圍手術(shù)期的溶栓治療選擇

黃巍峰，李穎川

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)已成為急性心梗和卒中后的第三大血管疾病，是全球疾病負(fù)擔(dān)的主要因素之一。VTE又是肺栓塞(pulmonary embolism, PE)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PE死亡患者占住院死亡患者的5%～10%。如何在圍手術(shù)期選擇合適的溶栓治療方案，在安全性和有效性之間進(jìn)行平衡，是臨床醫(yī)務(wù)人員面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題。

1 圍手術(shù)期肺栓塞發(fā)生的流行病學(xué)

VTE包括深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)和PE，是同一疾病的不同發(fā)展階段和形式。急性PE是VTE最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)類(lèi)型，發(fā)生PE的病死率為3.5%[1]。在未采取預(yù)防措施的內(nèi)科和外科患者中，DVT的發(fā)病率高達(dá)10%～40%，而DVT 繼發(fā)的PE導(dǎo)致了10%的住院患者死亡[2]和40%的婦科術(shù)后死亡結(jié)局事件[3]。普通外科大型手術(shù)患者同時(shí)具有多種VTE危險(xiǎn)因素時(shí)，致死性的PE發(fā)生率達(dá)到5%[4]。亞洲人群中日本的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示未進(jìn)行抗凝預(yù)防的有癥狀PE發(fā)生率為1%[5]。圍手術(shù)期和術(shù)后長(zhǎng)期臥床同樣導(dǎo)致下肢血液回流阻滯，導(dǎo)致VTE的發(fā)生增加。與其他外科手術(shù)的圍手術(shù)期相比，婦產(chǎn)科手術(shù)更多地涉及盆腔大血管、術(shù)中體位更易造成下肢靜脈壓迫。西方國(guó)家婦產(chǎn)科術(shù)后VTE的發(fā)生率可達(dá)到11%～29%。我國(guó)婦科手術(shù)后無(wú)預(yù)防措施的患者中DVT的發(fā)生率高達(dá)9.2%～15.6%，DVT患者中PE的發(fā)生率高達(dá)46%[6]。妊娠群體中VTE發(fā)生率約占0.05%～0.20%，PE發(fā)生率約為0.03%。VTE風(fēng)險(xiǎn)在產(chǎn)后即刻達(dá)到最高，報(bào)告的發(fā)病率接近0.5%，在產(chǎn)后6周后恢復(fù)到非妊娠水平[1]。由于妊娠期PE癥狀體征與非妊娠期無(wú)明顯差異，以呼吸困難、胸痛、心動(dòng)過(guò)速、咯血和虛脫為主，因此在孕產(chǎn)婦，特別是高危孕產(chǎn)婦群體中臨床評(píng)估較為困難，需要對(duì)PE的發(fā)生保持格外關(guān)注。

PE發(fā)生的危險(xiǎn)因素主要包括自身因素、惡性腫瘤、VTE病史、重大創(chuàng)傷、外科手術(shù)、妊娠或產(chǎn)后、遺傳性血栓形成傾向等。其中手術(shù)創(chuàng)傷以及導(dǎo)致的血流狀態(tài)改變是術(shù)后VTE發(fā)生的重要因素。惡性腫瘤手術(shù)、時(shí)長(zhǎng)大于3 h的手術(shù)、術(shù)后臥床大于48 h、剖宮產(chǎn)手術(shù)以及住院時(shí)間大于5 d均可能促進(jìn)術(shù)后VTE的發(fā)生。腫瘤患者圍手術(shù)期患病的危險(xiǎn)因素還與腫瘤類(lèi)型、輔助放化療、靜脈置管等因素有關(guān)。在流行病學(xué)研究中，手術(shù)被認(rèn)為是增加孕期和產(chǎn)后即刻血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的因素之一。而妊娠誘導(dǎo)的高凝狀態(tài)和腔靜脈壓迫綜合征增加了手術(shù)固有的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[7]。更有研究發(fā)現(xiàn)妊娠婦女患血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)是非妊娠婦女的4～5倍[8]。一些癌癥也增加了與妊娠相關(guān)的DVT風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)可能會(huì)通過(guò)圍術(shù)期臥床休息、炎癥綜合征和感染來(lái)增加這種血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[7]。

