II 型糖尿病、高血壓與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性△

蘇浩浩，宋小寧，賈慶衛(wèi)

（山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，山東泰安 271000）

II 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）、高血壓以及骨質(zhì)疏松是均老年人的常見病和多發(fā)病，研究表明：T2DM 患者大多合并心血管疾病，會出現(xiàn)骨密度的改變并有較高的骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨質(zhì)疏松患者還可能出現(xiàn)心血管疾病危險(xiǎn)因素的增加［1～4］。為提升T2DM、高血壓患者的生活質(zhì)量，及早診斷治療骨質(zhì)疏松變得愈發(fā)重要。

目前關(guān)于T2DM 與骨質(zhì)疏松、高血壓與骨質(zhì)疏松的機(jī)制有多方面的推測，對于T2DM 合并高血壓患者與發(fā)生骨質(zhì)疏松的機(jī)制，國內(nèi)外相關(guān)研究暫無準(zhǔn)確結(jié)論，且相關(guān)研究較少、缺少大數(shù)據(jù)支持，且現(xiàn)有的研究主要以絕經(jīng)后女性T2DM 患者為主，男性尤其是中老年男性T2DM 患者相關(guān)的研究更少，這使得大多數(shù)T2DM 合并高血壓患者在控制血壓、血糖水平方面缺乏具體的理論和數(shù)據(jù)指導(dǎo)，從而增加骨質(zhì)疏松發(fā)病率。為降低T2DM 合并高血壓患者的骨質(zhì)疏松發(fā)病率，提高該人群的生活質(zhì)量，關(guān)于其機(jī)制研究變得愈發(fā)重要。本綜述主要闡述T2DM 與高血壓對骨質(zhì)疏松可能的影響因素，匯總了相關(guān)研究結(jié)果，以推測T2DM 合并高血壓患者對骨質(zhì)疏松發(fā)病可能產(chǎn)生的影響。

1 T2DM 患者引起骨質(zhì)疏松的機(jī)制

從以往的研究中可以推測2 型糖尿病患者骨質(zhì)疏松可能與以下幾點(diǎn)因素有關(guān)。

1.1 骨微結(jié)構(gòu)

骨小梁微結(jié)構(gòu)是骨強(qiáng)度的重要的組成，是結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。對其評估可以反映骨質(zhì)的變化情況。有研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病婦女遠(yuǎn)端橈骨骨小梁網(wǎng)絡(luò)孔洞直徑的平均值高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［5］。Zhokouskaya等［6］通過比較小梁骨分?jǐn)?shù)（trabecular bone score,TBS）和骨密度（bone mineral densily, BMD）評估2型糖尿病患者脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)的能力發(fā)現(xiàn)：盡管TBS在糖尿病組和對照組之間沒有顯著差異，但是TBS和股骨頸BMD 的聯(lián)合評估在某個(gè)特定范圍以下（TBS≤1.130 和BMD≤-1.0）能有效的預(yù)測2 型糖尿病患者脊柱骨折的發(fā)生。

一項(xiàng)研究表明：骨皮質(zhì)體積骨密度、骨小梁數(shù)目和橈骨遠(yuǎn)端骨小梁厚度的模型以及包括這些指標(biāo)和脛骨骨皮質(zhì)面積的模型是骨折的最佳預(yù)測因子，骨小梁皮質(zhì)骨密度和結(jié)構(gòu)的缺失獨(dú)立地影響了骨折風(fēng)險(xiǎn)［7］。Burghardt 等［8］最近使用高分辨率pQCT 進(jìn)行的一項(xiàng)研究報(bào)道，2 型糖尿病患者的皮質(zhì)孔隙率是對照組的兩倍。Oei 等［9］的研究顯示骨重塑受損是因?yàn)槠べ|(zhì)缺乏變薄，從而導(dǎo)致骨代償性擴(kuò)張不足。

由于這些幾何形狀上的差異在老年時(shí)更明顯，因此微裂縫和/或皮質(zhì)孔隙的累積可能是骨修復(fù)受損或骨重塑減少的結(jié)果。糖尿病患者骨質(zhì)疏松表現(xiàn)為單位體積內(nèi)骨組織含量減少，致密骨變薄，哈氏管擴(kuò)大，骨小梁減少、變細(xì)和萎縮，連接性明顯降低，但骨組織中的礦化骨和類骨質(zhì)比例正常。在髂前上棘骨活檢的標(biāo)本中，可觀察到典型的骨小梁結(jié)構(gòu)改變，即正常的盤狀結(jié)構(gòu)的骨小梁轉(zhuǎn)變成桿狀結(jié)構(gòu)，骨小梁變細(xì)、穿孔甚至斷裂。許多完整的骨小梁骨板完全消失，導(dǎo)致剩余的骨小梁間隔增寬和骨小梁的連接消失［10］。腰椎骨小梁分?jǐn)?shù)（trabeculau bone score,TBS）可預(yù)測糖尿病患者的骨質(zhì)疏松性骨折，與骨密度相比，在糖尿病相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)中占更大比例［11］。

