• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    中藥單體防治單側(cè)輸尿管梗阻腎纖維化實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

    2021-04-17 19:59:02董小君丁斗甘媛曾富佳
    河南中醫(yī) 2021年7期
    關(guān)鍵詞:腎小管膠原纖維細(xì)胞

    董小君,丁斗,甘媛,曾富佳

    遵義醫(yī)藥高等??茖W(xué)校,貴州 遵義 563006

    進(jìn)行性腎纖維化是導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的所有腎臟疾病的最終共同途徑[1]。腎臟排泄功能的損害與腎纖維化病變的程度密切相關(guān)[2],纖維化的程度和成纖維細(xì)胞的數(shù)量已作為判斷腎纖維化進(jìn)展的重要病理標(biāo)志。其存在與排泄功能受損有關(guān),纖維化程度或成纖維細(xì)胞數(shù)是進(jìn)展強(qiáng)有力的病理標(biāo)志。腎纖維化程度不僅是損傷的標(biāo)志,而且可以預(yù)測腎功能的喪失和損害的進(jìn)展。腎纖維化的發(fā)生涉及腎臟各個(gè)部分(腎小管間質(zhì)、腎小球和血管)的細(xì)胞,以及向腎臟募集的骨髓來源細(xì)胞(即單個(gè)核細(xì)胞和纖維細(xì)胞)。腎纖維化的研究主要集中在轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)家族細(xì)胞因子、結(jié)締組織生長因子、核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor,NF)-кB、Wnt/β-catenin和其他生長因子等信號(hào)通路方面。20世紀(jì)70年代,兔單側(cè)輸尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)模型顯示成纖維細(xì)胞在腎間質(zhì)中增殖和轉(zhuǎn)化[3]。自從這一發(fā)現(xiàn)以來,UUO動(dòng)物模型被認(rèn)為是梗阻性腎病的經(jīng)典模型,因?yàn)閁UO可以通過改變實(shí)驗(yàn)設(shè)置的時(shí)間、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間來操作,相對(duì)其他造模方法而言,具有死亡率低和極易控制的優(yōu)點(diǎn),但也具有無法研究腎功能整體變化的缺點(diǎn)。中醫(yī)中藥防治UUO腎纖維化具有多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢,現(xiàn)將近年來中藥單體防治UUO腎纖維化的實(shí)驗(yàn)研究綜述如下。

    1 黃酮類單體

    1.1 燈盞花素Mei Y等[4]發(fā)現(xiàn),燈盞花素通過下調(diào)TGF-β1、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(smooth muscle actin,SMA)和UUO后間質(zhì)纖維化而對(duì)腎臟起到保護(hù)作用。燈盞花素治療組和UUO模型組比較,腎小管損傷指數(shù)及間質(zhì)膠原沉積程度明顯降低(P<0.05)。燈盞花素治療后,水通道蛋白(aquaporin,AQP)2和γ型上皮鈉通道的表達(dá)明顯低于同期梗阻組(P<0.05)。

    1.2 羥基紅花黃A(hydroxysafflor yellow A,HSYA)Hu N等[5]研究發(fā)現(xiàn),HSYA通過抑制TGF-β1/Smad 3介導(dǎo)的上皮間充質(zhì)過渡信號(hào)通路,對(duì)腎纖維化有一定的保護(hù)作用。HSYA治療組α-SMA、I型膠原和纖維連接蛋白在UUO腎和人腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞中的表達(dá)明顯降低。此外,HSYA還能降低TGF-β1刺激的人腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞凋亡率。

    1.3 橙皮苷(hesperidin,HES)WANG H等[6]研究發(fā)現(xiàn),HES可減輕UUO所致的腎臟損傷和細(xì)胞外基質(zhì)成分I型膠原和纖維連接蛋白的沉積(P<0.05)。此外,HES治療可降低α-SMA和E-鈣黏蛋白的表達(dá)(P<0.05)。此外,HES還能抑制UUO小鼠TGF-β1激活NRK-52E細(xì)胞的hedgehog信號(hào)通路。

    1.4 葛根素ZHOU X等[7]發(fā)現(xiàn),葛根素能抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞凋亡,通過MAPK信號(hào)通路改善腎纖維化。葛根素可誘導(dǎo)p38、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun Nterminal kinase,JNK)磷酸化。葛根素還可抑制MAPK的活化,提示葛根素通過MAPK信號(hào)通路減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞凋亡,從而減輕腎纖維化。ZHANG C等[8]發(fā)現(xiàn),葛根素阻斷ERS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)、腎間質(zhì)纖維化、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)水平及GRP78、GRP94表達(dá)均有顯著差異(P<0.01),葛根素可防止細(xì)胞凋亡,減少腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。