2 圍手術(shù)期溶栓的主要方案

PE治療應(yīng)當(dāng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度，迅速對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)度評(píng)估分層，并制定相應(yīng)的治療方案。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)肺血管病學(xué)組在2015年的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[9]中以PE嚴(yán)重指數(shù)(PESI)及其簡(jiǎn)化版本(sPESI)作為PE患者的危險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)表于2019年的科學(xué)聲明中提到當(dāng)前風(fēng)險(xiǎn)分層方案的缺點(diǎn)有待進(jìn)一步嚴(yán)格研究加以糾正，并提出了一些有可能改進(jìn)PE死亡預(yù)測(cè)模型的變量，包括患者臨床癥狀、生物標(biāo)志和影像學(xué)評(píng)估等相關(guān)變量[10]。PE溶栓治療目的在于迅速溶解血栓，減輕血管內(nèi)皮損傷，降低病死率和復(fù)發(fā)率。共識(shí)指出急性PE發(fā)病48 h內(nèi)開(kāi)始進(jìn)行溶栓治療療效較好，6～14 d內(nèi)治療也有一定作用[9]。

2018年新版《肺血栓栓塞診治與預(yù)防指南》[11](以下簡(jiǎn)稱(chēng)18版指南)是國(guó)內(nèi)目前較為通用的指南，推薦以尿激酶2萬(wàn)U/kg靜滴2 h、或鏈激酶150萬(wàn)/kg靜滴2 h、或重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)50 mg靜滴2 h作為急性PE的溶栓方案。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究表明尿激酶或rt-PA(阿替普酶)溶栓聯(lián)合抗凝治療急性PE，總有效率達(dá)96.6%，病死率為3.4%，療效明顯優(yōu)于對(duì)癥治療組和單純抗凝治療組[12]。這3種藥物在效果上相仿，可根據(jù)條件選用，阿替普酶在起效時(shí)間上可能具有一定優(yōu)勢(shì)。在指南中基于安全性考慮建議使用50 mg rt-PA的半量溶栓方案(相對(duì)于歐美指南既往推薦的100 mg rt-PA)，對(duì)于半量方案已有研究證實(shí)其安全性較優(yōu)，但療效對(duì)比方面尚無(wú)明確結(jié)論。此外國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)正在研究替奈普酶(t-PA)及第3代溶栓劑重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物(r-PA)靜脈溶栓治療急性PE的方法。歐洲的肺栓塞國(guó)際溶栓試驗(yàn)(PEITHO)是針對(duì)中危險(xiǎn)度PE最大的全身溶栓(systemic thrombolysis)RCT研究，共納入1 006例患者。研究評(píng)估了在隨機(jī)分組后7 d內(nèi)，用替奈普酶進(jìn)行全身溶栓治療與單純抗凝治療對(duì)全因死亡率或血流動(dòng)力學(xué)衰竭的影響，結(jié)果表明溶栓治療明顯降低PE主要疾病結(jié)局的發(fā)生率(2.6% vs 5.6%，P=0.015)，其中主要受益因素是替奈普酶治療的患者血流動(dòng)力學(xué)衰竭的發(fā)生率較低(1.6% vs 5.0%，P=0.002);但同時(shí)研究也顯示從溶栓治療中獲益是以大出血的發(fā)生率增加為代價(jià)的(6.3% vs 1.5%，P<0.001)，替奈普酶治療的患者中有2%發(fā)生顱內(nèi)出血，而單純抗凝治療組僅為0.2%;7 d的總死亡率替奈普酶組為2.4%，單純抗凝治療組為3.2%(P=0.42)。還有幾項(xiàng)薈萃分析也證實(shí)了全身溶栓的益處會(huì)被出血的風(fēng)險(xiǎn)限制，而溶栓外周給藥的最佳策略尚處于研究階段[10]。目前大多數(shù)研究推薦r-PA 18 mg靜脈推注>2 min, 30 min后重復(fù)推注18 mg。也有推薦r-PA 18 mg溶于50 mL生理鹽水靜脈泵入2 h，療效優(yōu)于靜注r-PA或靜注尿激酶。NICE指南(2020)指出對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者提供藥物全身溶栓治療需要謹(jǐn)慎考慮[13]。

