胃癌前病變生物標(biāo)記物的最新研究進(jìn)展

劉芳 劉輝

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 264000

據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告，胃癌位居2018 年中國(guó)發(fā)病率第3位［1］。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《胃癌診療規(guī)范（2018 年版）》數(shù)據(jù)報(bào)告，全球每年新發(fā)胃癌病例約120 萬(wàn)，中國(guó)約占其中的40%［2］。另外有報(bào)道指出，在中國(guó)每年有1 500 萬(wàn)～1 600 萬(wàn)人死于胃癌［3］。胃癌的發(fā)生是多步驟、多因素綜合作用的結(jié)果。慢性淺表性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-胃癌的Correa［4］胃癌發(fā)展模式被學(xué)者廣泛接受，慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生以及上皮內(nèi)瘤變被認(rèn)為是胃癌發(fā)生的一系列癌前病變。但由于其臨床癥狀不典型，患者缺乏早期就診意識(shí)，導(dǎo)致胃癌前病變檢出率低，無法進(jìn)行早期干預(yù)，多數(shù)患者進(jìn)展到胃癌晚期才被發(fā)現(xiàn)，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。目前胃癌前病變及胃癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是胃鏡檢查及病理活檢，然而，因胃鏡檢查是侵入性操作，患者耐受性差，使其很難成為一種普查方式。因此，尋找一種創(chuàng)傷小、患者接受度高且能夠精準(zhǔn)診斷胃癌前病變的生物標(biāo)記物成為目前研究的熱點(diǎn)。

1 胃癌癌前病變現(xiàn)代診斷生物標(biāo)記物

1.1 尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子（CDX2） CDX2 在食管和正常胃黏膜上皮中不表達(dá)，僅在結(jié)腸和小腸的上皮細(xì)胞中表達(dá)，除消化系統(tǒng)外，其他各系統(tǒng)正常上皮內(nèi)檢測(cè)不到CDX2。Qin R 等［5］研究指出，CDX2 在正常胃黏膜及淺表性胃炎中不表達(dá)，在異型增生中的表達(dá)率為5.0%，胃癌中為48.2%，而在腸上皮化生中CDX2 表達(dá)細(xì)胞的比例高于異型增生和癌細(xì)胞，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kim HS 等［6］的研究表明，CDX2 在低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和腸型胃癌中分別有73.3%、85.5%、91.1%表達(dá)，在腸上皮化生的胃黏膜標(biāo)本89.7%為陽(yáng)性，而在正常胃黏膜不表達(dá)。以上研究提示，CDX2的表達(dá)可能預(yù)測(cè)胃癌前病變或胃癌的發(fā)生。CDX2有望成為腸上皮化生較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1.2 MicroRNAs（MiRNAs） MiRNAs 是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)編碼基因表達(dá)的小非編碼RNA 分子，具有高度的保守性。MiRNAs已經(jīng)被用于多種癌癥的預(yù)測(cè)、進(jìn)展監(jiān)測(cè)，如肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和淋巴瘤等，近年來開始被應(yīng)用于胃癌及癌前病變的研究。大約25.0%的人類MiRNAs 基因是成簇排列的［7］，人們對(duì)胃組織及血漿中的MiRNAs 水平的研究多以簇為單位。李軍和周典偉［8］發(fā)現(xiàn)，胃癌前病變組織及外周血中miR-379 的表達(dá)量明顯高于早期胃癌，可根據(jù)其表達(dá)量差異區(qū)分胃癌前病變及早期胃癌。Min J 等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，MiR-30a 在腸上皮化生和胃癌上皮細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)。Chen J 等［10］也指出，miR-421 在癌前病變和早期胃癌患者血漿中的表達(dá)水平明顯高于健康群體。一項(xiàng)對(duì)腸上皮化生、胃癌及健康人群中miR-17-92的研究指出，血清miR-17-92在腸上皮化生患者中的水平相對(duì)高于胃癌患者和健康對(duì)照組，腸上皮化生患者血清中miR-17-92 水平顯著升高，而從最高水平下降時(shí)，可能提示癌癥的發(fā)生［11］。徐雪等［12］的研究結(jié)果證實(shí)，胃低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者外周血MiRNA-106b和MiRNA-27a的表達(dá)量均高于慢性萎縮性胃炎和胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變及早期胃癌患者。此外，miR-196a［13］、miR-106a［14］等也被證明可作為胃癌前病變及胃癌的診斷標(biāo)記物。MiRNAs在胃癌前病變-胃癌發(fā)生發(fā)展各階段的表達(dá)并不完全呈遞增遞減趨勢(shì)，因此對(duì)其進(jìn)一步研究以明確其在各階段的含量變化有助于早期發(fā)現(xiàn)胃癌前病變。

