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    中藥單體防治單側(cè)輸尿管梗阻腎纖維化實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

    2021-04-17 19:59:02董小君丁斗甘媛曾富佳
    河南中醫(yī) 2021年7期
    關(guān)鍵詞:腎小管膠原纖維細(xì)胞

    董小君,丁斗,甘媛,曾富佳

    遵義醫(yī)藥高等??茖W(xué)校,貴州 遵義 563006

    進(jìn)行性腎纖維化是導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的所有腎臟疾病的最終共同途徑[1]。腎臟排泄功能的損害與腎纖維化病變的程度密切相關(guān)[2],纖維化的程度和成纖維細(xì)胞的數(shù)量已作為判斷腎纖維化進(jìn)展的重要病理標(biāo)志。其存在與排泄功能受損有關(guān),纖維化程度或成纖維細(xì)胞數(shù)是進(jìn)展強(qiáng)有力的病理標(biāo)志。腎纖維化程度不僅是損傷的標(biāo)志,而且可以預(yù)測腎功能的喪失和損害的進(jìn)展。腎纖維化的發(fā)生涉及腎臟各個(gè)部分(腎小管間質(zhì)、腎小球和血管)的細(xì)胞,以及向腎臟募集的骨髓來源細(xì)胞(即單個(gè)核細(xì)胞和纖維細(xì)胞)。腎纖維化的研究主要集中在轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)家族細(xì)胞因子、結(jié)締組織生長因子、核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor,NF)-кB、Wnt/β-catenin和其他生長因子等信號(hào)通路方面。20世紀(jì)70年代,兔單側(cè)輸尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)模型顯示成纖維細(xì)胞在腎間質(zhì)中增殖和轉(zhuǎn)化[3]。自從這一發(fā)現(xiàn)以來,UUO動(dòng)物模型被認(rèn)為是梗阻性腎病的經(jīng)典模型,因?yàn)閁UO可以通過改變實(shí)驗(yàn)設(shè)置的時(shí)間、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間來操作,相對(duì)其他造模方法而言,具有死亡率低和極易控制的優(yōu)點(diǎn),但也具有無法研究腎功能整體變化的缺點(diǎn)。中醫(yī)中藥防治UUO腎纖維化具有多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢,現(xiàn)將近年來中藥單體防治UUO腎纖維化的實(shí)驗(yàn)研究綜述如下。

    1 黃酮類單體

    1.1 燈盞花素Mei Y等[4]發(fā)現(xiàn),燈盞花素通過下調(diào)TGF-β1、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(smooth muscle actin,SMA)和UUO后間質(zhì)纖維化而對(duì)腎臟起到保護(hù)作用。燈盞花素治療組和UUO模型組比較,腎小管損傷指數(shù)及間質(zhì)膠原沉積程度明顯降低(P<0.05)。燈盞花素治療后,水通道蛋白(aquaporin,AQP)2和γ型上皮鈉通道的表達(dá)明顯低于同期梗阻組(P<0.05)。

    1.2 羥基紅花黃A(hydroxysafflor yellow A,HSYA)Hu N等[5]研究發(fā)現(xiàn),HSYA通過抑制TGF-β1/Smad 3介導(dǎo)的上皮間充質(zhì)過渡信號(hào)通路,對(duì)腎纖維化有一定的保護(hù)作用。HSYA治療組α-SMA、I型膠原和纖維連接蛋白在UUO腎和人腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞中的表達(dá)明顯降低。此外,HSYA還能降低TGF-β1刺激的人腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞凋亡率。

    1.3 橙皮苷(hesperidin,HES)WANG H等[6]研究發(fā)現(xiàn),HES可減輕UUO所致的腎臟損傷和細(xì)胞外基質(zhì)成分I型膠原和纖維連接蛋白的沉積(P<0.05)。此外,HES治療可降低α-SMA和E-鈣黏蛋白的表達(dá)(P<0.05)。此外,HES還能抑制UUO小鼠TGF-β1激活NRK-52E細(xì)胞的hedgehog信號(hào)通路。

    1.4 葛根素ZHOU X等[7]發(fā)現(xiàn),葛根素能抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞凋亡,通過MAPK信號(hào)通路改善腎纖維化。葛根素可誘導(dǎo)p38、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun Nterminal kinase,JNK)磷酸化。葛根素還可抑制MAPK的活化,提示葛根素通過MAPK信號(hào)通路減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞凋亡,從而減輕腎纖維化。ZHANG C等[8]發(fā)現(xiàn),葛根素阻斷ERS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)、腎間質(zhì)纖維化、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)水平及GRP78、GRP94表達(dá)均有顯著差異(P<0.01),葛根素可防止細(xì)胞凋亡,減少腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。

