中藥對(duì)肺癌免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的影響*

徐靜，方媛，許榮忠，李雁

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海200071

據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，肺癌的發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)，2018年全球肺癌發(fā)病人數(shù)超過(guò)200萬(wàn)，占全部新發(fā)腫瘤的11.6%，病死率高達(dá)18.4%，肺癌的發(fā)病率和病死率在全部人群及男性人群中均居于首位，成為當(dāng)前對(duì)人類(lèi)健康影響最大的惡性腫瘤［1］。

肺癌內(nèi)科治療經(jīng)歷了化療、放療、靶向治療的歷程，盡管使用新的化療藥物和分子靶向藥物治療后，肺癌中位生存時(shí)間有所延長(zhǎng)，但晚期患者的生存率仍然沒(méi)有明顯的提高［2］。隨著對(duì)腫瘤病理基礎(chǔ)研究的深入，認(rèn)識(shí)到肺癌發(fā)生、增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的過(guò)程就是腫瘤不斷逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊的過(guò)程［3］。免疫抑制狀態(tài)是肺癌微環(huán)境的常態(tài)，以程序性死亡受體－1（programmed cell death－1，PD－1）／程序性死亡受體－配體1（programmed cell death－Ligand 1，PD－L1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫療法正逐漸改變著腫瘤的治療格局。隨著對(duì)腫瘤與免疫細(xì)胞相互作用的方式以及腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制的深入了解，抗腫瘤治療已進(jìn)入了新的免疫治療時(shí)代［4］。

近年來(lái)，對(duì)中藥調(diào)節(jié)免疫活性、抑制免疫逃逸、改善機(jī)體免疫抑制狀態(tài)的報(bào)道逐漸增多。本文從天然免疫和適應(yīng)性免疫兩方面將近年來(lái)中藥調(diào)節(jié)肺癌免疫功能抗腫瘤的研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1 天然免疫系統(tǒng)

機(jī)體免疫系統(tǒng)分為天然免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)兩種，其中，天然免疫是非特異性免疫的第一道防線(xiàn)，是機(jī)體針對(duì)外來(lái)病原菌和腫瘤轉(zhuǎn)化細(xì)胞所形成的最早屏障。作為重要的抗原提呈細(xì)胞，天然免疫細(xì)胞（如單核／巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等）將信息及時(shí)傳遞給T細(xì)胞、B細(xì)胞，進(jìn)而激活適應(yīng)性免疫。天然免疫細(xì)胞亦包括自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和NKT細(xì)胞等。天然免疫分子在介導(dǎo)抗腫瘤免疫效應(yīng)方面發(fā)揮了重要作用［5］。增強(qiáng)機(jī)體天然免疫是中藥治療肺癌免疫調(diào)節(jié)的重要機(jī)制［6］。

1.1 樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）DC作為功能強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞，是天然免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁，在介導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)、抵御肺惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用，而DC的功能狀態(tài)在腫瘤的免疫監(jiān)督中也起著重要作用［7］。近年來(lái)，中藥作為免疫調(diào)節(jié)劑，在促進(jìn)DC的功能方面作用明顯。

多糖類(lèi)成分是運(yùn)用現(xiàn)代工藝從中藥中提取的具有生物學(xué)活性的有效成分。藏藥紅景天提取物紅景天甙對(duì)Lewis肺癌移植瘤的生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用，紅景天甙處理后的DC表面分子主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）II、CD80表達(dá)顯著上升，吞噬功能顯著下降。由DC誘導(dǎo)的活化T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)顯著高于對(duì)照組，表明紅景天甙可有效促進(jìn)DC成熟，增強(qiáng)T細(xì)胞功能，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)［8］。黃芪多糖對(duì)雛雞骨髓來(lái)源的DC具有免疫調(diào)節(jié)作用，共培養(yǎng)后可顯著增加DC表面共刺激分子CD40和CD80的表達(dá)，且白細(xì)胞介素－12（interleukin－12，IL－12）的分泌量增高［9］。Zhu等［10］研究發(fā)現(xiàn)，使用一定濃度的靈芝多糖處理DC后，其表面共刺激分子CD40、CD80、CD86的表達(dá)量顯著增加。此外，研究表明，杜仲多糖和甘草多糖可分別促進(jìn)DC表面MHC類(lèi)分子和上述共刺激分子的表達(dá)，提高促炎性細(xì)胞因子IL－12、腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor，TNF－α）等的生成，降低內(nèi)吞能力，增強(qiáng)抗原提呈能力，發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用［11－12］。