1.3 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子分為促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-1α、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、TNF-α、IFN-γ 等）和抗炎細(xì)胞因子（IL-4、IL-10、IL-13 等），其中一些細(xì)胞因子具有雙重作用（如 IL-10、IL-22 和 TGF-β1）［15］。細(xì)胞因子近年來在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用被廣泛研究。Negovan A 等［16］研究表明，IL10T-819C、IL-8-251、IL18RAP917997、IL-22 rs1179251、IL1-B-511、IL1-B-3954、IL4R-398 和IL1RN是胃癌前病變發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。Senthilkumar C等［17］的研究指出，與健康人群相比，慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生和胃腺癌患者中TNF-α 過度表達(dá)，對(duì)TNF-α的監(jiān)測(cè)可能有助于提前發(fā)現(xiàn)胃癌前病變。Buzzelli JN 等［18］研究提出，與健康者相比，在萎縮性胃炎、腸上皮化生和胃腺癌中，IL-11 的表達(dá)顯著增加。由此推測(cè)，細(xì)胞因子可能成為胃癌前病變及胃癌預(yù)測(cè)的分子標(biāo)記物。

1.4 長(zhǎng)非編碼RNA（LncRNA） LncRNA 是長(zhǎng)度大于200 個(gè)核苷酸的非編碼RNA 的一個(gè)重要亞型，本身無蛋白編碼能力。以往對(duì)LncRNA 表達(dá)的研究主要集中于進(jìn)展期胃癌，近年來越來越多的研究者開始關(guān)注其在癌前病變及早期胃癌中的表達(dá)。LOC389332 位于5 號(hào)染色體上，是一個(gè)內(nèi)含子 LncRNA。Yu H 等［19］的研究指出，與慢性非萎縮性胃炎相比，低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、早期胃癌和進(jìn)展期胃癌組織中LOC389332 的表達(dá)明顯升高。LncRNA AI364715位于15號(hào)染色體正鏈，轉(zhuǎn)錄長(zhǎng)度為131 nt。有研究提出，AI364715在胃癌組織中表達(dá)下調(diào)，并且在異型增生中的表達(dá)水平已經(jīng)下調(diào)［20］。與胃癌相關(guān)的長(zhǎng)非編碼RNA1（LncRNA-GC1）是 RNA Pol Ⅱ的轉(zhuǎn)錄物［21］。Guo X等［22］的研究指出，胃癌患者的循環(huán)外體LncRNA-GC1 水平明顯高于慢性萎縮性胃炎和腸上皮化生患者，且lncRNA-GC1 可以有效鑒別胃癌前病變和健康人群。AF131784 是一種新型LncRNA。李琪兒等［23］的一項(xiàng)研究表明，與健康人群相比，在異型增生、早期胃癌、進(jìn)展期胃癌中AF131784 均低表達(dá)。因此，通過對(duì)LncRNA 表達(dá)的研究可能提前發(fā)現(xiàn)胃癌前病變。

1.5 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF） VEGF 是血小板衍生生長(zhǎng)因子家族中最活躍的血管生成因子，在腫瘤發(fā)生中起著重要的作用，包括VEGF-A、VEGF-C 和VEGF-D。Zhao WX 等［24］的研究指出，胃癌患者、胃癌前病變患者及健康者中血清VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D 水平依次降低。一項(xiàng)在小鼠模型中的研究表明，與正常胃黏膜相比，萎縮、異型增生和胃間質(zhì)瘤組織中VEGF 的表達(dá)顯著增加；而在異型增生組織中VEGF 的表達(dá)顯著高于萎縮組織［25］。VEGF 近年來成為人們廣泛研究的熱點(diǎn)，可能在胃癌前病變-胃癌發(fā)生中起重要作用，有望成為胃癌前病變及胃癌診斷的潛在生物標(biāo)記物。