對(duì)于圍手術(shù)期患者，若在外科手術(shù)早期出現(xiàn)急性高危PE，溶栓治療應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，若發(fā)生在術(shù)后1周內(nèi)，不建議進(jìn)行溶栓治療，必要時(shí)可考慮介入治療[9];若發(fā)生在手術(shù)1周后，建議考慮溶栓治療[11]。對(duì)于妊娠合并PE的情形，由于溶栓治療本身具有較大的出血風(fēng)險(xiǎn)，出于對(duì)孕產(chǎn)婦及胎兒安全的考慮應(yīng)慎重進(jìn)行溶栓,更傾向于使用低分子肝素進(jìn)行抗凝治療。對(duì)于擇期引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)的孕婦，應(yīng)在分娩前至少24 h停用肝素。歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)發(fā)布于2018年的臨床實(shí)踐指南[1]中提出在開(kāi)始妊娠期溶栓或抗凝治療前建議確定藥物臨床安全性，僅在伴有嚴(yán)重低血壓(收縮壓<90 mmHg 持續(xù)15 min)或休克的高?；颊呷后w中應(yīng)用，這與美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ACCP)[14]等其他PE治療指南基本一致。rt-PA、鏈激酶、尿激酶在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未被證明具有致畸作用[15-16]，但由于妊娠期婦女通常被排除在使用溶栓治療VTE的試驗(yàn)對(duì)象之外，尚無(wú)法確定妊娠期間使用溶栓治療的優(yōu)勢(shì)和缺點(diǎn)。有研究對(duì)MEDLINE妊娠期全身性溶栓的病例進(jìn)行檢索，獲得26份相關(guān)病例報(bào)告中共有183例患者，平均年齡為28.8歲，平均胎齡為25.8周，其中PE患者為24例，使用rt-PA的為12例(50.0%)，使用鏈激酶的為10例(41.7%)，使用尿激酶的為2例(8.3%);有報(bào)告臨床結(jié)局的包括使用鏈激酶發(fā)生3例大出血，使用rt-PA發(fā)生2例輕度出血和1例胎盤(pán)早剝;對(duì)于胎兒只有報(bào)告使用鏈激酶1例死亡和使用rt-PA 1例繼發(fā)于急性呼吸窘迫綜合征的死亡[17]。對(duì)于PE合并惡性腫瘤和活動(dòng)性出血的患者，18版指南綜合考慮臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)，建議以抗凝治療為主，未建議進(jìn)行溶栓治療[11]。

