中醫(yī)時間醫(yī)學(xué)現(xiàn)代發(fā)展綜述*

周婉珠，晏峻峰

湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208

我國現(xiàn)存最早的醫(yī)學(xué)經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)》蘊含了大量的時間醫(yī)學(xué)思想，為時間醫(yī)學(xué)奠定了理論基礎(chǔ)。后世醫(yī)家根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》，結(jié)合臨床實踐，也對人體蘊含時間因素的生理、病理、診斷和疾病預(yù)防、養(yǎng)生等做了大量的描述。隨著對中醫(yī)古代文獻(xiàn)中時間醫(yī)學(xué)理論體系的研究和回顧以及大量的試驗研究和臨床實踐，一門獨立的、劃時代的、完整的新學(xué)科——中醫(yī)時間醫(yī)學(xué)逐漸形成[1]。繼2017年3位美國科學(xué)家關(guān)于果蠅的生物鐘基因與分子調(diào)控機(jī)制的發(fā)現(xiàn)獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎后，中醫(yī)時間醫(yī)學(xué)得到了更多的重視，迎來了新一輪的科研熱潮。

1 時辰發(fā)病規(guī)律研究

了解疾病的發(fā)病規(guī)律有利于診治和預(yù)防，心腦血管方面的相關(guān)研究較多。祖建等[2]應(yīng)用圓分布統(tǒng)計分析法對重慶市中醫(yī)院586例缺血性腦卒中患者的發(fā)病時間進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)病呈全年分布狀態(tài)，但仍有一定的季節(jié)集中趨勢，發(fā)病高峰為秋冬交替季節(jié)，提示若在此期間采取相應(yīng)的預(yù)防措施，可有效減少缺血性腦卒中的發(fā)生；同時，根據(jù)子午流注納甲法分析缺血性中風(fēng)的晝夜規(guī)律，認(rèn)為足厥陰肝經(jīng)值日時段和辰時是缺血性中風(fēng)發(fā)病的高峰時段。Raj等[3]發(fā)現(xiàn)中風(fēng)率最高的時間段為上午 600 至1200，而晚上1800至2400的發(fā)生率最低。國外學(xué)者研究了217例蛛網(wǎng)膜下腔出血(subar achnoid hemorrhage，SAH)患者，測定其癥狀發(fā)作時間，計算晝夜節(jié)律和年節(jié)律的最佳擬合曲線，發(fā)現(xiàn)在總種群中出現(xiàn)了明顯的晝夜節(jié)律模式，高峰為上午 900 左右、晚上 2100 左右和凌晨300左右[4]。邢曉虹等[5]以運氣學(xué)醫(yī)理探析急性心肌梗死患者的發(fā)病規(guī)律，發(fā)現(xiàn)木運年份出生的患者急性心肌梗死發(fā)病率最高；2017年立秋時節(jié)急性心肌梗死發(fā)病率較高；特異的氣候及患者體質(zhì)特點與發(fā)病率密切相關(guān)。國外的一些研究指出，由于一系列不利因素的影響，包括兒茶酚胺和血壓水平的升高，急性心肌梗死發(fā)病率于星期一最高[6-7]。大量學(xué)者還研究了心肌梗死具體的發(fā)病時間，發(fā)現(xiàn)該病在夜間發(fā)生率低，早晨為發(fā)病高峰[8-11]。在心肌梗死發(fā)生的嚴(yán)重程度上，F(xiàn)ournier等[12]認(rèn)為癥狀發(fā)作于凌晨的患者死于ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的風(fēng)險最高，而癥狀發(fā)作于中午1200的患者則最低。Ari等[13]根據(jù)STEMI發(fā)作的時間，通過超聲心動圖評估了梗死面積和左室功能的晝夜節(jié)律，發(fā)現(xiàn)最大的梗死面積和左室功能差發(fā)生在上午至中午，特別是在早上 600 至中午。藍(lán)倩等[14]還研究了鼻咽癌的發(fā)病與二十四節(jié)氣的相關(guān)性，認(rèn)為鼻咽癌的發(fā)病可能與節(jié)氣相關(guān)，芒種至白露為鼻咽癌相對高發(fā)的節(jié)氣區(qū)間。相關(guān)研究都指出了疾病的發(fā)生、發(fā)展有著明顯的時間規(guī)律性。

