重視子宮內(nèi)膜息肉瘤樣病變

石一復

在臨床、大體病理、影像學或宮腔鏡檢查中，常見一些與子宮內(nèi)膜息肉外觀十分相似的息肉樣贅生物，多在子宮腔內(nèi)，也可脫出子宮頸外口，甚至陰道外，容易引起誤診。雖然有經(jīng)驗者有時可區(qū)分，但最終需要病理學確診[1-2]。在未經(jīng)病理學確診前，均稱為子宮內(nèi)膜息肉瘤樣病變。子宮內(nèi)膜息肉瘤樣贅生物或子宮內(nèi)膜息肉瘤樣物，不宜稱為子宮內(nèi)膜息肉，因為其他一些病變也可有外觀息肉樣改變。現(xiàn)將非真正的子宮內(nèi)膜息肉而有息肉樣改變的疾病分述如下，便于認識和鑒別。

1 良性子宮內(nèi)膜息肉瘤樣病變

1.1 子宮內(nèi)膜息肉

子宮內(nèi)膜局部組織過度增殖形成突出宮腔內(nèi)的贅生物，其由子宮內(nèi)膜腺體、間質和血管組成，可呈舌狀、指狀，大小可從5 mm到充滿整個宮腔。息肉大多位于子宮底部，常見于宮角部，位于該處的子宮內(nèi)膜息肉一般難以用診刮術切除。

子宮內(nèi)膜息肉為常見的子宮內(nèi)膜良性病變，如發(fā)于育齡期，可導致不孕或孕后流產(chǎn)，也多見于40～50歲或絕經(jīng)后婦女。

1.2 間質假性蛻膜化

臨床表現(xiàn)為陰道不規(guī)則點滴流血，陰道B超見子宮腔內(nèi)有突出贅生物，呈息肉樣表現(xiàn)。宮腔鏡檢查見子宮腔內(nèi)子宮后壁息肉，電切鏡下取材(分泌期中期)10～13 mm條狀內(nèi)膜，活檢病理證實為間質假性蛻膜化，可見臨床或超聲和宮腔鏡診斷肉眼大體觀有誤診，最后確診仍靠病理診斷。

1.3 子宮內(nèi)膜間質結節(jié)

子宮內(nèi)膜間質結節(jié)(endometrial stromal nodules，ESN)是子宮內(nèi)膜間質腫瘤(endometrial stromal tumours，EST)的一種，是罕見的良性腫瘤。呈息肉或局限清楚的結節(jié)狀，切面棕黃色，實性，偶見多發(fā)性或扭轉，邊緣可稍不規(guī)則，很少累及宮頸。

2014年WHO將EST分為4類：ESN，低級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤，高級別子宮內(nèi)膜間質肉瘤和未分化子宮肉瘤。除ESN屬良性外，余3種均屬惡性。這類疾病在大體病理所見及影像學上也均可出現(xiàn)宮腔內(nèi)有息肉樣改變，或合并子宮內(nèi)膜息肉及子宮內(nèi)膜增殖，子宮平滑肌瘤。病變也可在子宮頸管內(nèi)有贅生物。應由病理確診。

1.4 非典型性息肉樣腺肌瘤

非典型性息肉樣腺肌瘤又稱非典型息肉樣腺肌瘤(atypical polypoid adenomyoma，APA)或腺肌瘤樣息肉[3]，是一種少見的子宮局灶性息肉樣病變。1981年Mazur首先提出本病，目前認為其發(fā)病因素與I型子宮內(nèi)膜癌相似。多見于生育年齡女性，平均年齡為39歲，偶與Turner Syndrome 服用雌激素治療有關。

1996年Longacre等對本病已正式命名，2000年起國內(nèi)及我院也均有報道，2014年版WHO女性生殖器官腫瘤分類中仍使用本命名，近年國內(nèi)報道也逐漸增多，也有一次即有43例的報道，并非如2016年Protopapas等所述世界范圍內(nèi)報道不足250例之說。一般認為是良性病變，但也有認為具有低度惡性。宮腔鏡檢查時大多被診斷為子宮內(nèi)膜息肉，也有因與常見的子宮內(nèi)膜息肉有異而籠統(tǒng)地診斷為子宮內(nèi)膜病變或宮腔占位性病變，也有診斷為子宮黏膜下肌瘤，直到最后病理結果才確認為子宮內(nèi)膜APA。