    1.5 黃芩素WANG W等[9]發(fā)現(xiàn),黃芩素通過減輕UUO小鼠腎損傷,減少纖維連接蛋白和1型膠原的沉積,誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡而減輕腎纖維化,并呈劑量依賴性。此外,黃芩素還能上調(diào)半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(cystein-aspanate protease,caspase)-3、caspase-9的蛋白表達(dá),下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2的蛋白表達(dá),從而觸發(fā)線粒體相關(guān)凋亡的級(jí)聯(lián)。ZHENG L等[10]發(fā)現(xiàn),黃芩素能明顯改善腎纖維化,表現(xiàn)為間質(zhì)膠原積累減少,纖維連接蛋白和I型膠原mRNA表達(dá)降低,E-cadherin表達(dá)上調(diào),α-SMA下調(diào)。黃芩素可能通過抑制TGF-β1的產(chǎn)生及其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而對(duì)腎纖維化起到保護(hù)作用。FANG J等[11]發(fā)現(xiàn),黃芩素能改善大鼠腎臟疾病,治療10天后,腎功能參數(shù)開始恢復(fù)正常,細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的異常高表達(dá)得以恢復(fù)。在代謝組學(xué)研究中,UUO引起的代謝紊亂在治療后被逆轉(zhuǎn),呈現(xiàn)劑量依賴性的治療作用。

    1.6 蘆丁WANG B等[12]發(fā)現(xiàn),蘆丁可明顯減輕UUO大鼠腎間質(zhì)損傷,抑制間質(zhì)膠原沉積,降低巨噬細(xì)胞浸潤、促炎細(xì)胞因子表達(dá)和NF-κBp65的磷酸化。蘆丁通過降低α-SMA的表達(dá)和維持Ecadherin的表達(dá)而抑制腎小管上皮間充質(zhì)的轉(zhuǎn)化過程。這些作用與Smad3活性的降低相關(guān),并對(duì)TGF-β1的成纖維潛能起關(guān)鍵作用。

    2 生物堿類單體

    2.1 小檗堿WANG F M等[13]發(fā)現(xiàn),小檗堿對(duì)UUO誘導(dǎo)的腎纖維化有明顯的抑制作用。小檗堿可明顯改善UUO所致的炎癥反應(yīng),降低UUO腎組織中TGF-β1、pSmad3和α-SMA的表達(dá)。

    2.2 青藤堿(sinomenine,SIN)QIN T等[14]發(fā)現(xiàn),SIN對(duì)UUO小鼠腎纖維化有較強(qiáng)的抑制作用,可抑制纖維原蛋白的表達(dá),平衡腎纖維化相關(guān)氧化應(yīng)激,減輕TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin的促纖維化信號(hào),SIN主要通過激活Nrf 2途徑發(fā)揮抗腎纖維化作用。

    2.3 川芎嗪LU M等[15]發(fā)現(xiàn),川芎嗪能明顯抵抗UUO誘導(dǎo)的大鼠腎間質(zhì)纖維化,其機(jī)制可能與下調(diào)TGF-β1的含量有關(guān),同時(shí)可上調(diào)腎組織Smad7和SnoN的蛋白表達(dá)水平。

    2.4 氧化苦參堿(oxymatrine,OMT)WANG H W等[16]發(fā)現(xiàn),OMT能明顯預(yù)防腎臟損傷和纖維化,下調(diào)膠原蛋白I和纖維連接蛋白的表達(dá),炎癥因子TNF-α、白細(xì)胞介素(inter leukin,IL)-1β、IL-6釋放減少,并抑制磷酸化的NF-κB-p65。此外,OMT還通過抑制TGF-β/Smad3信號(hào)通路阻斷成纖維細(xì)胞的激活。

    2.5 蟲草素ZHENG R等[17]發(fā)現(xiàn),蟲草素能明顯減輕UUO所致的腎小管損傷和纖維化。體內(nèi)蟲草素通過抑制NF-κB和TGF-β1/Smad信號(hào)通路,明顯抑制UUO誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和腎成纖維細(xì)胞活化。離體蟲草素還通過調(diào)節(jié)NF-κB和TGF-β1/Smad信號(hào)通路,明顯降低脂多糖誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子水平和NF-κB誘導(dǎo)的NRK-49F細(xì)胞成纖維細(xì)胞活化。

    2.6 秋水仙堿ITANO S等[18]發(fā)現(xiàn),秋水仙堿對(duì)UUO小鼠體內(nèi)和體外成纖維細(xì)胞活性均有明顯的抑制作用。秋水仙堿對(duì)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞遷移具有濃度依賴性的抑制作用,還能抵抗血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的NRK-49F細(xì)胞RAS同源基因家族成員A的激活。

    3 皂苷類單體

    3.1 絞股藍(lán)皂苷(gypenoside,GPs)ZHANG Y等[19]發(fā)現(xiàn),GPs影響UUO模型中成纖維相關(guān)基因表達(dá),GPs介導(dǎo)的TGF-β1和CTGF的下調(diào)和Smad 7的上調(diào)是其抗纖維化作用的關(guān)鍵,提示應(yīng)用GPs可有效減輕UUO誘導(dǎo)的腎小管間質(zhì)纖維化。