1.6 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 1（DNMT1） DNMT1 是 DNA 復(fù)制過程中的關(guān)鍵成員，它可以將DNA 甲基化模式從親本DNA 鏈復(fù)制到新合成的DNA 鏈上［26］，他的主要功能是維持和穩(wěn)定基因的甲基化。近年來，基因甲基化在胃癌發(fā)生發(fā)展中的研究逐漸成為熱點(diǎn)。Ma TM 等［27］的研究指出，DNMT1 在慢性淺表性胃炎組織中幾乎不表達(dá)，但在萎縮性胃炎伴腸化生和低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組織中表達(dá)逐漸上調(diào)，在高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和早期胃癌組織表達(dá)明顯高于其他組織；提示DNMT1 蛋白的表達(dá)水平在胃癌前病變到胃癌演變過程中呈累積和漸進(jìn)趨勢(shì)。以往Sousa JF 等［28］的研究也指出，DMBT1 在正常胃黏膜中幾乎不存在，而在腸化生和胃癌組織中表達(dá)上調(diào)。Garay J 等［29］研究證明，DMBT1 的表達(dá)在胃癌前病變的發(fā)展過程中逐漸增加。由此可以推測(cè)，DNMT1 在胃癌前病變-胃癌的發(fā)生發(fā)展中表達(dá)不同，提示其可能在胃癌前病變及胃癌診斷中具有重要意義。

1.7 某些抑癌基因 隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們開始重視各種基因在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用，并希望通過檢測(cè)基因的表達(dá)來提早發(fā)現(xiàn)胃癌前病變。目前，國(guó)內(nèi)外在抑癌基因方面研究較深入，早期生長(zhǎng)反應(yīng)-1（EGR-1）被認(rèn)為是多種細(xì)胞的抑癌基因［30］。Park SY 等［31］提出，EGR-1在正常胃黏膜、輕度異型增生、重度異型增生、胃癌細(xì)胞中的表達(dá)隨組織學(xué)分級(jí)的增加而增加。RUNT 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3（RUNX3）是RUNXs 家族的一員，在正常的發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用，并通過腫瘤抑制活性抑制細(xì)胞增殖。有研究證明，RUNX3 在HP 感染相關(guān)的慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生和胃癌患者黏膜組織及血清中的表達(dá)均隨病變程度的增加而增加［32］。ARID1A 位于 1p36.11 號(hào)染色體上，是 SWI/SNF 復(fù)合物的核心成員，有研究指出在慢性萎縮性胃炎、萎縮性胃炎伴腸上皮化生、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、胃癌組織中的表達(dá)呈遞減趨勢(shì)［33］。腫瘤抑制素M（OSM）是一種主要由活化的巨噬細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞分泌的糖蛋白。OSM 能抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖，是一種抑癌基因。由于其在STAT3 信號(hào)通路激活中的作用，OSM 參與腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)［34］。有研究指出，OSM 在慢性萎縮性胃炎、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和早期胃癌中的表達(dá)水平逐漸升高。值得注意的是，從早期胃癌到進(jìn)展期胃癌，隨著胃癌的進(jìn)展，OSM 強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率逐漸降低［35］?？梢酝茰y(cè)，對(duì)胃癌前病變-胃癌的發(fā)生發(fā)展各階段基因水平的研究有望提高胃癌前病變及胃癌的診斷率。

2 總結(jié)

胃癌前病變-胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)緩慢長(zhǎng)期的過程，研究者提出若能早期診斷和治療胃癌前病變有望阻斷胃癌的發(fā)生。近年來，生物標(biāo)記物作為新型的胃癌前病變?cè)\斷方法被廣泛研究。本文僅就近年來研究較多的生物標(biāo)記物進(jìn)行綜述。盡管上述生物標(biāo)記物在胃癌前病變-胃癌發(fā)展不同階段中有特異性表達(dá)，至今尚未找到一種理想分子為胃癌前病變所專用。上述研究大多為小樣本，因此，未來仍需要大樣本的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床實(shí)踐來進(jìn)一步驗(yàn)證這些生物標(biāo)記物在胃癌前病變?cè)\斷中的作用。