婦科疾病常見引發(fā)靜脈血栓栓塞癥的高危因素

范瓊，王玉東

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)是指各種病因?qū)е卵涸陟o脈系統(tǒng)異常凝集的一組疾病，包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism, PE)，是僅次于心肌梗死和卒中的全球第三大心腦血管急癥[1]。約80%～90% PE的栓子來源于下肢，據(jù)統(tǒng)計(jì)美國每年有近50萬DVT患者，約10%發(fā)生致命性PE[2]。急性期普通外科人群圍手術(shù)期DVT發(fā)生率為10%～40%[3]。在我國婦科手術(shù)后 VTE 發(fā)生率約為0.02%～2.26%，其中DVT發(fā)生率為0.08%～2.15%，PE發(fā)生率為0.02%～0.12%[4]，是婦科術(shù)后死亡的首要原因之一, 給患者的生命安全和健康造成極大威脅。VTE發(fā)病癥狀無特異性，因此部分患者會(huì)被漏診，如不及時(shí)診斷發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行血栓預(yù)防治療，可嚴(yán)重威脅患者生命安全[5]。對于VTE關(guān)鍵在于預(yù)防,可以減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。本文通過對婦科疾病常見引發(fā)VTE的高危因素進(jìn)行綜述，以期對VTE預(yù)防、早診斷、早治療起指導(dǎo)意義。

1 靜脈血栓栓塞癥的發(fā)病機(jī)制

1856年德國病理學(xué)家Virchow提出了經(jīng)典的VTE三要素，即血液淤滯、血管內(nèi)皮受損或血管壁受損、血液高凝狀態(tài)。這些血管異常是由于醫(yī)療條件或手術(shù)和(或)活動(dòng)減少或受到限制，例如年齡、創(chuàng)傷和外科大型手術(shù)，其他重要危險(xiǎn)因素包括惡性腫瘤、缺少活動(dòng)、妊娠期/產(chǎn)后、口服避孕藥的使用等，如存在多個(gè)危險(xiǎn)因素則對VTE風(fēng)險(xiǎn)有協(xié)同作用[6-8]。

血液淤滯，無論是由阻塞還是栓塞引起，可以活化凝血因子；血管內(nèi)皮損傷可阻止凝血抑制并激活凝血級聯(lián)反應(yīng)；而繼發(fā)于高凝狀態(tài)的凝血傾向可以是遺傳性也可是獲得性。下肢深靜脈血栓通常始于小腿，靜脈流出道阻塞可導(dǎo)致腫脹和疼痛，隨后炎癥級聯(lián)反應(yīng)被激活。小腿靜脈內(nèi)分離的DVT多數(shù)會(huì)自發(fā)溶解，25%孤立小腿靜脈DVT隨后會(huì)延伸到近心端的深靜脈，其中50%可能引起栓塞，導(dǎo)致PE發(fā)生。PE表現(xiàn)為咯血、呼吸急促、胸膜性胸痛，常伴有低血壓和缺氧形式的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。

2 婦科疾病引發(fā)靜脈血栓栓塞癥的高危因素

VTE危險(xiǎn)因素包括先天性、獲得性危險(xiǎn)因素。常見高危因素為獲得性危險(xiǎn)因素，包括惡性腫瘤、放化療、手術(shù)以及激素治療，同時(shí)也包括高齡、肥胖、慢性基礎(chǔ)性疾病等[9]；而VTE的先天性危險(xiǎn)因素主要為易栓癥[10]。

2.1 獲得性高危因素

2.1.1 惡性腫瘤 惡性腫瘤患者通常處于高凝狀態(tài)，惡性腫瘤細(xì)胞可以分泌產(chǎn)生凝血、纖溶活化因子、炎癥細(xì)胞因子，從而激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，形成血栓。而實(shí)體腫瘤細(xì)胞生長至脈管系統(tǒng)外也可使得微脈管系統(tǒng)出現(xiàn)高凝狀態(tài)，同時(shí)腫瘤新生血管及增大的腫瘤和/或腫大的淋巴結(jié)對周圍血管產(chǎn)生壓迫，使得血流速度下降、血流通暢度下降等，促進(jìn)血栓形成[11]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，惡性腫瘤患者中VTE發(fā)病率在2.7%～12.1%，對于不同類型的腫瘤，VTE發(fā)病率各不相同，存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期惡性腫瘤患者，其VTE的發(fā)病率比沒有轉(zhuǎn)移的患者高4～13倍[12]。在婦科惡性腫瘤中，卵巢癌患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)最高，約5.0%～16.6%卵巢癌患者在手術(shù)后30天內(nèi)會(huì)發(fā)生VTE，這可能與卵巢癌患者需要進(jìn)行長時(shí)間盆腹腔手術(shù)操作，術(shù)中、術(shù)后活動(dòng)受限，腫瘤壓迫盆腹腔血管壁以及卵巢癌患者長期的高凝狀態(tài)相關(guān)[7,13]。