    3.2 人參皂苷Rb1XIE X S等[20]發(fā)現(xiàn),人參皂苷Rb1可明顯抑制UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化,其機(jī)制可能與其抗氧化損傷和抑制TGF-β1表達(dá)有關(guān)。人參皂苷Rb1還抑制血紅素加氧酶和8-OHdG兩種化應(yīng)激標(biāo)志物(P<0.05)。此外,人參皂苷Rb1還能抑制p47phox的表達(dá)。

    3.3 人參皂苷Rg1LI SS等[21]研究發(fā)現(xiàn),人參皂苷Rg1治療可明顯改善腎臟病理改變,降低ER應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá),降低腎臟凋亡細(xì)胞的水平。Rg1抑制了UUO后腎細(xì)胞凋亡和纖維化過程,部分機(jī)制是通過抑制ERS相關(guān)的凋亡途徑而實(shí)現(xiàn)的。

    3.4 黃芪甲苷IVWANG L等[22]發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷IV可顯著降低UUO所致的腎纖維化和功能損害,其機(jī)制可能與抑制TGF-β1、CTGF、α-SMA和膠原基質(zhì)表達(dá),降低血清肌酐和尿素氮有關(guān)。黃芪甲苷IV對(duì)纖維化的保護(hù)作用與Smad 7的上調(diào)有關(guān),從而使TGF-β1、CTGF和α-SMA下調(diào)和PSmad 2/3失活。ZHOU X等[23]發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷IV可減少UUO誘導(dǎo)的腎纖維化過程中細(xì)胞外基質(zhì)的積聚和炎癥細(xì)胞的浸潤。此外,黃芪甲苷IV可明顯抑制UUO小鼠和LPS誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞促炎細(xì)胞因子。黃芪甲苷IV對(duì)TLR4和NF-кB信號(hào)通路在體內(nèi)外均有抑制作用,從而保護(hù)腎臟纖維化的進(jìn)展。

    4 醌類中藥單體

    4.1 大黃酸HE D等[24]發(fā)現(xiàn),大黃酸能明顯改善腎間質(zhì)纖維化病變,降低α-SMA的表達(dá),減少FN的沉積,下調(diào)梗阻性腎臟中的TGF-β1及其I型受體表達(dá)。大黃酸可抑制β-SMA和纖維連接蛋白的表達(dá)。

    4.2 蘆薈大黃素(aloe emodin,AE)DOU F等[25]發(fā)現(xiàn),AE能明顯改善UUO所致的小鼠腎臟損害,改善模型小鼠的組織病理學(xué)異常,體質(zhì)量和腎功能異常。AE抑制TGF-β1誘導(dǎo)的PI3K/Akt/mTOR通路的激活。AE在TGF-β1誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞和體外纖維化細(xì)胞中均能提高細(xì)胞存活率,降低纖維化相關(guān)蛋白的水平。AE通過抑制PI3K/Akt/mTOR途徑在體內(nèi)外減輕纖維化,為纖維化治療提供了潛在的選擇。

    4.3 隱丹參酮(cryptotanshinone,CTS)WANG W等[26]發(fā)現(xiàn),CTS降低了α-SMA的表達(dá)水平,但保留了E-cadherin在梗阻性腎臟中的表達(dá)。離體CTS抑制纖維連接蛋白、膠原-1和α-SMA的表達(dá),但保留E-cadherin的表達(dá)。此外,CTS選擇性地阻斷了Smad3的活化,抑制Smad2、Smad3和Smad4的核易位,提示CTS可通過TGF-β1/Smad 3/整合素β1信號(hào)通路,改善腎纖維化。

    5 萜類單體

    5.1 芍藥苷(paeoniflorin,PF)ZENG J等[27]研究PF對(duì)UUO小鼠腎間質(zhì)纖維化損害有明顯的改善作用,抑制了細(xì)胞外基質(zhì)降解酶抑制劑1的合成,使膠原和細(xì)胞外基質(zhì)降解酶抑制劑1-1合成減少。PF可使TGF-β1表達(dá)下降,并維持BMP-7mRNA的表達(dá),抑制Smad 2/3的激活,從而減少上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換。

    5.2 雷公藤內(nèi)酯醇(RIP)YUAN X P等[28]研究發(fā)現(xiàn),RIP能顯著降低α-SMA和ED-1+細(xì)胞密度,接受甲基趨化性蛋白(methyl-ceccepting chemotaxis protein,MCP)-1和骨橋蛋白染色、間質(zhì)膠原沉積和TGF-β1含量,使TGF-β1、CTGF、MCP-1和骨橋蛋白的表達(dá)顯著降低,RIP能明顯減輕UUO大鼠腎小管間質(zhì)纖維化。