在中藥復(fù)方研究方面，毛維［13］建立轉(zhuǎn)染癌基因v－myc和v－raf的C57BL／6小鼠骨髓細(xì)胞細(xì)胞系DC2.4，發(fā)現(xiàn)加入肺癌細(xì)胞上清液后DC2.4細(xì)胞數(shù)量明顯減少，而經(jīng)化瘀通絡(luò)方含藥血清作用的DC2.4細(xì)胞數(shù)量增多，形體成熟，存活率高，提示肺癌微環(huán)境存在免疫抑制狀態(tài)，而化瘀通絡(luò)方可通過(guò)促進(jìn)DC的作用拮抗此狀態(tài)。Yu等［14］合成硫化鉍納米顆粒（黏合劑），并與具有免疫調(diào)節(jié)活性的靈芝多糖結(jié)合為靈芝多糖黏結(jié)劑，不僅可提高放射治療的敏感性，而且通過(guò)促進(jìn)表型成熟標(biāo)記物表達(dá)及細(xì)胞因子釋放，升高酸性磷酸酶活性，從而進(jìn)一步提高DC的成熟水平，增強(qiáng)對(duì)肺轉(zhuǎn)移瘤的療效。中藥復(fù)方有效成分多元化，對(duì)腫瘤網(wǎng)狀免疫抑制狀態(tài)有多靶點(diǎn)調(diào)控作用。趙元辰等［15］觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，臨床驗(yàn)方肺瘤平膏可調(diào)節(jié)Lewis肺癌小鼠脾臟的DC及巨噬細(xì)胞數(shù)量和表達(dá)，保持其穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而調(diào)節(jié)小鼠的免疫功能，使其處于平衡狀態(tài)，這可能是中藥復(fù)方發(fā)揮抗腫瘤的作用機(jī)制之一。

1.2 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞對(duì)肺癌的發(fā)展起雙向調(diào)節(jié)作用［16］。M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放一氧化氮（nitric oxide，NO）、TNF－α、白細(xì)胞介素－1β（interleukin－1β，IL－1β）、白細(xì)胞介素－6（interleukin－6，IL－6）等，啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞死亡。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor－associated macro－phage，TAM）即M2型巨噬細(xì)胞，主要分泌生長(zhǎng)因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growthfactor，VEGF）、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（epidermal cell growth factor，EGF）等細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。因此，活化M1型巨噬細(xì)胞，抑制M2型巨噬細(xì)胞，促進(jìn)其極化，成為抗腫瘤的策略之一。姜濤等［17］建立Lewis肺癌脾虛證荷瘤小鼠模型，使用加味黃芪建中湯治療，能夠降低小鼠血清、腫瘤組織及巨噬細(xì)胞中白細(xì)胞介素－33（interleukin－33，IL－33）、CD206水平，升高CD86表達(dá)，表明中藥通過(guò)促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的目的。司海龍等［18］研究發(fā)現(xiàn)，臨床驗(yàn)方肺巖寧顆粒藥物血清可抑制TAM遷徙，提高M(jìn)1型巨噬細(xì)胞含量，降低基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）－2、MMP－9、NF－Bp65表達(dá)，提示肺巖寧顆粒能在體外通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子－κβ（nuclear transcription factor－κβ，NF－κβ）信號(hào)通路，調(diào)節(jié)TAM及其分泌的細(xì)胞因子，抑制Lewis肺癌細(xì)胞遷移能力。張恩欣等［19］研究周岱翰教授具有“培土生金”作用的益氣除痰方的作用機(jī)理，提示中藥方可抑制腫瘤微環(huán)境中TAM的產(chǎn)生，從而達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。