惡性腫瘤的手術(shù)治療、化療、放療等均可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血栓形成。對于惡性腫瘤患者，不同的治療方式與VTE發(fā)生密切相關(guān)。手術(shù)操作可以引起VTE發(fā)病率的增加，惡性腫瘤患者術(shù)后VTE的發(fā)病率為非手術(shù)患者的20倍左右[14]，且其發(fā)病率隨著手術(shù)時(shí)間延長而增加?；熁颊遃TE的發(fā)病率為10.5%，化療藥物可以引起血管壁的急性損傷，也可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞非急性損傷，引起促凝物質(zhì)釋放以及天然凝血抑制物減少[蛋白(protein C,PC)、蛋白S(protein S,PS)或抗凝血酶(antithrombin,AT)Ⅲ水平降低]；化療藥物可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子釋放，促進(jìn)組織因子的表達(dá)，導(dǎo)致VTE的發(fā)生[15]。

2.1.2 手術(shù)操作 婦科手術(shù)多為盆腔手術(shù)，常見的手術(shù)操作路徑為經(jīng)腹、經(jīng)陰道和腹腔鏡和/或機(jī)器人手術(shù)，目前研究認(rèn)為腹腔鏡和/或機(jī)器人手術(shù)，可減少VTE的發(fā)生。2007年一項(xiàng)研究對婦科腹腔鏡手術(shù)患者VTE發(fā)生率進(jìn)行了評估， 266例接受婦科腹腔鏡手術(shù)的患者中，最常見的手術(shù)指征是卵巢囊腫和子宮內(nèi)膜異位癥，平均手術(shù)時(shí)間為60.5 min(10～300 min)，在這些患者中均未發(fā)生DVT[16]。

對于婦科惡性腫瘤患者，接受微創(chuàng)手術(shù)者VTE的發(fā)生率也可明顯下降。2010年一項(xiàng)研究報(bào)道，統(tǒng)計(jì)分析849例婦科腹腔鏡手術(shù)患者術(shù)后6周內(nèi)DVT和PE的發(fā)生率，有6例(0.7%)出現(xiàn)有癥狀的靜脈血栓栓塞；其中430例患者接受了婦科惡性腫瘤手術(shù)，有5例(1.2%)術(shù)后發(fā)生了VTE。接受復(fù)雜性手術(shù)的患者，包括子宮根治術(shù)、盆腔和/或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)、脾切除、小腸和/或結(jié)腸切除術(shù)的患者中VTE發(fā)生率為2.8%，接受復(fù)雜性手術(shù)的患者可從術(shù)后抗凝治療中獲益[17]。

另一項(xiàng)回顧性研究對宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌患者微創(chuàng)手術(shù)后VTE發(fā)生率進(jìn)行了分析，共納入分析558例患者，90%為子宮內(nèi)膜癌，10%為宮頸癌。子宮切除術(shù)的方式包括機(jī)器人(88%)、陰式(9%)和腹腔鏡(3%)，血栓預(yù)防的方法是序貫加壓裝置(100%)和低分子肝素(39%)，患者住院期間未發(fā)生VTE，術(shù)后30天的VTE患病率為0.5%[18]。由此看出，接受微創(chuàng)婦科手術(shù)的患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，可能與微創(chuàng)手術(shù)創(chuàng)傷小、使用牽引器少、住院時(shí)間短和術(shù)后恢復(fù)日?；顒?dòng)早有關(guān)[19]。

2.1.3 高齡 年齡是VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，美國心臟協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明DVT和PE 發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，45歲后發(fā)病率更為增加明顯；在60 歲以上老年人群中可以達(dá)到1%[20]。高齡本身存在肌肉收縮力下降、內(nèi)皮系統(tǒng)損傷、靜脈充盈欠佳等病理生理狀態(tài)，從而導(dǎo)致血栓形成；血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和靜脈瓣膜功能不全，產(chǎn)生促凝物質(zhì)并不斷蓄積，致使血液粘稠度增高及凝血功能亢進(jìn)[21]?；颊吣挲g越大，抗栓物質(zhì)會(huì)相應(yīng)減少；另外，年齡越大體內(nèi)血小板的性質(zhì)會(huì)發(fā)生改變，血小板上腎上腺素受體增加，使得血小板對腎上腺素等誘導(dǎo)劑的反應(yīng)性增強(qiáng)，因而高齡者血液纖溶性會(huì)降低[22]。同時(shí)，高齡患者易合并腫瘤、活動(dòng)力減少等，均增加了發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

