小劑量氟哌利多致錐體外系反應(yīng)并發(fā)藥源性高血壓1例

劉斌 湯士亞 李成宏 萇彩霞

武警云南總隊醫(yī)院麻醉科，昆明 650111

1 臨床資料

患者，男，23 歲，因急診闌尾炎 14 h，禁食10 h 入院，體質(zhì)量62 kg，體溫37.5℃。既往體健，否認癲嫻、癔癥病史，入院前曾嘔吐數(shù)次，入院后ECG、心肺X 線正常；實驗室檢查：白細胞15.43 10×109/L，血、尿常規(guī)，血液淀粉酶，凝血5 項，肝、腎功，電解質(zhì)均正常。術(shù)前檢查完善后擬在硬膜外麻醉下行闌尾切除術(shù)，入室開通靜脈，輸注5%葡萄糖氯化鈉溶液250 ml。常規(guī)心電監(jiān)護，右側(cè)臥位，選擇穿刺點為T11～12，消毒鋪巾，麻醉穿刺置管順利。局部麻醉藥物使用2%利多卡因，試驗劑量4 ml，5 min后無脊麻征又注入麻醉藥物10 ml。之后給予患者枸櫞酸芬太尼0.05 mg+氟哌利多（上海旭東海普藥業(yè)，批號 AE181201，規(guī)格 5.00 mg/2 ml）2.50 mg 靜脈滴注，測試麻醉平面為T8～S2，10 min 后患者自訴呼吸困難，重新測試麻醉平面同前。此時患者神志清楚，并且出現(xiàn)斜頸、強迫性張口、伸舌、舔唇、面容呆板等癥狀，此時心電監(jiān)護示ECG 平穩(wěn)，心率68～82 次/min，右上肢血壓 201/105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO290%。換測左上肢血壓為203/102 mmHg，考慮患者可能為氟哌利多所致錐體外系反應(yīng)，靜脈給予氫溴酸東莨菪堿0.30 mg、咪達唑侖2.00 mg，3 min后患者錐體外系癥狀減輕，血壓下降，至手術(shù)結(jié)束時錐體外系癥狀完全消失，血壓恢復(fù)正常水平，安送病房。術(shù)后隨訪未再出現(xiàn)類似的情況。

2 討 論

分析本病例的臨床癥狀、體征及用藥史，筆者認為該患者是發(fā)生了藥物性錐體外系反應(yīng)及氟哌利多所致藥源性高血壓。錐體外系反應(yīng)是指錐體外系在外界原因影響下產(chǎn)生興奮作用，并導(dǎo)致其受中樞神經(jīng)系統(tǒng)性的控制失調(diào)，而引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)與肌力和肌張力失調(diào)的系列癥狀及體征，表現(xiàn)為急性肌張力障礙、運動減少、靜坐不能、帕金森綜合征和遲發(fā)性錐體外系綜合征等［1］。藥物蓄積是導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)的常見原因，藥源性錐體外系反應(yīng)和用藥劑量、療程及個體因素有關(guān)，往往發(fā)生在用藥后1～5 d［2］。

氟哌利多是丁酰苯類衍生物，通過競爭性抑制多巴胺D2 受體，影響中樞神經(jīng)對多巴胺、去甲腎上腺素和β-氨基丁酸在突觸的轉(zhuǎn)運，從而發(fā)揮藥理作用；氟哌利多靜脈注射后5～8 min 就可生效，20 min 內(nèi)血藥濃度達到峰值，氟哌利多除了用作神經(jīng)安定外，目前臨床主要用于術(shù)后PONA 的防治［3］、術(shù)后鎮(zhèn)痛［4］、術(shù)后躁動［5］和術(shù)后譫妄［6-7］的防治。本例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的時間是運用氟哌利多后10 min。這與氟哌利多靜脈注射生效時間吻合，所以筆者推測氟哌利多所致錐體外系不良反應(yīng)的可能性極大；另外患者在使用了東莨菪堿及咪達唑侖后，錐體外系癥狀減弱，最后消失，進一步說明錐體外系不良反應(yīng)的診斷應(yīng)該是正確的。

目前普遍認為成人靜脈注射氟哌利多時劑量小于2.50 mg很少發(fā)生錐體外系反應(yīng)［8］。氟哌利多進入中樞后，由于直接作用于D2 受體，當(dāng)D2 受體阻滯水平達一定程度就可即時引發(fā)錐體外系反應(yīng)，此種錐體外系不良反應(yīng)不同于其他種類藥物（如消化類、精神類藥物等）所致的藥源性錐體外系反應(yīng)，可無藥物蓄積的過程，表現(xiàn)為即時發(fā)生。但氟哌利多所致錐體外系不良反應(yīng)的發(fā)生與個體因素明顯相關(guān)，筆者推測本例患者發(fā)生錐體外系反應(yīng)的原因為：患者術(shù)前多次嘔吐、長時間禁食，使合成多巴胺的前體半必需氨基酸酪氨酸［9］不足，導(dǎo)致腦內(nèi)多巴胺合成代謝存在異常；多巴胺-乙酰膽堿系統(tǒng)處于較低水平的平衡狀態(tài)，可能是本例患者在使用了較小劑量氟哌利多便發(fā)生錐體外系不良反應(yīng)的原因。