    5.3 青蒿琥酯CAO J等[29]研究發(fā)現(xiàn),青蒿琥酯能改善UUO所致的腎功能下降和腎纖維化,其機(jī)制可能與BMP-7的上調(diào)和USAG-1的下調(diào)有關(guān)。青蒿琥酯治療可明顯減輕UUO大鼠腎臟間質(zhì)膠原的沉積,并表現(xiàn)出改善腎功能的作用,上調(diào)BMP-7和E-cadherin的表達(dá),下調(diào)USAG-1和α-SMA的表達(dá)。

    5.4 紫杉醇JUNG E S等[30]發(fā)現(xiàn),小劑量紫杉醇對(duì)UUO腎臟腎小管損傷、間質(zhì)膠原沉積及α-SMA、TGF-β1和PAI-1蛋白表達(dá)均有明顯的抑制作用,紫杉醇還能抑制UUO誘導(dǎo)的Smad 2/3和JNK的激活。低劑量紫杉醇通過抑制TGF-β1誘導(dǎo)的PAI-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的多個(gè)步驟,包括Smad和絲裂原激活的蛋白激酶,減輕腎纖維化。

    6 多酚類單體

    6.1 虎杖苷王松等[31]發(fā)現(xiàn),虎杖苷能夠改善UUO大鼠腎纖維化,其機(jī)制可能與其下調(diào)腎臟組織中TGF-β1、FNmRNA表達(dá)有關(guān)。

    6.2 姜黃素ZHOU X等[32]發(fā)現(xiàn),姜黃素治療可降低UUO動(dòng)物腎臟I型膠原和纖維連接蛋白的積累。姜黃素可抑制成纖維細(xì)胞增殖,細(xì)胞周期阻滯于G1期。姜黃素可上調(diào)PPAR-γ的表達(dá),下調(diào)p-Smad 2/3的表達(dá)。LI Y等[33]發(fā)現(xiàn),姜黃素能明顯上調(diào)α-SMA表達(dá),明顯下調(diào)E-cadherin表達(dá),P-Smad2、P-Smad3蛋白表達(dá)水平和TGF-β1 mRNA、COL-I mRNA和COL-III mRNA表達(dá)水平明顯上調(diào),從而減輕腎小管間質(zhì)纖維化。HASHEM R M等[34]發(fā)現(xiàn),姜黃素的細(xì)胞保護(hù)作用依賴于其降低TNFR2mRNA,增強(qiáng)抗凋亡分子RIP和TRAF2的能力,通過降低caspase8減少凋亡途徑。

    6.3 白藜蘆醇(resveratrol,RSV)LI J等[35]研究RSV抑制UUO腎纖維化的作用機(jī)制可能激活SIRT1,使SMAD3脫乙?;?,抑制TGF-β1誘導(dǎo)的纖維化反應(yīng)有關(guān)。LIANG J等[36]研究表明,RSV治療可明顯減輕腎損傷,包括細(xì)胞外基質(zhì)沉積和腎小管間質(zhì)損害。RSV可降低ICAM-1、TNF-α、TGF-β、纖維連接蛋白、Smad3的表達(dá)。此外,RSV還降低了活性氧、MDA和8-OHdG含量,提高了超氧化物歧化酶(serum superoxide dismctase,SOD)水平。XIAO Z等[37]發(fā)現(xiàn),RSV通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程減輕腎損傷和纖維化,其機(jī)制可能與RSV去乙酰化Smad4上調(diào)SIRT1和抑制基質(zhì)金屬蛋白酶7表達(dá)有關(guān)。ZHANG C等[38]發(fā)現(xiàn),大劑量RSV組腎小管損傷程度、腎間質(zhì)膠原相對(duì)面積及降低eI2α、ATF4蛋白表達(dá)。

    7 木脂素類單體

    7.1 牛蒡苷(arctiin,ATG)LI A等[39]研究提示,ATG對(duì)腎臟有明顯的保護(hù)作用,減少腎小管擴(kuò)張、上皮萎縮和膠原沉積,ATG可提高腎錳超氧化物歧化酶活性,降低脂質(zhì)過氧化水平,減輕UUO誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。且ATG在腎保護(hù)方面的效果優(yōu)于氯沙坦。

    7.2 厚樸酚CHIANG C K等[40]發(fā)現(xiàn),厚樸酚治療可減輕UUO模型中腎小管間質(zhì)纖維化和促纖維化因子的表達(dá)。厚樸酚還能降低腎組織趨化因子CCL2和細(xì)胞內(nèi)黏附分子的表達(dá),減少Ⅰ型膠原和纖維連接蛋白的積累。厚樸酚還能使腎小管上皮細(xì)胞CTGF熒光素酶活性下降,抑制TGF-β1誘導(dǎo)的Smad 2/3磷酸化。