2.1.4 肥胖 肥胖是VTE的危險(xiǎn)因素之一。脂肪組織和血液中的膽固醇通過多種機(jī)制參與體內(nèi)高凝狀態(tài)的形成。肥胖患者由于血液中膽固醇濃度的升高，血管壁通透性增強(qiáng)，脂質(zhì)沉積在血管壁，導(dǎo)致血管硬化，血小板聚集；高脂血癥可直接影響血流速度，使血液粘稠度增加，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，易于形成血栓。體型因素導(dǎo)致的高腹內(nèi)壓和靜脈回流障礙，低運(yùn)動(dòng)量也可引起血栓的發(fā)生，尤其是體重指數(shù)高于正常時(shí)，患靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[24-25]。當(dāng)女性腰圍≥85 cm時(shí)VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加1.9倍[26]，因此VTE的發(fā)生與肥胖有關(guān)。

2.1.5 雌孕激素治療 雌孕激素對VTE的影響是多方面的，雌激素可以增加血管舒張物質(zhì)，影響內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，對內(nèi)皮功能起積極作用[27]。但炔雌醇也可以增強(qiáng)促凝血因子的功能，使得機(jī)體處于獲得性高凝狀態(tài)，這與炔雌醇的劑量相關(guān)，改用雌二醇可減少但并不能消除促凝作用。口服避孕藥中使用的幾種孕激素可結(jié)合并激活糖皮質(zhì)激素受體，糖皮質(zhì)激素受體的激活可以增加凝血酶的作用[28]。

在激素替代治療的圍絕經(jīng)期婦女中，長期使用雌孕激素的婦女，發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)比不用藥物替代治療的婦女高2～3倍，尤其是在用藥的第一年[29-30]。因此在考慮長期口服避孕藥或激素替代治療的安全性時(shí)，應(yīng)考慮VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是肥胖、年齡較大及既往有心血管疾病的女性。

2.1.6 卵巢靜脈血栓形成 卵巢靜脈血栓發(fā)生率低，最常見于產(chǎn)后婦女以及附件扭轉(zhuǎn)、惡性腫瘤、腹部手術(shù)以及盆腔炎的情況下[31]。臨床上常表現(xiàn)為腹痛和發(fā)熱，影像學(xué)證實(shí)靜脈炎癥和血栓形成；80%～90%發(fā)生于右側(cè)卵巢靜脈，可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如膿毒癥或PE[32]。

病因可能是由于妊娠期間子宮右旋壓迫下腔靜脈和右卵巢靜脈所致，其他因素可能是右卵巢靜脈中有多個(gè)功能不全的瓣膜[33]，細(xì)菌可沿右側(cè)卵巢靜脈上行，引起內(nèi)膜損傷，從而導(dǎo)致血栓的形成。附件扭轉(zhuǎn)、惡性腫瘤、腹部手術(shù)、盆腔炎也可以引起靜脈淤滯、內(nèi)皮損傷從而導(dǎo)致卵巢靜脈血栓形成[34]。

2.2 遺傳性高危因素

遺傳性高危因素常見于易栓癥[35]，易栓癥是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳缺陷而易于發(fā)生血栓狀態(tài)，包括AT缺陷癥、PC缺陷癥、PS缺陷癥和抗凝蛋白缺陷等，可以導(dǎo)致高血栓傾向。在高加索人群中PC、PS和AT缺陷在正常人群中的檢出率低于1%，而亞洲人群易栓癥以PC、PS和AT 3種抗凝蛋白缺陷為主要遺傳易栓因素[36]。VTE是一種多基因異常疾病，單獨(dú)一種基因缺陷不能完全解釋。現(xiàn)實(shí)中VTE患者往往不是單純基因缺陷引起，基因缺陷和持續(xù)存在的繼發(fā)性因素合并存在時(shí)發(fā)病率會(huì)顯著增加。患者可終生處于血液高凝狀態(tài)，在遇到獲得性危險(xiǎn)因素時(shí)容易促使血栓形成。

3 結(jié)論

由于VTE缺乏臨床特異性，一旦發(fā)生可能會(huì)給患者帶來嚴(yán)重危害，圍繞其診斷、管理和預(yù)防的研究越來越受到臨床工作者的重視。VTE為多因素疾病，既包括基因缺陷等原發(fā)性危險(xiǎn)因素，也包括如惡性腫瘤、手術(shù)、高齡、肥胖等繼發(fā)性危險(xiǎn)因素。建議對每位需要住院的婦科患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)篩查，對于具有VTE高危因素的婦科患者，應(yīng)根據(jù)個(gè)體因素制定個(gè)性化防治方案和多學(xué)科合作，以減少VTE的發(fā)生，減少嚴(yán)重并發(fā)癥。