2 指導(dǎo)疾病診治研究

時間節(jié)律的紊亂與疾病的發(fā)生、病理變化、診斷治療具有相關(guān)性。余小紅等[15]采用時辰化療聯(lián)合耳穴敷貼、中藥足浴治療非小細(xì)胞肺癌，發(fā)現(xiàn)相對于傳統(tǒng)治療方法，時辰化療組依據(jù)相應(yīng)的時間節(jié)律進(jìn)行化療，可減少胃腸毒性、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。尚韜[16]將62例冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心絞痛患者隨機(jī)分為觀察組與對照組，認(rèn)為子午流注納甲法與機(jī)體心血管存在內(nèi)在的聯(lián)系，對機(jī)體的心率有著調(diào)節(jié)作用，可使心絞痛得到緩解。劉瑩等[17]發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白Ⅰ在心肌梗死早期診斷中具有一定的參考意義，可作為心肌梗死的獨立診斷指標(biāo)。溫利丹等[18]認(rèn)為根據(jù)月經(jīng)節(jié)律中氣血陰陽消長變化生理特點的中藥調(diào)周法，在月經(jīng)周期的各個階段，辨病、辨證結(jié)合施治，對治療月經(jīng)紊亂、不孕不育、痛經(jīng)、月經(jīng)量少、月經(jīng)量多等具有重要的指導(dǎo)意義。

3 擇時用藥研究

時間因素對疾病的治療起著重要作用，尤其是不同藥物的擇時服用方面，正確的時辰服藥對疾病的治療有著積極作用。目前，對肺系病、心血管疾病、神經(jīng)性疾病、內(nèi)分泌疾病和癌癥的治療效果為擇時用藥的研究熱點。王藝惠[19]通過對照試驗證明，采用子午流注理論指導(dǎo)小兒食積咳嗽擇時用藥，效果確切，具有針對性。黃智芬等[20]采用中醫(yī)時間療法與中西醫(yī)聯(lián)合治療晚期胃癌，發(fā)現(xiàn)健脾扶正湯聯(lián)合草酸鉑方案時辰化療治療晚期胃癌可穩(wěn)定瘤體，改善患者臨床癥狀，緩解疼痛，達(dá)到“帶瘤生存”的目的。蘇小妹[21]通過觀察高血壓患者常規(guī)療法與時間療法的療效發(fā)現(xiàn)，接受時間療法的患者降低血壓的效果優(yōu)于常規(guī)給藥患者。顧學(xué)林等[22]使用培哚普利和坎地沙坦兩種藥物在不同時間段給藥，觀察對非杓型高血壓患者血壓水平的影響，發(fā)現(xiàn)兩種藥物均能有效治療非杓型高血壓，但坎地沙坦對患者夜間血壓的干預(yù)效果更好，相較于培哚普利，晚上服用坎地沙坦更有利于糾正血壓的晝夜節(jié)律和夜間收縮壓。

國外研究者也非常關(guān)注疾病的用藥時間。在心血管方面，Manfredini等[23]撰寫了大量臨床報告和評論，證實了晚上服用抗高血壓藥物有助于降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。Saris等[24]發(fā)現(xiàn)與白天清醒時相比，夜間服用阿司匹林可避開早晨血小板反應(yīng)性的高峰。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是一種常見的睡眠障礙，會導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生，可在夜間通過持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療，減弱阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的不利影響[25-26]。在神經(jīng)性疾病中，有報道認(rèn)為結(jié)合擇時療法可快速產(chǎn)生抗抑郁反應(yīng)，例如睡眠剝奪治療、光療和睡眠階段提前[27]。內(nèi)分泌方面，王志強(qiáng)等[28]為確定甲氨蝶呤的最佳用藥時間，設(shè)置對照試驗觀察不同時間給藥對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效的影響，發(fā)現(xiàn)在晚上 2000 給予甲氨蝶呤對于控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎更有效。