錐體外系不良反應(yīng)是氟哌利多所致常見不良反應(yīng)。讓筆者不能理解的是，患者在發(fā)生錐體外系反應(yīng)的同時，卻出現(xiàn)十分罕見的急性高血壓癥狀。氟哌利多具有輕度ɑ-腎上腺素阻滯的藥理作用，正常情況下靜脈注射會使動脈血壓下降［10］；并且現(xiàn)有研究認為，因氟哌利多較少抑制交感神經(jīng)，在心血管功能方面較穩(wěn)定，很少引起血壓變化，可有效預(yù)防兒茶酚胺所致的心律失常，具有穩(wěn)定血流動力學(xué)［11-12］的特點。因此，臨床上還常將氟哌利多用于精神緊張、血壓偏高患者的麻醉誘導(dǎo)與術(shù)中加深麻醉，均取得良好效果。加之本例患者采用硬膜外麻醉，由于交感阻滯，應(yīng)該引起血壓下降，但本例患者反而出現(xiàn)血壓急性升高的情況，也說明另有機制導(dǎo)致血壓升高。本例患者發(fā)生錐體外系不良反應(yīng)時，患者心率穩(wěn)定，收縮壓及舒張壓同時升高，脈壓增大，兩種不良反應(yīng)同時出現(xiàn)，同時消失。

查閱相關(guān)文獻未發(fā)現(xiàn)類似報道，2003 年韓曙君等在氟哌利多誘發(fā)潛在性嗜鉻細胞瘤患者嚴(yán)重高血壓2 例一文中提出氟哌利多可能會因拮抗了突觸前膜的多巴胺受體，減輕了對兒茶酚胺的抑制，從而具有了引起高血壓的可能性。2005 年沈伯雄在氟哌利多的藥理作用、不良反應(yīng)及臨床評價一文中提到，在某些特殊疾病中靜脈注射氟哌利多引起異常的高血壓，可能與氟哌利多抑制去甲腎上腺素攝取有關(guān)。文獻說明氟哌利多的確有導(dǎo)致血壓異常波動的可能性。

筆者分析本例患者高血壓產(chǎn)生可能原因如下。⑴錐體外系反應(yīng)發(fā)生時引起的身體不適及無法控制的感受，會造成患者恐懼及過度緊張，導(dǎo)致血壓升高。⑵有研究認為，含鈉藥物使用在某些高血壓患者，可引起藥物源性高血壓，但本患者無高血壓病病史，術(shù)中輸注的5%葡萄糖氯化鈉溶液含鈉較低，不至于引起藥源性高血壓。⑶有研究認為，人體處于饑餓狀態(tài)時，腦內(nèi)多巴胺的分泌量會增加40%，當(dāng)氟哌利多競爭性與多巴胺受體結(jié)合，可能導(dǎo)致大量多巴胺進入血液，引起CA合成代謝異常，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生；另外多巴胺的分解產(chǎn)物增加引起去甲腎上腺素合成增加，大量入血時必然引起血壓驟然升高。⑷乙酰膽堿系統(tǒng)興奮，去甲腎上腺素攝取受到抑制，導(dǎo)致大量去甲腎上腺素吸收入血，可引起收縮壓、舒張壓劇烈升高、脈壓差增大，同時心率反射性降低或者不變。對照患者動脈血壓變化情況來看，筆者推測患者因術(shù)前嘔吐及長時間禁食，導(dǎo)致機體出現(xiàn)一些病理改變，氟哌利多使用后使去甲腎上腺素異常大量入血，引起急性高血壓癥狀。隨著氟哌利多的代謝與拮抗藥物的使用，患者癥狀減輕，最終消失。所幸本例患者較年輕，本身無高血壓病病史，雖然并發(fā)嚴(yán)重的高血壓，但未引起嚴(yán)重的后果。

術(shù)后筆者對患者進行詳細檢查，未發(fā)現(xiàn)患者存在嗜鉻細胞瘤的明確證據(jù)。由此筆者認為，在一定的病理生理條件下氟哌利多確有引起高血壓的可能性。嘔吐、禁食時間長、多巴胺代謝異常、過度緊張（CA 異常）、體溫高等都可能是易患因素。氟哌利多致錐體外系不良反應(yīng)時，往往癥狀較重，但較少引起嚴(yán)重的不良后果，但是如果發(fā)生藥源性高血時則可能導(dǎo)致心腦血管意外的發(fā)生。對于此類患者，在使用氟哌利多時應(yīng)小心謹(jǐn)慎，警惕不良反應(yīng)的發(fā)生，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)即時進行對癥處理，對于非常嚴(yán)重的錐體外系不良反應(yīng)，必要時可運用咪達唑侖對抗痙攣。對于并發(fā)藥物源性高血壓者，甚至高血壓危象時，應(yīng)及時停藥，必要時可反復(fù)使用芬妥拉明降壓，避免因長時間、劇烈的血壓波動而造成嚴(yán)重的不良后果。