效果較好,少數(shù)出現(xiàn)耐藥及復(fù)發(fā)病灶者,需要手術(shù)干預(yù)。

    早在1965年Thomford等[19]就提出了肺部轉(zhuǎn)移灶切除的指征:① 技術(shù)上可行;② 患者能夠耐受手術(shù);③ 原發(fā)灶已經(jīng)控制;④ 排除了胸部以外的轉(zhuǎn)移灶。1980年Tomoda等[20]提出了可以達(dá)到成功肺部耐藥病灶切除的標(biāo)準(zhǔn):① 患者適合手術(shù);② 原發(fā)灶已控制;③ 沒有廣泛播散轉(zhuǎn)移的證據(jù);④ 病灶位于一側(cè)肺部;⑤ 尿液hCG<1 000 mIU/mL。其他的一些預(yù)測結(jié)局良好的指標(biāo)包括[21]:① 術(shù)前血清hCG<1 500 mIU/mL;② 孤立肺部病灶;③ 患者對術(shù)前化療反應(yīng)好;④ 肺部手術(shù)后血hCG在2周內(nèi)降至正常。然而,并不是所有的肺部結(jié)節(jié)都有活性病灶。因此,有時(shí)可能需要在術(shù)前行PET-CT確認(rèn)病灶性質(zhì),了解是有活性的腫瘤組織還是壞死組織或纖維結(jié)節(jié)[22]。也有學(xué)者提出術(shù)前血hCG水平盡可能控制在正?;蛘呓咏K絒14]。因此,必須嚴(yán)格掌握手術(shù)的指征。

    為防止腫瘤術(shù)中擴(kuò)散,需在手術(shù)前后給予化療。有學(xué)者指出,如出現(xiàn)大咳血,可靜滴縮宮素,使血管收縮,并立即予全身化療,必要時(shí)止血后再考慮行肺葉切除[23]。術(shù)中盡量切凈肺部耐藥病灶。研究表明,盡管GTN是一個(gè)化療敏感性疾病,但是如果手術(shù)未達(dá)到R0切除,而是有殘留病灶,即使術(shù)后輔助化療,其治療結(jié)局也遠(yuǎn)差于能夠達(dá)到R0切除的患者。不管對于何種病理類型的GTN,也不管是急診手術(shù)還是擇期手術(shù),完全切凈病灶都可以使患者獲益[24]。因此,擇期手術(shù)的患者,術(shù)前應(yīng)當(dāng)通過影像學(xué)評估,將手術(shù)對象限定在有孤立病灶或者手術(shù)可以完全切除病灶的患者。術(shù)后繼續(xù)完成化療,定期監(jiān)測血hCG。

    1.5 特殊類型妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的處理

    PSTT和ETT是相對化療耐藥的GTN,因此手術(shù)干預(yù)在其治療中扮演著非常重要的角色。PSTT和ETT的治療方案主要取決于是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及是否合并有高危因素。FIGO 指南指出對于大多數(shù)患者,子宮切除術(shù)是主要的治療手段,即使對于轉(zhuǎn)移病灶,手術(shù)也有重要的作用。NCCN指南中對于病灶局限者,推薦行全子宮切除術(shù)和淋巴結(jié)切除術(shù),是考慮到即使臨床I期的患者,其發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率大概為5%~15%[10]。對于局限性子宮病灶患者,可以在不進(jìn)行輔助化療的情況下通過切除子宮達(dá)到治愈[25]。對于有孤立轉(zhuǎn)移病灶者,應(yīng)當(dāng)行轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù),同時(shí)化療。對于無轉(zhuǎn)移但合并有任何不良預(yù)后因素者也應(yīng)考慮化療。有研究認(rèn)為,最重要的不良預(yù)后因素為FIGO IV期[26]及距前次妊娠時(shí)間間隔≥2年[27]。然而,亦有研究認(rèn)為,對于距前次妊娠時(shí)間間隔>4年[25]或>120月[26]才是ETT預(yù)后不良因素。其他不良預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括:年齡較大、病灶較大、深部浸潤、腫瘤壞死、有絲分裂指數(shù)>5/10高倍視野、β-hCG水平>1 000 IU/L[26,28-29]。

    2 幾種需要說明的情況

    2.1 耐藥和復(fù)發(fā)的定義

    目前對于GTN化療耐藥及復(fù)發(fā)的定義,各指南及文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。EOTTD指南將以下情況定義為復(fù)發(fā):① 治療全部結(jié)束且hCG水平正常后再次升高;② hCG水平連續(xù)2次(至少間隔1周)均升高;③ 排除妊娠。關(guān)于耐藥的定義,NCCN指南[10]認(rèn)為:① 連續(xù)3程(6周)化療或2程(4周)化療,hCG水平呈平臺(<10%);② 連續(xù)2程(4周)化療或1程(2周)化療,hCG上升(≥10%)。而FIGO指南未給出明確定義。北京協(xié)和醫(yī)院的定義較為積極,認(rèn)為1個(gè)療程化療后,hCG 未呈指數(shù)下降,則提示耐藥可能,連續(xù)2程化療,hCG水平未呈指數(shù)下降則考慮耐藥[30]。EOTTD指南給出了較為詳細(xì)的定義,排除引起hCG持續(xù)性低水平升高的其他原因后,以下情況應(yīng)考慮耐藥:① 原發(fā)耐藥:初治2個(gè)療程后,如hCG水平上升,則需更換方案;如hCG水平處于平臺(<10%),則繼續(xù)第3療程,若仍處于平臺,則更換方案。② 獲得性耐藥:初始治療有反應(yīng),但之后hCG水平處于平臺(<10%)至少2個(gè)療程(4周)或上升至少1個(gè)療程(2周)[31]。