1.2 血糖控制水平

以往的研究證明，對于2 型糖尿病患者，葡萄糖水平和骨代謝之間存在很強(qiáng)的相互作用。血糖控制不良（即HbA1c 水平高）患者髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，且可反映疾病的嚴(yán)重程度。同時(shí)，觀察性研究表明，更頻繁的低血糖發(fā)作會增加骨折風(fēng)險(xiǎn)［12］。

1.3 骨代謝標(biāo)志物

骨代謝標(biāo)志物包括骨吸收標(biāo)志物和骨形成標(biāo)志物，可及時(shí)反映骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，靈敏度高、特異性強(qiáng)，可用于骨質(zhì)疏松分型診斷、骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、抗骨質(zhì)疏松療效評價(jià)及代謝性骨病鑒別診斷。國際骨質(zhì)疏松基金會和國際臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會建議進(jìn)一步使用骨代謝標(biāo)志物，如：血清1 型前膠原n 端前肽和血清C-端肽交聯(lián)1 型膠原評估骨折風(fēng)險(xiǎn)。

骨形成標(biāo)志物包括：骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素、血清1 型前膠原n 端前肽、骨保護(hù)素等。骨吸收標(biāo)志物包括：抗酒石酸酸性磷酸酶、1 型膠原交聯(lián)C-末端肽、1 型膠原交聯(lián)N-末端肽、尿吡啶啉等。一項(xiàng)研究證明：老年2 型糖尿病患者骨代謝標(biāo)志物與骨密度明顯相關(guān)，25－羥基維生素D、骨鈣素及總骨Ⅰ型前膠原N 端肽水平下降，Ⅰ型膠原羧基末端肽水平升高，提示骨密度降低［13］。

1.4 視黃醇結(jié)合蛋白4

視黃醇結(jié)合蛋白4 （retinol binding protein 4,RBP4）是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，由脂肪細(xì)胞和肝臟分泌，具有視黃醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能。RBP4 是胰島素抵抗和肥胖的關(guān)鍵因素。一項(xiàng)研究指出：根據(jù)個(gè)體受試者的T 和Z 分?jǐn)?shù)，將2 型糖尿病患者分為正常骨密度、骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松3 組，骨密度正常的2型糖尿病患者的RBP4 水平高于骨量減少和骨質(zhì)疏松并存的患者。這一結(jié)果與Huang 等［14］發(fā)現(xiàn)老年骨質(zhì)疏松患者RBP4 水平較低的結(jié)果相似。另一項(xiàng)研究表明RBP4 是T2DM 患者的骨質(zhì)疏松的顯著預(yù)測因子，RBP4 和骨密度成正相關(guān)［15］。

2 高血壓對骨質(zhì)疏松的影響機(jī)制

骨質(zhì)疏松和高血壓均與年齡、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)，兩者是否存在相關(guān)性，目前臨床尚未完全清楚，但不少研究報(bào)道表示，高血壓患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率高于血壓正常人群［16］。

2.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)參與血壓的調(diào)節(jié)，其調(diào)節(jié)因子血管緊張素Ⅰ與Ⅱ都是調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞骨吸收的因素之一。血管緊張素Ⅱ可調(diào)節(jié)骨重建中毛細(xì)血管增殖與成骨細(xì)胞的骨形成，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明血管緊張素Ⅱ能刺激新生鼠頭蓋骨成骨細(xì)胞增殖。

2.2 鈣代謝

鈣代謝水平可能是高血壓和骨質(zhì)疏松之間的關(guān)鍵因素，近年對高血壓病與鈣代謝的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者體內(nèi)普遍存在“三高一低”現(xiàn)象，即：細(xì)胞內(nèi)鈣增高，腎臟排泄鈣增高，甲狀旁腺激素增高和機(jī)體缺鈣。而鈣離子可以影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的相互作用，從而對骨質(zhì)疏松的發(fā)病產(chǎn)生影響。