    1.5 黃芩素WANG W等[9]發(fā)現(xiàn),黃芩素通過減輕UUO小鼠腎損傷,減少纖維連接蛋白和1型膠原的沉積,誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡而減輕腎纖維化,并呈劑量依賴性。此外,黃芩素還能上調(diào)半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(cystein-aspanate protease,caspase)-3、caspase-9的蛋白表達(dá),下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2的蛋白表達(dá),從而觸發(fā)線粒體相關(guān)凋亡的級(jí)聯(lián)。ZHENG L等[10]發(fā)現(xiàn),黃芩素能明顯改善腎纖維化,表現(xiàn)為間質(zhì)膠原積累減少,纖維連接蛋白和I型膠原mRNA表達(dá)降低,E-cadherin表達(dá)上調(diào),α-SMA下調(diào)。黃芩素可能通過抑制TGF-β1的產(chǎn)生及其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而對(duì)腎纖維化起到保護(hù)作用。FANG J等[11]發(fā)現(xiàn),黃芩素能改善大鼠腎臟疾病,治療10天后,腎功能參數(shù)開始恢復(fù)正常,細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的異常高表達(dá)得以恢復(fù)。在代謝組學(xué)研究中,UUO引起的代謝紊亂在治療后被逆轉(zhuǎn),呈現(xiàn)劑量依賴性的治療作用。

    1.6 蘆丁WANG B等[12]發(fā)現(xiàn),蘆丁可明顯減輕UUO大鼠腎間質(zhì)損傷,抑制間質(zhì)膠原沉積,降低巨噬細(xì)胞浸潤、促炎細(xì)胞因子表達(dá)和NF-κBp65的磷酸化。蘆丁通過降低α-SMA的表達(dá)和維持Ecadherin的表達(dá)而抑制腎小管上皮間充質(zhì)的轉(zhuǎn)化過程。這些作用與Smad3活性的降低相關(guān),并對(duì)TGF-β1的成纖維潛能起關(guān)鍵作用。

    2 生物堿類單體

    2.1 小檗堿WANG F M等[13]發(fā)現(xiàn),小檗堿對(duì)UUO誘導(dǎo)的腎纖維化有明顯的抑制作用。小檗堿可明顯改善UUO所致的炎癥反應(yīng),降低UUO腎組織中TGF-β1、pSmad3和α-SMA的表達(dá)。

    2.2 青藤堿(sinomenine,SIN)QIN T等[14]發(fā)現(xiàn),SIN對(duì)UUO小鼠腎纖維化有較強(qiáng)的抑制作用,可抑制纖維原蛋白的表達(dá),平衡腎纖維化相關(guān)氧化應(yīng)激,減輕TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin的促纖維化信號(hào),SIN主要通過激活Nrf 2途徑發(fā)揮抗腎纖維化作用。

    2.3 川芎嗪LU M等[15]發(fā)現(xiàn),川芎嗪能明顯抵抗UUO誘導(dǎo)的大鼠腎間質(zhì)纖維化,其機(jī)制可能與下調(diào)TGF-β1的含量有關(guān),同時(shí)可上調(diào)腎組織Smad7和SnoN的蛋白表達(dá)水平。

    2.4 氧化苦參堿(oxymatrine,OMT)WANG H W等[16]發(fā)現(xiàn),OMT能明顯預(yù)防腎臟損傷和纖維化,下調(diào)膠原蛋白I和纖維連接蛋白的表達(dá),炎癥因子TNF-α、白細(xì)胞介素(inter leukin,IL)-1β、IL-6釋放減少,并抑制磷酸化的NF-κB-p65。此外,OMT還通過抑制TGF-β/Smad3信號(hào)通路阻斷成纖維細(xì)胞的激活。

    2.5 蟲草素ZHENG R等[17]發(fā)現(xiàn),蟲草素能明顯減輕UUO所致的腎小管損傷和纖維化。體內(nèi)蟲草素通過抑制NF-κB和TGF-β1/Smad信號(hào)通路,明顯抑制UUO誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和腎成纖維細(xì)胞活化。離體蟲草素還通過調(diào)節(jié)NF-κB和TGF-β1/Smad信號(hào)通路,明顯降低脂多糖誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子水平和NF-κB誘導(dǎo)的NRK-49F細(xì)胞成纖維細(xì)胞活化。