    2.2 隨訪

    2.2.1 低危型妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者 NCCN指南[10]推薦,治療結(jié)束hCG正常后,每月監(jiān)測1次 hCG,持續(xù)1年,同時(shí)推薦口服避孕藥避孕。EOTTD建議[31],為提供后續(xù)隨訪的基線資料,應(yīng)該對先前已知的轉(zhuǎn)移部位行影像學(xué)檢查。對于治療后hCG正常但影像學(xué)有異常(尤其是肺部病灶)的患者不建議繼續(xù)治療,因?yàn)閔CG是反映腫瘤活動的可靠指標(biāo)。之后每次妊娠都應(yīng)監(jiān)測hCG,并送胎盤病理檢查。

    2.2.2 高危型及超高危型妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者 NCCN指南推薦隨訪計(jì)劃與低危型GTN相同。EOTTD指南建議,每周監(jiān)測1次hCG,共6周;后改為每月1次,共12個(gè)月;然后降低監(jiān)測頻率。目前的證據(jù)表明,治療結(jié)束7年后再復(fù)發(fā)非常罕見,因此建議至少隨訪5年[31]。治療結(jié)束時(shí)行PET-CT檢查作為殘留病灶或變化的基線資料,為后續(xù)復(fù)發(fā)提供病灶定位。

    2.2.3 PSTT和ETT患者 關(guān)于ETT的隨訪,目前暫無證據(jù)支持最佳的隨訪計(jì)劃。因?yàn)镋TT不同于其他類型GTN,其血hCG水平一般較低,不適合作為隨訪標(biāo)志物。NCCN指南推薦應(yīng)用PET-CT進(jìn)行隨訪監(jiān)測,治療結(jié)束時(shí)及其后每6~12 個(gè)月檢測1 次,共 2~3 年[10]。EOTTD指南則將隨訪計(jì)劃更細(xì)致化,認(rèn)為若患者h(yuǎn)CG輕微升高或正常,應(yīng)考慮影像學(xué)隨訪。但若hCG明顯升高,則hCG監(jiān)測有價(jià)值,建議hCG水平正常后,每周監(jiān)測1次hCG,共6周;后改為每月1次,共12個(gè)月;后續(xù)降低檢測頻率,共隨訪至少10年[31]。

    FIGO指南對GTN隨訪計(jì)劃未特殊交代。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)在2013年發(fā)布了妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的診治與隨訪指南[32],建議對于低危型和高危型GTN患者,化療結(jié)束后定期監(jiān)測hCG,第1年:每周監(jiān)測1次血hCG及尿hCG,持續(xù)6周;之后每2周監(jiān)測1次血hCG及尿hCG,持續(xù)至6個(gè)月;然后每2周監(jiān)測1次尿hCG,持續(xù)至1年。第2年:每個(gè)月監(jiān)測1次尿hCG。第3年:每2個(gè)月監(jiān)測1次尿hCG。以此類推,直到5年后為每半年監(jiān)測1次。

    3 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤圍術(shù)期處理面臨的挑戰(zhàn)

    3.1 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤未集中診治

    GTN是經(jīng)過化療可達(dá)到治愈的疾病,化療在GTN治療中的地位根深蒂固。雖然在某些情況下,手術(shù)治療體現(xiàn)出了重要價(jià)值,但可能因?yàn)榧膊”旧淼暮币娦?、患者分散,及不同醫(yī)療中心對疾病認(rèn)識水平不盡相同,目前缺乏大樣本、多中心的前瞻性臨床研究支持手術(shù)的作用。

    3.2 缺乏專業(yè)的多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)

    需要手術(shù)治療的GTN患者,多數(shù)存在遠(yuǎn)處多發(fā)轉(zhuǎn)移灶(如肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移),且與其他腫瘤轉(zhuǎn)移不同,GTN病灶容易出血,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更大,術(shù)前、術(shù)后多數(shù)需要化療支持,這就需要婦科、胸科、腦外科、腹外科及麻醉科等多個(gè)專科協(xié)同,各醫(yī)院應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況,完善一套專業(yè)的GTN圍術(shù)期管理體系。

    3.3 患者依從性的問題

    GTN的診治最重要的一點(diǎn)就是要規(guī)范化治療。若初始治療不規(guī)范,就會增加后續(xù)化療耐藥及疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。耐藥及復(fù)發(fā)則會延長患者治愈時(shí)間,且有些耐藥及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶需要手術(shù)治療,手術(shù)前后多數(shù)需要聯(lián)合化療,手術(shù)并發(fā)癥加上化療不良作用,對于患者是雙重打擊,不僅增加不良反應(yīng),且削減患者對治療的耐心。這就需要臨床醫(yī)生做好圍術(shù)期管理,盡量減少手術(shù)并發(fā)癥及化療不良作用,且對患者進(jìn)行宣教,解釋手術(shù)的重要性,提高患者的依從性。

    4 小結(jié)

    綜上所述,GTN雖然是一類以化療為主要治療手段的疾病,但是對于合適的患者,可選擇合適的手術(shù)類型及手術(shù)時(shí)機(jī),同時(shí),圍術(shù)期的處理需要多學(xué)科合作,制定規(guī)范化診療體系,才能夠明顯改善患者預(yù)后,提高治療效果。對于術(shù)后的患者,選擇恰當(dāng)?shù)幕煼桨?,定期隨訪,是治療成功的另一大保障。

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