本病的病因目前不清楚，多數(shù)認為與雌激素水平升高有關。部分病例常伴有子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜非典型增生、子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜息肉等，也間接印證這一觀點。

臨床多見絕經(jīng)前婦女，表現(xiàn)多為陰道異常流血(如月經(jīng)過多、不規(guī)則出血、性交后出血，經(jīng)期延長等)，患者也常因此癥狀而就診。2012年美國杜克大學醫(yī)學中心婦產(chǎn)科Edwards報道本病與錯構瘤綜合征合并，錯構瘤女性應進行癌癥篩查。

B超診斷見宮腔內(nèi)有占位性改變，子宮內(nèi)膜增厚，并宮腔內(nèi)有中強回聲或低回聲光團，有的有豐富血流信號，大多僅能提示子宮內(nèi)膜息肉、黏膜下子宮肌瘤或宮腔內(nèi)病變或腔內(nèi)異常，影像學均不能確診。

宮腔鏡檢查大多也僅能診斷為子宮內(nèi)膜息肉或黏膜下子宮肌瘤，病變大體觀呈孤立息肉樣，常見于宮底、子宮下段，也可見于宮頸，因息肉內(nèi)含有平滑肌成分，部分質地較硬。直徑1～4 cm不等，灰白色，形狀不定，基底部寬或有寬蒂，組織脆，血管豐富。

鏡下病理診斷腫瘤由增生紊亂的子宮內(nèi)膜腺體構成，有明顯的結構復雜性和細胞非典型性，細胞非典型性從不明顯到非常明顯；間質主要由平滑肌構成，也可見鱗狀細胞化生，呈“桑葚樣”結構，也可見局灶腺體增生明顯，排列紊亂，融合成篩狀結構，也可合并子宮內(nèi)膜樣腺癌。

免疫組化中有的標本中腺上皮的EP、PR陽性，細胞增殖相關抗原(Ki-67)陽性，p53陽性，也有間質細胞結合蛋白、波形蛋白陽性等。

顯微鏡下以混合雙向存在的腺體和間質增生為特征。其有高度復雜的腺體結構，占病變的面積達30%以上的APA，提示病變有局部侵襲性和復發(fā)可能，但臨床進展緩慢，經(jīng)隨診(平均25.2個月)患者均健在，雖然治療不徹底病變可持續(xù)或復發(fā)，目前尚未見發(fā)展為深肌層或子宮外病變的報道。對希望保留生育功能的女性可以保守治療和隨診觀察。

在子宮切除標本中診斷并不困難，但刮宮物中，由于組織塊中有較多纖維成分，應注意不要誤診為肌層浸潤性癌。鑒別要點是：與子宮壁細長的平滑肌束不同，本病的肌纖維細胞為短梭形，排列紊亂無序，細胞核較活躍，胞質較少且嗜酸性不如正常平滑肌明顯。

總之，本病的病理診斷標準：① 腺體周圍圍繞平滑肌與纖維間質，缺乏子宮內(nèi)膜樣間質；② 伴有腺體成分的非典型增生。

本病已有近40年歷史，但仍屬臨床少見，故醫(yī)生(臨床，影像學，病理科醫(yī)生)還有不少對其認識不足，極易導致誤診，對診刮標本，最需要與高分化子宮內(nèi)膜腺癌鑒別。臨床資料參考價值較大，本病多見于生育年齡婦女，多伴有不孕史，病灶常位于宮底，也可見于子宮下段或子宮頸，而子宮內(nèi)膜癌于老年婦女多見，病灶多位于宮底、宮角及子宮腔后壁。