    2.6 秋水仙堿ITANO S等[18]發(fā)現(xiàn),秋水仙堿對(duì)UUO小鼠體內(nèi)和體外成纖維細(xì)胞活性均有明顯的抑制作用。秋水仙堿對(duì)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞遷移具有濃度依賴性的抑制作用,還能抵抗血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的NRK-49F細(xì)胞RAS同源基因家族成員A的激活。

    3 皂苷類單體

    3.1 絞股藍(lán)皂苷(gypenoside,GPs)ZHANG Y等[19]發(fā)現(xiàn),GPs影響UUO模型中成纖維相關(guān)基因表達(dá),GPs介導(dǎo)的TGF-β1和CTGF的下調(diào)和Smad 7的上調(diào)是其抗纖維化作用的關(guān)鍵,提示應(yīng)用GPs可有效減輕UUO誘導(dǎo)的腎小管間質(zhì)纖維化。

    3.2 人參皂苷Rb1XIE X S等[20]發(fā)現(xiàn),人參皂苷Rb1可明顯抑制UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化,其機(jī)制可能與其抗氧化損傷和抑制TGF-β1表達(dá)有關(guān)。人參皂苷Rb1還抑制血紅素加氧酶和8-OHdG兩種化應(yīng)激標(biāo)志物(P<0.05)。此外,人參皂苷Rb1還能抑制p47phox的表達(dá)。

    3.3 人參皂苷Rg1LI SS等[21]研究發(fā)現(xiàn),人參皂苷Rg1治療可明顯改善腎臟病理改變,降低ER應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá),降低腎臟凋亡細(xì)胞的水平。Rg1抑制了UUO后腎細(xì)胞凋亡和纖維化過程,部分機(jī)制是通過抑制ERS相關(guān)的凋亡途徑而實(shí)現(xiàn)的。

    3.4 黃芪甲苷IVWANG L等[22]發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷IV可顯著降低UUO所致的腎纖維化和功能損害,其機(jī)制可能與抑制TGF-β1、CTGF、α-SMA和膠原基質(zhì)表達(dá),降低血清肌酐和尿素氮有關(guān)。黃芪甲苷IV對(duì)纖維化的保護(hù)作用與Smad 7的上調(diào)有關(guān),從而使TGF-β1、CTGF和α-SMA下調(diào)和PSmad 2/3失活。ZHOU X等[23]發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷IV可減少UUO誘導(dǎo)的腎纖維化過程中細(xì)胞外基質(zhì)的積聚和炎癥細(xì)胞的浸潤。此外,黃芪甲苷IV可明顯抑制UUO小鼠和LPS誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞促炎細(xì)胞因子。黃芪甲苷IV對(duì)TLR4和NF-кB信號(hào)通路在體內(nèi)外均有抑制作用,從而保護(hù)腎臟纖維化的進(jìn)展。

    4 醌類中藥單體

    4.1 大黃酸HE D等[24]發(fā)現(xiàn),大黃酸能明顯改善腎間質(zhì)纖維化病變,降低α-SMA的表達(dá),減少FN的沉積,下調(diào)梗阻性腎臟中的TGF-β1及其I型受體表達(dá)。大黃酸可抑制β-SMA和纖維連接蛋白的表達(dá)。

    4.2 蘆薈大黃素(aloe emodin,AE)DOU F等[25]發(fā)現(xiàn),AE能明顯改善UUO所致的小鼠腎臟損害,改善模型小鼠的組織病理學(xué)異常,體質(zhì)量和腎功能異常。AE抑制TGF-β1誘導(dǎo)的PI3K/Akt/mTOR通路的激活。AE在TGF-β1誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞和體外纖維化細(xì)胞中均能提高細(xì)胞存活率,降低纖維化相關(guān)蛋白的水平。AE通過抑制PI3K/Akt/mTOR途徑在體內(nèi)外減輕纖維化,為纖維化治療提供了潛在的選擇。

    4.3 隱丹參酮(cryptotanshinone,CTS)WANG W等[26]發(fā)現(xiàn),CTS降低了α-SMA的表達(dá)水平,但保留了E-cadherin在梗阻性腎臟中的表達(dá)。離體CTS抑制纖維連接蛋白、膠原-1和α-SMA的表達(dá),但保留E-cadherin的表達(dá)。此外,CTS選擇性地阻斷了Smad3的活化,抑制Smad2、Smad3和Smad4的核易位,提示CTS可通過TGF-β1/Smad 3/整合素β1信號(hào)通路,改善腎纖維化。