    8 結(jié)語

    近十年的文獻(xiàn)報(bào)道中,多數(shù)使用UUO模型的藥理實(shí)驗(yàn)研究都聚焦和側(cè)重于“預(yù)防性治療”,即藥物治療在模型制作之前就進(jìn)行;很少有UUO模型實(shí)驗(yàn)研究會(huì)涉及到“立即給藥治療”,即藥物治療在模型制作之后立即給藥;而模型制作成功后的給藥,“延遲治療”的UUO實(shí)驗(yàn)研究幾乎沒有??紤]到具體的臨床環(huán)境下,通常泌尿系梗阻病例是無癥狀的,直到損害達(dá)到進(jìn)展階段,因此更詳細(xì)地探討延遲治療的效果尤為重要,特別是在消除梗阻之后,此時(shí)纖維化已經(jīng)建立,因?yàn)樗鼈冊(cè)谂R床上更具有意義。實(shí)驗(yàn)治療的重點(diǎn)是減少UUO模型中的腎纖維化,但腎纖維化減少迄今尚未見實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的報(bào)道,這表明纖維化具有適應(yīng)不良的特性,但還需要更深入的實(shí)驗(yàn)研究,以避免后發(fā)階段可能出現(xiàn)的不必要的不良反應(yīng)。

    大多中藥單體的治療可抑制纖維和炎癥蛋白,如轉(zhuǎn)化生長因子β1、腫瘤壞死因子α、膠原和纖維連接蛋白表達(dá)的減少;可抑制成纖維細(xì)胞增殖、防止上皮間充質(zhì)過渡、減少氧化應(yīng)激、抑制核因子κB的作用、降低SMAD家族成員2和3或絲裂原激活蛋白激酶的磷酸化,抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活。雖然中藥單體抑制UUO腎纖維化的作用機(jī)制研究日漸明朗,多條導(dǎo)致纖維化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路闡述清晰,但仍存在不少問題:某些治療腎纖維化的中藥單體具有不確定性,只停留在實(shí)驗(yàn)研究,臨床未見報(bào)道;某些活血化瘀中藥單體的機(jī)制探索較集中,指標(biāo)水平重復(fù),研究方法也僅僅停留在常規(guī)分子生物學(xué)的技術(shù)運(yùn)用,研究深度不夠;目前自噬、轉(zhuǎn)染、凋亡機(jī)制研究較少,鮮有高效的代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等研究。今后,在腎纖維化UUO模型的研究中如何更好地將傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系相融入,并充分利用基因芯片技術(shù)和蛋白組學(xué)等新興研究方法,進(jìn)行高效而客觀的研究,以期指導(dǎo)臨床,都是今后進(jìn)一步開展中藥單體防治UUO腎纖維化的作用機(jī)制研究需要思考的問題。