1.3 NK細(xì)胞NK細(xì)胞作為機(jī)體天然免疫的主要免疫細(xì)胞，是機(jī)體抗腫瘤的第一道防線(xiàn)，不依靠抗原抗體激活，可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，在肺癌治療過(guò)程中起著重要作用。研究表明，中藥可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞，提高機(jī)體對(duì)肺癌的殺傷作用［20］。大黃素是中藥大黃的活性提取物，經(jīng)大黃素處理的NK細(xì)胞對(duì)A549細(xì)胞的殺傷效力明顯提高，并可上調(diào)NK細(xì)胞活化性受體相關(guān)配體MHC－Ⅰ類(lèi)鏈相關(guān)的A／B分子（MHC classⅠchain－related molecules A／B，MIC A／B）的表達(dá)，下調(diào)NK細(xì)胞抑制性受體相關(guān)配體人白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）－ABC表達(dá)，為中藥單體通過(guò)調(diào)節(jié)NK細(xì)胞以抗腫瘤的臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)室依據(jù)［21］。錢(qián)程等［22］報(bào)道姜黃素與放療聯(lián)合應(yīng)用可減少Lewis肺癌荷瘤小鼠放療的不良反應(yīng)，對(duì)放療引起的脾臟及胸腺指數(shù)下降有顯著改善作用，亦可明顯提高荷瘤小鼠T淋巴細(xì)胞的增殖能力和NK細(xì)胞活性。劉素彤等［23］觀(guān)察復(fù)方扶正祛邪方對(duì)肺癌患者外周血免疫細(xì)胞表達(dá)水平的影響，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療后外周血NK水平升高，免疫功能有向健康人水平改善的趨勢(shì)，指出扶正祛邪方能夠改善肺癌患者的免疫功能。胥孜杭等［24］建立小鼠肺癌原位模型，用澤漆湯干預(yù)模型小鼠以觀(guān)察其抑瘤功效，結(jié)果顯示，澤漆湯可能通過(guò)上調(diào)小鼠體內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其脫顆粒能力，從而抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠生存期。

2 適應(yīng)性免疫系統(tǒng)

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)是抗肺癌細(xì)胞、免疫清除的主要戰(zhàn)場(chǎng)［25］。大部分腫瘤是由具有免疫原性的基質(zhì)細(xì)胞組成的，作為抗原，在DC等細(xì)胞的提呈作用下可以交叉誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的T淋巴細(xì)胞，起到對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。在這類(lèi)效應(yīng)性T細(xì)胞中，CD8＋T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)亞群，即細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的功效［26］。CD4＋T細(xì)胞的輔助性T細(xì)胞1（T helper cells1，Th1）、輔助性T細(xì)胞2（T helper cells 2，Th2）亞群參與免疫調(diào)節(jié)，其中Th1分泌細(xì)胞因子γ－干擾素（interferon－γ，IFN－γ）、TNF－α、IL－2，激活CD8＋T細(xì)胞及NK細(xì)胞的殺瘤活性，抑制腫瘤血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，在抗腫瘤過(guò)程中發(fā)揮著主要作用，Th2則參與B細(xì)胞體液免疫［27］。

此外，為了維持機(jī)體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)，防止免疫過(guò)亢，還有一組淋巴細(xì)胞對(duì)免疫應(yīng)答發(fā)揮抑制作用［28］。作為CD4＋CD25＋T細(xì)胞的亞群之一，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）可通過(guò)抑制機(jī)體的過(guò)度免疫反應(yīng)而保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和免疫沉默。研究表明，在肺癌組織、外周血和淋巴結(jié)等標(biāo)本中，Treg細(xì)胞數(shù)量顯著增多，通過(guò)分泌抑制性細(xì)胞因子，參與腫瘤逃逸，抑制免疫功能，從而促進(jìn)肺癌的發(fā)展［29］。文獻(xiàn)報(bào)道表明，中藥通過(guò)多靶點(diǎn)效應(yīng)增強(qiáng)效應(yīng)性T細(xì)胞，調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的免疫效力，并通過(guò)影響Treg細(xì)胞的數(shù)量、功能，調(diào)整相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，改善免疫抑制狀態(tài)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，此為中醫(yī)藥抗腫瘤的重要機(jī)理。以下就這兩方面對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)做一綜述。