    5 萜類單體

    5.1 芍藥苷(paeoniflorin,PF)ZENG J等[27]研究PF對(duì)UUO小鼠腎間質(zhì)纖維化損害有明顯的改善作用,抑制了細(xì)胞外基質(zhì)降解酶抑制劑1的合成,使膠原和細(xì)胞外基質(zhì)降解酶抑制劑1-1合成減少。PF可使TGF-β1表達(dá)下降,并維持BMP-7mRNA的表達(dá),抑制Smad 2/3的激活,從而減少上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換。

    5.2 雷公藤內(nèi)酯醇(RIP)YUAN X P等[28]研究發(fā)現(xiàn),RIP能顯著降低α-SMA和ED-1+細(xì)胞密度,接受甲基趨化性蛋白(methyl-ceccepting chemotaxis protein,MCP)-1和骨橋蛋白染色、間質(zhì)膠原沉積和TGF-β1含量,使TGF-β1、CTGF、MCP-1和骨橋蛋白的表達(dá)顯著降低,RIP能明顯減輕UUO大鼠腎小管間質(zhì)纖維化。

    5.3 青蒿琥酯CAO J等[29]研究發(fā)現(xiàn),青蒿琥酯能改善UUO所致的腎功能下降和腎纖維化,其機(jī)制可能與BMP-7的上調(diào)和USAG-1的下調(diào)有關(guān)。青蒿琥酯治療可明顯減輕UUO大鼠腎臟間質(zhì)膠原的沉積,并表現(xiàn)出改善腎功能的作用,上調(diào)BMP-7和E-cadherin的表達(dá),下調(diào)USAG-1和α-SMA的表達(dá)。

    5.4 紫杉醇JUNG E S等[30]發(fā)現(xiàn),小劑量紫杉醇對(duì)UUO腎臟腎小管損傷、間質(zhì)膠原沉積及α-SMA、TGF-β1和PAI-1蛋白表達(dá)均有明顯的抑制作用,紫杉醇還能抑制UUO誘導(dǎo)的Smad 2/3和JNK的激活。低劑量紫杉醇通過抑制TGF-β1誘導(dǎo)的PAI-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的多個(gè)步驟,包括Smad和絲裂原激活的蛋白激酶,減輕腎纖維化。

    6 多酚類單體

    6.1 虎杖苷王松等[31]發(fā)現(xiàn),虎杖苷能夠改善UUO大鼠腎纖維化,其機(jī)制可能與其下調(diào)腎臟組織中TGF-β1、FNmRNA表達(dá)有關(guān)。

    6.2 姜黃素ZHOU X等[32]發(fā)現(xiàn),姜黃素治療可降低UUO動(dòng)物腎臟I型膠原和纖維連接蛋白的積累。姜黃素可抑制成纖維細(xì)胞增殖,細(xì)胞周期阻滯于G1期。姜黃素可上調(diào)PPAR-γ的表達(dá),下調(diào)p-Smad 2/3的表達(dá)。LI Y等[33]發(fā)現(xiàn),姜黃素能明顯上調(diào)α-SMA表達(dá),明顯下調(diào)E-cadherin表達(dá),P-Smad2、P-Smad3蛋白表達(dá)水平和TGF-β1 mRNA、COL-I mRNA和COL-III mRNA表達(dá)水平明顯上調(diào),從而減輕腎小管間質(zhì)纖維化。HASHEM R M等[34]發(fā)現(xiàn),姜黃素的細(xì)胞保護(hù)作用依賴于其降低TNFR2mRNA,增強(qiáng)抗凋亡分子RIP和TRAF2的能力,通過降低caspase8減少凋亡途徑。