    猜你喜歡
    腎小管膠原纖維細(xì)胞
    Tiger17促進(jìn)口腔黏膜成纖維細(xì)胞的增殖和遷移
    滇南小耳豬膽道成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)鑒定
    膠原無紡布在止血方面的應(yīng)用
    依帕司他對(duì)早期糖尿病腎病腎小管功能的影響初探
    胃癌組織中成纖維細(xì)胞生長因子19和成纖維細(xì)胞生長因子受體4的表達(dá)及臨床意義
    IgA腎病患者血清胱抑素C對(duì)早期腎小管間質(zhì)損害的預(yù)測作用
    細(xì)胞因子在慢性腎缺血與腎小管-間質(zhì)纖維化過程中的作用
    紅藍(lán)光聯(lián)合膠原貼治療面部尋常痤瘡療效觀察
    兩種制備大鼠胚胎成纖維細(xì)胞的方法比較
    活性維生素D3對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)人腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的作用
    久久精品国产亚洲网站| 久久久久久久亚洲中文字幕| 免费黄网站久久成人精品| 波多野结衣巨乳人妻| 国产精品国产高清国产av| 永久免费av网站大全| 久久精品国产自在天天线| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 欧美zozozo另类| 国产免费视频播放在线视频 | 一边亲一边摸免费视频| 两个人的视频大全免费| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 亚洲国产精品专区欧美| 亚洲精品456在线播放app| or卡值多少钱| 日韩人妻高清精品专区| 国产综合懂色| 2021少妇久久久久久久久久久| 久久精品国产自在天天线| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产熟女欧美一区二区| 日韩精品青青久久久久久| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 大话2 男鬼变身卡| 又粗又爽又猛毛片免费看| 欧美日韩精品成人综合77777| 成人特级av手机在线观看| 日韩亚洲欧美综合| 中文字幕久久专区| 99视频精品全部免费 在线| 久久久久精品久久久久真实原创| 欧美激情在线99| 韩国高清视频一区二区三区| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 国内揄拍国产精品人妻在线| 免费观看性生交大片5| 三级国产精品片| 国产精品野战在线观看| 成人毛片a级毛片在线播放| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 亚洲精品乱久久久久久| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 日本午夜av视频| 三级国产精品欧美在线观看| 两个人的视频大全免费| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 国产免费男女视频| 国产精品野战在线观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产又色又爽无遮挡免| 免费av观看视频| 国产成人a区在线观看| 中文在线观看免费www的网站| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 91狼人影院| 国产在线男女| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 丝袜喷水一区| 国产一区有黄有色的免费视频 | 99热全是精品| 久久精品国产亚洲网站| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲av不卡在线观看| 内地一区二区视频在线| 亚洲中文字幕日韩| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲国产最新在线播放| 国产色爽女视频免费观看| 九九在线视频观看精品| 麻豆国产97在线/欧美| 久久久久网色| 亚洲成av人片在线播放无| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲国产欧美人成| 熟女人妻精品中文字幕| 高清视频免费观看一区二区 | 亚洲av一区综合| 久久精品久久久久久久性| 久久亚洲国产成人精品v| 中文欧美无线码| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 三级国产精品片| 亚洲,欧美,日韩| 久久99蜜桃精品久久| 偷拍熟女少妇极品色| 桃色一区二区三区在线观看| 久久这里有精品视频免费| 精品国内亚洲2022精品成人| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲四区av| 麻豆乱淫一区二区| 国产69精品久久久久777片| 一级av片app| 亚洲在线观看片| 免费黄色在线免费观看| 级片在线观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲精品一区蜜桃| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲av成人精品一区久久| 成人美女网站在线观看视频| 中文字幕av在线有码专区| 一个人看视频在线观看www免费| 国产毛片a区久久久久| 欧美最新免费一区二区三区| 1000部很黄的大片| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲怡红院男人天堂| a级毛片免费高清观看在线播放| 能在线免费看毛片的网站| 日韩欧美国产在线观看| 在线观看av片永久免费下载| 国产一区亚洲一区在线观看| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 99在线视频只有这里精品首页| 最后的刺客免费高清国语| 一二三四中文在线观看免费高清| 五月玫瑰六月丁香| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 我要看日韩黄色一级片| 日韩强制内射视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 国内精品美女久久久久久| 欧美又色又爽又黄视频| 天天躁日日操中文字幕| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲欧美日韩高清专用| 一个人看视频在线观看www免费| 日韩精品有码人妻一区| 久久综合国产亚洲精品| 国产精品熟女久久久久浪| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产v大片淫在线免费观看| 联通29元200g的流量卡| 大香蕉久久网| 亚洲在久久综合| 中国美白少妇内射xxxbb| 国产精品国产高清国产av| 欧美日韩综合久久久久久| 久久久午夜欧美精品| 久久久久精品久久久久真实原创| 色哟哟·www| 色播亚洲综合网| 国产真实乱freesex| 国产v大片淫在线免费观看| 免费观看精品视频网站| 欧美日本视频| 免费av不卡在线播放| 国产极品天堂在线| 少妇的逼好多水| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 深爱激情五月婷婷| 99热这里只有是精品50| 中文欧美无线码| 97热精品久久久久久| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲欧洲国产日韩| 国产乱来视频区| 网址你懂的国产日韩在线| 精品午夜福利在线看| 一级黄片播放器| 黄色配什么色好看| 少妇的逼好多水| 国产精品伦人一区二区| 国产精品久久久久久久电影| 乱人视频在线观看| videos熟女内射| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| av在线播放精品| 99热这里只有是精品50| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲综合精品二区| 