手術治療是本病的有效方法，手術應結合患者年齡、癥狀、生育狀況及腺體異型等個體化處理。診斷性刮宮及經(jīng)陰道切除脫出于宮頸外的息肉，但均有病變殘留可能，所以有較高的復發(fā)率；宮腔鏡手術較上述方法有定位正確，切除徹底，無盲目性操作，保留子宮等優(yōu)點。處理原則是病變徹底切除。

術后需密切隨訪和輔以孕激素治療，主要適合同時伴有子宮內(nèi)膜增生或不典型增生者；也有使用LNG-IUS(曼月樂)抑制子宮內(nèi)膜生長，促使萎縮；也有使用GnRHa治療，抑制垂體功能，使FSH、LH分泌減少，降低E2水平，直接抑制子宮內(nèi)膜化生。但孕激素、曼月樂、GnRHa畢竟是本病的輔助治療，強調必須嚴密隨訪，有復發(fā)后再次宮腔鏡電切報道，也有部分病例具有低度惡性潛能，疾病復發(fā)或進展后需進一步手術治療。

本病是一種良性疾病，但具有惡性潛能，易復發(fā)，可惡變或進展為子宮內(nèi)膜癌。單純刮宮或宮腔鏡下病灶摘除術復發(fā)率高。所以對于年輕有生育要求甚至局灶復雜性非典型增生患者，在醫(yī)患充分溝通下可行宮腔鏡手術，術后輔以高效孕激素等治療，并定期嚴密隨訪，必要時行二次宮腔鏡檢查、刮宮。圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期患者，腺上皮中度或復雜性非典型增生，若反復復發(fā)，病灶直徑>4 cm，腫塊與周圍界限不清，血流豐富均提示癌變可能。因可能與子宮內(nèi)膜癌并存或進展為子宮內(nèi)膜癌，宜選擇子宮切除術。

1.5 息肉樣子宮內(nèi)膜異位癥

息肉樣子宮內(nèi)膜異位癥[4]最早由Mostoufizadeh和Seully在1980年闡述和命名，不同于傳統(tǒng)的腹膜型、卵巢型及深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥。息肉樣子宮內(nèi)膜異位癥外觀大體表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的息肉樣物，臨床易誤診為惡性腫瘤，是一種少見和獨特的類型，常為個案報道。2004年國外報道了24例。國內(nèi)2014年分別有3例和10例等報道，2009～2018年國內(nèi)又有個案或較多例或10例以上的報道，說明臨床和病理學醫(yī)師對此也逐步認識。也有報道息肉樣子宮內(nèi)膜異位癥在子宮頸后唇、陰道，也有與子宮內(nèi)膜息肉并存，圍絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜不典型增生并存，所以在子宮息肉(主要是宮頸息肉和子宮內(nèi)膜息肉)的敘述中也不可遺漏，應引起重視，并作為鑒別、診療的參考。

本病雖患者年齡有大有小(23～78歲)，但常見于老年女性。有報道其與外源性激素應用有關，如三苯氧胺(他莫昔芬)、無拮抗的雌激素、促性腺激素釋放激素有關。Parker等定義為漿膜面、黏膜面或子宮內(nèi)膜異位囊腫內(nèi)的息肉樣物，組織學特征為子宮內(nèi)膜異位癥；有單個或多個病灶，有粗細不一的蒂或寬基與周圍組織相連；陰道或子宮頸管贅生物橢圓形腫物，切面灰白、灰紅色，內(nèi)有大小不同囊腔。病變按發(fā)生率高低，依次為結腸、直腸、卵巢、子宮漿膜面、子宮頸或陰道黏膜、輸卵管、大網(wǎng)膜、陰道旁等，?？衫奂岸鄠€部位。大體表現(xiàn)為息肉樣，粉紅色或灰褐色物，大小不等。鏡下組織形態(tài)與發(fā)生于子宮腔的子宮內(nèi)膜息肉相似，均由子宮內(nèi)膜樣腺體及間質成分構成。腺體結構多樣，多為囊性或非囊性的單純性增生，也可有不典型增生；間質細胞類似增殖期子宮內(nèi)膜的間質細胞，可見出血，纖維化等。免疫組化可見腺體和間質細胞中ER、PR表達陽性，臨床和病理學上也應與卵巢子宮內(nèi)膜腺癌、子宮內(nèi)膜樣腺肌病、纖維瘤、Müllerian腺肉瘤、低度惡性子宮內(nèi)膜間質肉瘤相鑒別。