研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律可能是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的重要參與者，分子時鐘的破壞與癌癥息息相關(guān)[29]。現(xiàn)在已知的與癌癥有關(guān)的信號通路都與生物鐘有關(guān)聯(lián)[30]。一項重要的人類學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律基因表達(dá)異常與癌癥相關(guān)[31]。這些發(fā)現(xiàn)可能對癌癥的治療產(chǎn)生積極作用，目前已有許多將時間療法應(yīng)用于癌癥的成功案例[32-34]。通過對近5年文獻(xiàn)的研究發(fā)現(xiàn)，中外學(xué)者對于擇時用藥格外關(guān)注，對理論和試驗的研究最終都落腳于臨床指導(dǎo)用藥，且由時間節(jié)律的理論、臨床觀察等宏觀研究逐漸轉(zhuǎn)向分子調(diào)控機(jī)制和基因表達(dá)的微觀研究，這無疑是中醫(yī)時間醫(yī)學(xué)由模糊理論到具體臨床實踐的巨大進(jìn)步。

4 中醫(yī)特色輔助治療研究

中醫(yī)特色治療方面，也有許多學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究。穴位貼敷方面，廖光榮等[35]觀察100例運用時間療法進(jìn)行穴位敷貼治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心絞痛患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)午時到酉時行穴位敷貼，對于患者體征的改善和心電圖的影響比其他時辰更加明顯，具有更好的療效，從而驗證了時間療法的重要性。針灸治療方面，賴祥俊[36]分別運用徐氏飛騰八法定時開穴針刺申脈、照海與口服右佐匹克隆片結(jié)合治療女性更年期失眠癥，觀察臨床療效，發(fā)現(xiàn)兩種治療方法總體療效相當(dāng)，但徐氏飛騰八法更有助于調(diào)節(jié)睡眠規(guī)律，改善睡眠質(zhì)量。周秀娟[37]也發(fā)現(xiàn)飛騰八法結(jié)合常規(guī)針刺較單純常規(guī)針刺療效更好，可增加睡眠時間，提高睡眠質(zhì)量。冉文菊[38]采用臨床對照試驗比較戌時與申時治療亞健康失眠臨床療效的差異，選用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表和失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表評價睡眠質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)兩組均能改善睡眠質(zhì)量，但戌時針刺組在縮短入睡時間、提高睡眠效率、改善睡眠質(zhì)量方面療效更為突出，故提倡在戌時進(jìn)行針刺。

5 時辰養(yǎng)生及預(yù)防保健研究

古代重視養(yǎng)生，《黃帝內(nèi)經(jīng)》蘊含了大量指導(dǎo)養(yǎng)生的論述，其核心可以概括為“春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”。現(xiàn)代根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出了許多養(yǎng)生理論。王佳佳等[39]研究發(fā)現(xiàn)，張景岳主張《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“天人相應(yīng)”的養(yǎng)生觀，提倡遵循“春生，夏長，長夏化，秋收，冬藏”的四時自然節(jié)律養(yǎng)生，認(rèn)為應(yīng)該春季養(yǎng)肝，夏季養(yǎng)心，長夏重在調(diào)脾，秋季養(yǎng)肺，冬季補(bǔ)腎。蔚曉慧[40]從十二時辰入手，挖掘《黃帝內(nèi)經(jīng)》的養(yǎng)生智慧，總結(jié)了十二時辰養(yǎng)生法則：子時應(yīng)護(hù)膽?zhàn)B陽，按時睡眠；丑時應(yīng)進(jìn)入深度睡眠，是養(yǎng)好肝臟和肝血的黃金時段；寅時要深睡眠，養(yǎng)護(hù)好肺臟；卯時要養(yǎng)成飲水和排便的習(xí)慣；辰時宜食溫?zé)岬氖澄?，以補(bǔ)益胃氣，促進(jìn)血液循環(huán)，經(jīng)脈通暢；巳時適當(dāng)運動，健運脾氣；午時睡好午覺，安心養(yǎng)神；未時是小腸吸收營養(yǎng)的最佳時刻，養(yǎng)護(hù)小腸經(jīng)一定要吃好午餐，及時補(bǔ)充營養(yǎng)，保證氣血供應(yīng)；申時最宜多喝水，以利于排尿；酉時休息調(diào)養(yǎng)，保腎藏精；戌時要放松身心，靜心養(yǎng)神，保護(hù)心包；亥時要按時睡眠，養(yǎng)陰育陽。沈慧珊[41]的研究與此大體相同。