日韩成人伦理影院| 亚洲精品乱久久久久久| 18禁动态无遮挡网站| 永久网站在线| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 国产高清有码在线观看视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产一区二区三区av在线| 亚洲综合精品二区| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 九九热线精品视视频播放| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 日韩强制内射视频| 亚洲在线观看片| 午夜福利在线在线| 亚洲自偷自拍三级| 免费观看人在逋| 简卡轻食公司| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| www.av在线官网国产| 日本与韩国留学比较| 成人国产麻豆网| 在线观看美女被高潮喷水网站| 在现免费观看毛片| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲欧美成人精品一区二区| 九九在线视频观看精品| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产 一区精品| 丰满人妻一区二区三区视频av| 一级毛片久久久久久久久女| 卡戴珊不雅视频在线播放| 如何舔出高潮| 欧美不卡视频在线免费观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产精品福利在线免费观看| 国产淫片久久久久久久久| 岛国毛片在线播放| 偷拍熟女少妇极品色| 国产综合懂色| 热99在线观看视频| 桃色一区二区三区在线观看| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 插阴视频在线观看视频| 免费看光身美女| 少妇的逼好多水| 国产精品久久电影中文字幕| av播播在线观看一区| 国内精品宾馆在线| 亚洲成色77777| 久久久久久国产a免费观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 日韩人妻高清精品专区| 午夜精品在线福利| 白带黄色成豆腐渣| 久久精品综合一区二区三区| av在线老鸭窝| 久久亚洲精品不卡| 美女高潮的动态| 麻豆久久精品国产亚洲av| 嫩草影院新地址| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 婷婷色综合大香蕉| 韩国av在线不卡| 成人亚洲欧美一区二区av| 免费大片18禁| 美女被艹到高潮喷水动态| 久久久久精品久久久久真实原创| 又爽又黄无遮挡网站| 国产成人精品久久久久久| 最近中文字幕高清免费大全6| 可以在线观看毛片的网站| 久久99热这里只有精品18| 国产淫片久久久久久久久| 国产午夜精品一二区理论片| 日韩一本色道免费dvd| 国产高清视频在线观看网站| 国产在视频线精品| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| av免费观看日本| 亚洲欧美日韩高清专用| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产免费福利视频在线观看| 亚洲国产欧美在线一区| 好男人在线观看高清免费视频| 极品教师在线视频| 亚洲欧美成人精品一区二区| 久久久久久九九精品二区国产| 国产男人的电影天堂91| 免费观看的影片在线观看| 成年av动漫网址| 欧美97在线视频| 午夜日本视频在线| 久久久久久大精品| 在线免费观看不下载黄p国产| 日韩欧美国产在线观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 亚洲人成网站在线播| 日韩国内少妇激情av| 国产三级中文精品| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 中文字幕av成人在线电影| 一级毛片久久久久久久久女| 国产乱人偷精品视频| 中文天堂在线官网| 免费看光身美女| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 久久精品夜色国产| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲av免费高清在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 波多野结衣巨乳人妻| 午夜a级毛片| 亚洲人与动物交配视频| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美精品国产亚洲| 亚洲欧美一区二区三区国产| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 只有这里有精品99| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 中文字幕免费在线视频6| 国产成人一区二区在线| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲三级黄色毛片| 久久热精品热| 亚洲av一区综合| 亚洲国产精品国产精品| 99视频精品全部免费 在线| 国产精品三级大全| 精品欧美国产一区二区三| 尾随美女入室| 国产伦精品一区二区三区视频9| 麻豆成人午夜福利视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| www日本黄色视频网| 一本久久精品| 亚洲人成网站在线观看播放| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲精品国产av成人精品| 国产午夜精品一二区理论片| 日韩强制内射视频| 中国美白少妇内射xxxbb| 91久久精品国产一区二区三区| 日韩视频在线欧美| 亚洲av成人av| 国产欧美日韩精品一区二区| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 午夜精品一区二区三区免费看| 免费电影在线观看免费观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 长腿黑丝高跟| 免费观看精品视频网站| 男女边吃奶边做爰视频| 国产精品人妻久久久久久| 欧美一区二区国产精品久久精品| 麻豆一二三区av精品| 国产高清视频在线观看网站| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲成av人片在线播放无| 久久久久久大精品| 亚洲性久久影院| 偷拍熟女少妇极品色| 国产成人一区二区在线| 免费观看性生交大片5| 国产探花极品一区二区| 国产免费视频播放在线视频 | 寂寞人妻少妇视频99o| 2021少妇久久久久久久久久久| 日本黄色视频三级网站网址| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 免费看av在线观看网站| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产一级毛片在线| 精品久久久久久久久亚洲| 婷婷色av中文字幕| 日韩精品有码人妻一区| 99久久人妻综合| 精品一区二区免费观看| 国产一区有黄有色的免费视频 | 我要搜黄色片| 精品酒店卫生间| 91精品伊人久久大香线蕉| 亚洲经典国产精华液单| 美女cb高潮喷水在线观看| 99视频精品全部免费 在线| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 欧美最新免费一区二区三区| 免费观看的影片在线观看| 国产极品精品免费视频能看的| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产麻豆成人av免费视频| 久久热精品热| 亚洲一区高清亚洲精品| 午夜a级毛片| 国产精品永久免费网站| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 婷婷六月久久综合丁香| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 日韩 亚洲 欧美在线| 日韩精品青青久久久久久| 麻豆乱淫一区二区| eeuss影院久久| 亚洲美女搞黄在线观看| 七月丁香在线播放| 免费人成在线观看视频色| 久久久久久久午夜电影| 内射极品少妇av片p| 综合色丁香网| .