圍手術(shù)期患者通常合并有創(chuàng)傷、臥床等VTE危險(xiǎn)因素，發(fā)生PE后此類(lèi)患者出血風(fēng)險(xiǎn)通常較高，18版指南建議此時(shí)可考慮導(dǎo)管介入局部溶栓和手術(shù)取栓，并注意評(píng)估手術(shù)相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)，以制定抗凝藥物方案，如術(shù)前停用和術(shù)后恢復(fù)、橋接抗凝的時(shí)機(jī)等。ACCP指南中指出不伴有低血壓的患者從溶栓治療中獲得的收益很大程度上被治療導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)抵消了;進(jìn)行導(dǎo)管介入溶栓治療以及手術(shù)治療前，通?？紤]進(jìn)行介入性治療的專(zhuān)業(yè)技術(shù)和條件、出血風(fēng)險(xiǎn)等因素，相對(duì)于外周靜脈給藥的全身溶栓，使用更低劑量的溶栓藥物(通常是四分之一，例如20～24 mg rt-PA[10])進(jìn)行局部溶栓，可能降低大出血和顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。進(jìn)行導(dǎo)管介入治療時(shí)使用的局部溶栓藥物通常是rt-PA，試驗(yàn)表明第一次通過(guò)肝臟時(shí)這種藥物的清除率超過(guò)90%，半衰期為3.5 min，而同樣情況下尿激酶的半衰期則延長(zhǎng)了4倍。較短的半衰期對(duì)于降低溶栓的風(fēng)險(xiǎn)，以及減少因出血的發(fā)生而導(dǎo)致需要停止溶栓治療的情形非常重要[18]。根據(jù)美國(guó)心血管和介入放射學(xué)會(huì)(SCVIR)組織的國(guó)際咨詢(xún)委員會(huì)建議，rt-PA在介入治療中不應(yīng)超過(guò)2 mg/h[19]。只有很少的研究將rt-PA與尿激酶進(jìn)行比較，且研究之間在結(jié)果上存在差異。

在系統(tǒng)性溶栓治療失敗或生效之前可能發(fā)生患者死亡及休克的情形下，建議使用導(dǎo)管輔助溶栓，可單純介入或?qū)Ч軐?dǎo)向溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)。此時(shí)應(yīng)注意單純介入很可能造成栓子進(jìn)入外周形成新的血栓;在某些情況下血栓切除術(shù)可與CDT同時(shí)或串聯(lián)進(jìn)行。如今應(yīng)用較多的CDT技術(shù)為超聲輔助溶栓(ultrasound-assisted thrombolysis，USAT)，其相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)CDT最大的優(yōu)勢(shì)是在較短的時(shí)間內(nèi)更有效地注入溶栓劑，目前EKOSonic endovascular system作為介入治療設(shè)備已經(jīng)獲得FDA的準(zhǔn)許[10]。介入治療的同時(shí)需要給予肝素聯(lián)合使用(包括普通肝素或低分子肝素)，否則極易形成血栓而立即閉塞。CDT治療過(guò)程中需要每天監(jiān)測(cè)出凝血指標(biāo)1～2次，以防止出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓的二次形成。纖維蛋白原通常在栓塞的急性期升高，而在CDT期間輕微下降。若發(fā)生纖維蛋白原水平的顯著降低，則可能表明纖維蛋白溶解和出血的風(fēng)險(xiǎn)存在，需要對(duì)患者進(jìn)行仔細(xì)檢查[20]。妊娠期婦女大多數(shù)患者的介入治療條件與其他患者沒(méi)有差異[1]。對(duì)妊娠期血管內(nèi)溶栓治療的報(bào)道較少，包括CDT和血栓切除術(shù)，許多結(jié)論由于樣本量小而受到限制。

在對(duì)圍手術(shù)期尤其是婦科及產(chǎn)科發(fā)生PE的患者進(jìn)行溶栓治療選擇時(shí)，首先要考慮藥物及治療手段對(duì)于患者的安全性，更要做好血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)和呼吸支持的準(zhǔn)備，嚴(yán)格判斷溶栓禁忌證，在危及生命時(shí)絕對(duì)溶栓禁忌證也可作為相對(duì)禁忌證，以拯救患者生命為首。其次由于圍手術(shù)期的特殊性質(zhì)，其血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較大，在進(jìn)行手術(shù)前后，包括妊娠婦女的引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)時(shí)，需要對(duì)其VTE的發(fā)生進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，若發(fā)生急性PE，則應(yīng)當(dāng)及時(shí)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，結(jié)合患者情況進(jìn)行相應(yīng)的救治。