輔助診斷中CA125可有升高，超聲提示病變部位囊性，囊內(nèi)為細密光點或囊實混合包塊，病灶血液信號較少或無，MRI也有助診斷或鑒別，但均不典型。治療以手術為主，預后良好，屬良性疾病，但也應注意有無合并廣泛累及、或合并有不典型增生、或腺癌、或多發(fā)源性惡變等又做別論。

2 惡性子宮內(nèi)膜息肉瘤樣病變

2.1 子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌常合并有息肉和多發(fā)性息肉或有息肉樣改變。若位于近子宮內(nèi)口和頸管，應注意與原發(fā)性宮頸內(nèi)膜腺癌區(qū)分，因兩者手術范圍不同。

診刮時采取分段刮宮，注意觀察腫瘤周圍的正常組織和分化方向，是否混合有更典型的內(nèi)膜分化圖像等可提示發(fā)病部位。

免疫組化P16、CEA、Vimentin、ER、PR和組織化學AB/PAS染色也能有助。

2.2 漿液性癌

漿液性癌又稱漿液性乳頭狀癌或子宮乳頭狀漿液性癌，屬II型子宮內(nèi)膜癌，侵襲性強，子宮內(nèi)膜有時肉眼正?；虺氏⑷鉅睿踔廖s。腫瘤具有侵襲淋巴管傾向。

2.3 子宮內(nèi)膜間質腫瘤

子宮內(nèi)膜間質腫瘤少見來自異位子宮內(nèi)膜，可分內(nèi)膜間質結節(jié)，子宮內(nèi)膜間質肉瘤和未分化子宮肉瘤。

2.4 黑斑息肉綜合征

黑斑息肉綜合征 (Peutz-Jeghers Syndrome，PJS)[5]是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，以口腔、四肢黏膜黑斑，胃腸道多發(fā)息肉為典型特征。常并發(fā)多系統(tǒng)腫瘤，在女性患者中容易合并宮頸微腺癌、腺癌、卵巢癌和乳腺癌，子宮內(nèi)膜息肉等女性相關的腫瘤和疾病。卵巢癌中有卵巢環(huán)狀小管性索腫瘤、顆粒細胞瘤、兩性母細胞瘤、Sertoli-Leydig細胞瘤等。多臟器息肉中子宮內(nèi)膜息肉也為其中之一，屬非功能性子宮內(nèi)膜息肉伴不典型增生，常有不規(guī)則陰道流血，月經(jīng)異常等。PJS合并子宮內(nèi)膜息肉及子宮內(nèi)膜癌的報道少見，也無法完全判斷PJS是子宮內(nèi)膜息肉惡變的危險因素。

PJS典型的病理特征是平滑肌起源于黏膜肌層，像網(wǎng)狀延伸至息肉的黏膜下層。發(fā)病原因可能和LKB1/STK11基因突變有關。遺傳基因缺失發(fā)生在上述基因短臂的19號染色體(19p13.3)。

婦科臨床常見有月經(jīng)過多，不規(guī)則陰道流血，陰道排液，性交后出血，也有腹痛，便秘，皮膚黏膜色素沉著等。胃腸道常有多發(fā)息肉。

目前尚無較好的治療方法，主要是內(nèi)鏡息肉電切，婦科手術以及靶向基因治療。暫無防治PJS相對有效的藥物。PJS合并婦科相關疾病暫按婦科相關疾病治療。監(jiān)測和隨訪，以及早期治療較為重要。婦科醫(yī)師應提高對該疾病的認識。

2.5 胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤

中間型妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤中的胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤(PSTT)有子宮內(nèi)膜息肉型[6]，年輕未生育者可刮宮盡量去除息肉，予以化療保留子宮保留生育功能治療。