国产精品久久| 亚洲欧美清纯卡通| 久久久亚洲精品成人影院| 日韩一区二区三区影片| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 麻豆国产97在线/欧美| 久久久久久久久中文| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产成人freesex在线| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产高清不卡午夜福利| 一本久久精品| 日韩一本色道免费dvd| 桃色一区二区三区在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 国产高清三级在线| 午夜福利高清视频| 视频中文字幕在线观看| av线在线观看网站| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 久久久久免费精品人妻一区二区| 在线观看一区二区三区| 久久精品久久久久久久性| 亚洲成色77777| 国产成人免费观看mmmm| 少妇人妻精品综合一区二区| 黄色配什么色好看| 久久久久久久午夜电影| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲成人精品中文字幕电影| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 欧美潮喷喷水| 亚洲美女视频黄频| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 日韩欧美 国产精品| 一个人免费在线观看电影| 国产伦理片在线播放av一区| 色综合亚洲欧美另类图片| 午夜久久久久精精品| 黑人高潮一二区| 亚洲丝袜综合中文字幕| 日韩成人av中文字幕在线观看| www.av在线官网国产| 一级毛片我不卡| 国产免费福利视频在线观看| 99热这里只有是精品在线观看| 久久精品国产自在天天线| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲18禁久久av| 国产免费又黄又爽又色| 变态另类丝袜制服| 久久这里有精品视频免费| 久久精品影院6| 国产色爽女视频免费观看| 精品一区二区免费观看| 国产精品永久免费网站| 男女下面进入的视频免费午夜| 久久精品久久久久久久性| 国产精华一区二区三区| 精品不卡国产一区二区三区| 中国国产av一级| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产亚洲91精品色在线| 观看免费一级毛片| 色噜噜av男人的天堂激情| 国产精品一二三区在线看| 亚洲精品aⅴ在线观看| 插阴视频在线观看视频| 国语自产精品视频在线第100页| 久久久精品欧美日韩精品| 国产激情偷乱视频一区二区| 日韩三级伦理在线观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 只有这里有精品99| 三级国产精品片| 只有这里有精品99| 久久精品国产亚洲网站| 欧美又色又爽又黄视频| 午夜激情欧美在线| 成人毛片60女人毛片免费| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲成色77777| 一本久久精品| av在线观看视频网站免费| 久久精品国产亚洲av天美| 九色成人免费人妻av| 成人一区二区视频在线观看| 免费播放大片免费观看视频在线观看 | 日本免费一区二区三区高清不卡| 午夜老司机福利剧场| 亚洲经典国产精华液单| 欧美激情在线99| 国产午夜精品论理片| 欧美一区二区国产精品久久精品| 国产淫语在线视频| 国产黄a三级三级三级人| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲18禁久久av| 免费观看精品视频网站| 国产av不卡久久| 秋霞伦理黄片| a级毛片免费高清观看在线播放| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 久久久久久久午夜电影| 看黄色毛片网站| 舔av片在线| 一个人看视频在线观看www免费| av在线播放精品| 亚洲经典国产精华液单| 丰满少妇做爰视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 在线免费十八禁| 国产三级中文精品| 免费在线观看成人毛片| 又粗又爽又猛毛片免费看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久久亚洲精品成人影院| 最近2019中文字幕mv第一页| 永久免费av网站大全| 一本一本综合久久| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 国产伦理片在线播放av一区| 国产在视频线精品| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产乱人偷精品视频| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 女人久久www免费人成看片 | 日韩欧美精品v在线| 日本一本二区三区精品| 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲av不卡在线观看| 97超视频在线观看视频| videos熟女内射| 欧美精品国产亚洲| 成人美女网站在线观看视频| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 2021少妇久久久久久久久久久| 三级国产精品欧美在线观看| 99久久精品国产国产毛片| 日韩欧美 国产精品| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 又爽又黄a免费视频| av免费在线看不卡| 麻豆一二三区av精品| 91在线精品国自产拍蜜月| 在线观看66精品国产| 亚洲综合精品二区| 大话2 男鬼变身卡| 成人av在线播放网站| 国产av码专区亚洲av| 亚洲国产色片| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 蜜桃在线观看..| 成人国产麻豆网| 国产69精品久久久久777片| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 亚洲精品国产av成人精品| 99精国产麻豆久久婷婷| av电影中文网址| 免费观看在线日韩| 亚洲国产成人一精品久久久| 少妇的逼好多水| 免费av不卡在线播放| 韩国高清视频一区二区三区| 国产男人的电影天堂91| 久久久久久久久久久免费av| 亚洲精品第二区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 天天影视国产精品| 亚洲精品av麻豆狂野| 母亲3免费完整高清在线观看 | 考比视频在线观看| 人妻人人澡人人爽人人| 五月伊人婷婷丁香| 国产午夜精品一二区理论片| 久久韩国三级中文字幕| 美女大奶头黄色视频| 97在线人人人人妻| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久久亚洲精品成人影院| 精品亚洲成国产av| 国产av国产精品国产| 国产黄色免费在线视频| 天天影视国产精品| 热re99久久国产66热| 两性夫妻黄色片 | 69精品国产乱码久久久| av线在线观看网站| 午夜久久久在线观看| 亚洲精品美女久久av网站| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲精品视频女| 午夜精品国产一区二区电影| 国产一区亚洲一区在线观看| 亚洲国产精品999| 成人无遮挡网站| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲国产成人一精品久久久| 精品午夜福利在线看| 伦精品一区二区三区| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 永久免费av网站大全| 妹子高潮喷水视频|