2.3 鈣對血管平滑肌的舒縮有影響

細(xì)胞內(nèi)鈣儲庫釋放Ca2+與鈣調(diào)素結(jié)合成復(fù)合物可激動(dòng)肌球蛋白輕鏈激酶，使其磷酸化，引起平滑肌收縮，血壓升高。因此，高血壓患者常伴細(xì)胞內(nèi)鈣增高。低細(xì)胞外鈣可能通過促使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈉水平增高，細(xì)胞膜的鈣離子通道開放，細(xì)胞外的鈣離子通過開放的鈣離子通道流入細(xì)胞，而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，同時(shí)又促使血清甲狀旁腺素的升高共同作用于外周血管，使血管收縮反應(yīng)增強(qiáng)，外周血管阻力增加，促進(jìn)高血壓形成。

2.4 膳食鈉攝入量增加

膳食鈉攝入量增加會導(dǎo)致的強(qiáng)制性鈣排泄增加和鈉排泄增加，這是高血壓和骨質(zhì)疏松癥的共同潛在發(fā)病因素。高血壓患者常伴鈉的高攝入和排出，尿中強(qiáng)制性鈣排泄量的增加，已在香港華人中得到證實(shí)，而鈣流失增加易導(dǎo)致骨質(zhì)流失和骨質(zhì)疏松癥［16］。

3 T2DM 合并高血壓對骨質(zhì)疏松的影響

關(guān)于T2DM 合并高血壓患者骨質(zhì)疏松的研究目前較少，缺少大數(shù)據(jù)支持，且主要以絕經(jīng)后女性為主，男性尤其是中老年男性的相關(guān)研究更少，結(jié)論和機(jī)制尚不明確。從僅有的研究中，可匯總出來以下結(jié)果：中國西藏地區(qū)關(guān)于絕經(jīng)后女性T2DM 患者血壓水平和骨密度的研究顯示：脊柱T 評分和髖關(guān)節(jié)T評分與收縮壓呈負(fù)相關(guān)，但因?yàn)槲鞑氐貐^(qū)平均海拔較高，長期生活在高海拔地區(qū)的人承受著低氣壓缺氧、低溫、低濕度、營養(yǎng)資源有限等惡劣環(huán)境，缺氧可能刺激分泌許多激素，影響骨礦物質(zhì)代謝［17］。有證據(jù)表明，甲狀腺激素、皮質(zhì)醇、兒茶酚胺和生長因子隨海拔的增加而增加［18］，眾所周知，糖皮質(zhì)激素的增加會抑制骨生長，并通過抑制成骨細(xì)胞增殖而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，增加的甲狀腺激素已知刺激骨吸收多于形成和導(dǎo)致骨量減少。其能否較好的反應(yīng)平原地區(qū)的人群存在爭議。中國福建的一項(xiàng)研究顯示：年齡、總膽固醇、血尿酸是絕經(jīng)后女性T2DM 患者骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，舒張壓雖與正位脊柱骨密度及股骨骨密度相關(guān)，但非獨(dú)立相關(guān)［19］。土耳其的一項(xiàng)研究表明：T2DM 患者的收縮壓和舒張壓均與腰椎T 評分呈顯著負(fù)相關(guān)，多變量分析發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整其他參數(shù)后，高血壓是骨質(zhì)疏松的重要獨(dú)立預(yù)測因子［20］。來自日本的一項(xiàng)研究顯示：T2DM 患者骨密度和收縮壓成負(fù)相關(guān)［21］。而關(guān)于中老年男性的研究較少，山東省立醫(yī)院的研究顯示：男性T2DM 患者骨密度和收縮壓呈負(fù)相關(guān)［22］，但該研究選取部位為非優(yōu)勢側(cè)前臂遠(yuǎn)端骨密度，而中老年患者骨質(zhì)疏松性骨折以髖部和腰椎為主，且僅以高血壓、非高血壓作為分組依據(jù)，故而需要更細(xì)致的研究來驗(yàn)證這一觀點(diǎn)。

4 小 結(jié)

目前的研究暫無關(guān)于T2DM 合并高血壓和骨質(zhì)疏松發(fā)病關(guān)系的準(zhǔn)確結(jié)論。從研究機(jī)制來說，高血壓、T2DM 與骨質(zhì)疏松的關(guān)系可能與多種因素有關(guān)，因此其相關(guān)性還需要更多的研究證實(shí)。今后仍需要大樣本量的多中心研究以提供更多的數(shù)據(jù)和更準(zhǔn)確的結(jié)果為T2DM 合并高血壓患者，尤其是男性患者減少骨質(zhì)疏松發(fā)病率提供理論和數(shù)據(jù)支持。