    6.3 白藜蘆醇(resveratrol,RSV)LI J等[35]研究RSV抑制UUO腎纖維化的作用機(jī)制可能激活SIRT1,使SMAD3脫乙?;?,抑制TGF-β1誘導(dǎo)的纖維化反應(yīng)有關(guān)。LIANG J等[36]研究表明,RSV治療可明顯減輕腎損傷,包括細(xì)胞外基質(zhì)沉積和腎小管間質(zhì)損害。RSV可降低ICAM-1、TNF-α、TGF-β、纖維連接蛋白、Smad3的表達(dá)。此外,RSV還降低了活性氧、MDA和8-OHdG含量,提高了超氧化物歧化酶(serum superoxide dismctase,SOD)水平。XIAO Z等[37]發(fā)現(xiàn),RSV通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程減輕腎損傷和纖維化,其機(jī)制可能與RSV去乙酰化Smad4上調(diào)SIRT1和抑制基質(zhì)金屬蛋白酶7表達(dá)有關(guān)。ZHANG C等[38]發(fā)現(xiàn),大劑量RSV組腎小管損傷程度、腎間質(zhì)膠原相對(duì)面積及降低eI2α、ATF4蛋白表達(dá)。

    7 木脂素類單體

    7.1 牛蒡苷(arctiin,ATG)LI A等[39]研究提示,ATG對(duì)腎臟有明顯的保護(hù)作用,減少腎小管擴(kuò)張、上皮萎縮和膠原沉積,ATG可提高腎錳超氧化物歧化酶活性,降低脂質(zhì)過氧化水平,減輕UUO誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。且ATG在腎保護(hù)方面的效果優(yōu)于氯沙坦。

    7.2 厚樸酚CHIANG C K等[40]發(fā)現(xiàn),厚樸酚治療可減輕UUO模型中腎小管間質(zhì)纖維化和促纖維化因子的表達(dá)。厚樸酚還能降低腎組織趨化因子CCL2和細(xì)胞內(nèi)黏附分子的表達(dá),減少Ⅰ型膠原和纖維連接蛋白的積累。厚樸酚還能使腎小管上皮細(xì)胞CTGF熒光素酶活性下降,抑制TGF-β1誘導(dǎo)的Smad 2/3磷酸化。

    8 結(jié)語

    近十年的文獻(xiàn)報(bào)道中,多數(shù)使用UUO模型的藥理實(shí)驗(yàn)研究都聚焦和側(cè)重于“預(yù)防性治療”,即藥物治療在模型制作之前就進(jìn)行;很少有UUO模型實(shí)驗(yàn)研究會(huì)涉及到“立即給藥治療”,即藥物治療在模型制作之后立即給藥;而模型制作成功后的給藥,“延遲治療”的UUO實(shí)驗(yàn)研究幾乎沒有??紤]到具體的臨床環(huán)境下,通常泌尿系梗阻病例是無癥狀的,直到損害達(dá)到進(jìn)展階段,因此更詳細(xì)地探討延遲治療的效果尤為重要,特別是在消除梗阻之后,此時(shí)纖維化已經(jīng)建立,因?yàn)樗鼈冊(cè)谂R床上更具有意義。實(shí)驗(yàn)治療的重點(diǎn)是減少UUO模型中的腎纖維化,但腎纖維化減少迄今尚未見實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的報(bào)道,這表明纖維化具有適應(yīng)不良的特性,但還需要更深入的實(shí)驗(yàn)研究,以避免后發(fā)階段可能出現(xiàn)的不必要的不良反應(yīng)。

    大多中藥單體的治療可抑制纖維和炎癥蛋白,如轉(zhuǎn)化生長因子β1、腫瘤壞死因子α、膠原和纖維連接蛋白表達(dá)的減少;可抑制成纖維細(xì)胞增殖、防止上皮間充質(zhì)過渡、減少氧化應(yīng)激、抑制核因子κB的作用、降低SMAD家族成員2和3或絲裂原激活蛋白激酶的磷酸化,抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活。雖然中藥單體抑制UUO腎纖維化的作用機(jī)制研究日漸明朗,多條導(dǎo)致纖維化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路闡述清晰,但仍存在不少問題:某些治療腎纖維化的中藥單體具有不確定性,只停留在實(shí)驗(yàn)研究,臨床未見報(bào)道;某些活血化瘀中藥單體的機(jī)制探索較集中,指標(biāo)水平重復(fù),研究方法也僅僅停留在常規(guī)分子生物學(xué)的技術(shù)運(yùn)用,研究深度不夠;目前自噬、轉(zhuǎn)染、凋亡機(jī)制研究較少,鮮有高效的代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等研究。今后,在腎纖維化UUO模型的研究中如何更好地將傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系相融入,并充分利用基因芯片技術(shù)和蛋白組學(xué)等新興研究方法,進(jìn)行高效而客觀的研究,以期指導(dǎo)臨床,都是今后進(jìn)一步開展中藥單體防治UUO腎纖維化的作用機(jī)制研究需要思考的問題。

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