6 擇時護(hù)理研究

時間護(hù)理學(xué)是時間醫(yī)學(xué)的亞分支，是與時間生理、病理變化、藥理治療相結(jié)合而形成的一種研究時間與人體生理、病理變化等方面關(guān)系的新治療方法。徐玲[42]隨機(jī)抽取100例老年患者進(jìn)行研究，其中觀察組根據(jù)患者的疾病特點與生物周期給予針對性的護(hù)理方法，包括對患者進(jìn)行體溫、血壓及心率的監(jiān)護(hù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予時間護(hù)理的老年患者治療的依從性提升，平均住院時間縮短，生活質(zhì)量顯著提高。謝桂蘭等[43]在研究時間護(hù)理干預(yù)在腦梗死患者康復(fù)中的應(yīng)用效果時，對觀察組加強(qiáng)監(jiān)測病情時間、飲食時間、作息時間、藥物治療時間和康復(fù)活動時間的護(hù)理干預(yù)，發(fā)現(xiàn)緊密結(jié)合患者生命周期、合理分配護(hù)理時間有助于患者的康復(fù)。謝宗平[44]按照人體時間節(jié)律和疾病生理病理特點，分析評價時間護(hù)理對高血壓伴腔隙性腦梗死患者的影響，發(fā)現(xiàn)時間護(hù)理能顯著提高療效，降低疾病復(fù)發(fā)率，認(rèn)為可將時間護(hù)理作為常規(guī)手段。李闖[45]發(fā)現(xiàn)對骨折長期臥床患者結(jié)合十二時辰養(yǎng)生理論進(jìn)行臨床護(hù)理有較高的實用價值，值得實施與推廣應(yīng)用。

7 總結(jié)

研究發(fā)現(xiàn)，時間醫(yī)學(xué)在擇時用藥、中醫(yī)輔助特色治療、時辰養(yǎng)生、預(yù)防保健及擇時護(hù)理等方面均有明確的作用。通過對近5年中醫(yī)時間醫(yī)學(xué)的文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)時間醫(yī)學(xué)發(fā)文量總體呈上升趨勢，涉及的作者及研究機(jī)構(gòu)較多，其中發(fā)文量最大的北京中醫(yī)藥大學(xué)與其他機(jī)構(gòu)均有合作，發(fā)揮了領(lǐng)頭羊的優(yōu)勢。各機(jī)構(gòu)前期都注重理論研究，而近5年來則更加注重臨床應(yīng)用，主要集中在心腦血管、風(fēng)濕性疾病、內(nèi)分泌疾病、精神性疾患和消化系統(tǒng)方面，而真心痛、不寐、痹癥、胃痛等疾病均有相關(guān)的古籍記載，對古籍中關(guān)于時間醫(yī)學(xué)論述的挖掘勢在必行。目前，對于中醫(yī)時間醫(yī)學(xué)的研究尚未成體系，理論研究側(cè)重于《黃帝內(nèi)經(jīng)》《傷寒論》《金匱要略》等經(jīng)典古籍，對其他具有時間醫(yī)學(xué)理論特色的古籍整理挖掘較少，且由于缺少重大項目支持，臨床研究周期短，不能長期連續(xù)地觀測各類指標(biāo)。此外，試驗研究所需要的與時間相關(guān)聯(lián)的氣溫、降水、濕度等氣象數(shù)據(jù)較難獲取，研究缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性和科學(xué)性，沒有充分挖掘時間因素對疾病診斷與治療之間的關(guān)系。因此，時間醫(yī)學(xué)需要更多的研究者參與其中，對各個時期的時間醫(yī)學(xué)古籍進(jìn)行系統(tǒng)整理，建立協(xié)同共享的中醫(yī)古籍時間醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫平臺，不僅能為理論研究提供強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)庫支撐，也將為疾病的臨床診療帶來新的思路。同時，中醫(yī)時間醫(yī)學(xué)研究應(yīng)爭取到重大項目基金的支持，引進(jìn)現(xiàn)代試驗研究方法，收集氣象資料數(shù)據(jù)，設(shè)計全病域、多維度的研究試驗，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)特別是現(xiàn)代生物學(xué)和人工智能的成果，探究時間節(jié)律的作用機(jī)制，系統(tǒng)地研究和挖掘整理時間醫(yī)學(xué)的古籍文獻(xiàn)，取其精華，去其糟粕，推動時間醫(yī)學(xué)的整體性和實踐性發(fā)展。