2.1 效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞近年來(lái)，有學(xué)者運(yùn)用現(xiàn)代工藝提取中藥有效成分，對(duì)其調(diào)節(jié)肺癌T淋巴細(xì)胞的免疫功能進(jìn)行了深入研究。張玉梅等［30］研究發(fā)現(xiàn)，人參活性成分人參皂苷Rg3具有抗腫瘤作用，可顯著提高Lewis肺癌小鼠NK、淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（lymphokine active killer cell，LAK）、CTL活性和血清TNF水平，誘導(dǎo)凋亡，提示人參皂苷Rg3可明顯抑制Lewis增殖，增強(qiáng)荷瘤小鼠的免疫功能。人參皂苷Rg3聯(lián)合肺癌靶向藥物阿帕替尼可促進(jìn)CD8＋T淋巴細(xì)胞在腫瘤組織中的富集，上調(diào)IFN－γ、IL－4和TNF－α的分泌能力，并誘導(dǎo)T細(xì)胞共刺激分子（inducible T cell co－stimulator，ICOS）／ICOS配體（inducible T cell co－stimulator ligand，ICOSL）途徑的激活，導(dǎo)致抗腫瘤T細(xì)胞擴(kuò)增和活化，發(fā)揮抗癌作用［31］。研究發(fā)現(xiàn)，紅景天乙醇提取物處理的Lewis荷瘤小鼠生存率顯著提高，腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，腫瘤浸潤(rùn)的CD4＋T細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞數(shù)量增加，小鼠血清IFN－γ和IL－2水平提高，脾臟CTL的殺傷能力增強(qiáng)，提示紅景天乙醇提取物主要通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞數(shù)量和功能從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫效果［32］。冬蟲(chóng)夏草有效成分蟲(chóng)草素能夠促進(jìn)腫瘤相關(guān)CD4＋T淋巴細(xì)胞的增殖和殺傷作用，降低其表面程序性死亡受體－1（programmed cell death－1，PD－1）蛋白表達(dá)，增強(qiáng)磷脂酰肌醇－3激酶（phosphoinositide 3－kinases，PI－3K）／蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)，促進(jìn)IL－2、IFN－γ表達(dá)［33］。

多糖類(lèi)物質(zhì)一貫被認(rèn)為是中藥發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的重要成分。研究發(fā)現(xiàn)，桑黃多糖既能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，又能防止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，其作用主要是促進(jìn)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞增殖和加速B淋巴細(xì)胞克?。?4］。蟲(chóng)草多糖可提高荷瘤小鼠外周血CD3＋細(xì)胞，提高Th1淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子TNF－α和IL－2水平，并顯著促進(jìn)脾臟T淋巴細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)化能力［35－36］，證明其作用機(jī)制可能與上調(diào)凋亡抑制基因B細(xì)胞淋巴瘤－2（B－cell lymphoma－2，Bcl－2）mRNA的轉(zhuǎn)錄，提高Bcl－2／Bax比值，從而抑制淋巴細(xì)胞凋亡有關(guān)。黃芪多糖可以協(xié)助紅細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)控功能，雙方共同作用，使淋巴細(xì)胞數(shù)目增加，增強(qiáng)增殖功能［37］。

各學(xué)者運(yùn)用中醫(yī)基礎(chǔ)理論，以中藥復(fù)方對(duì)不同證型患者辨證論治。張弘［38］認(rèn)為，肺癌當(dāng)從痰論治，使用《太平惠民和劑局方》中化痰的經(jīng)典方劑二陳湯治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，證實(shí)與鉑類(lèi)聯(lián)合可以降低IL－10、升高IL－2的表達(dá)，提示二陳湯對(duì)Th1、Th2有調(diào)節(jié)作用，對(duì)Th17有抑制作用，并可調(diào)節(jié)CD4＋T淋巴細(xì)胞免疫功能。二陳湯加沙參、麥冬可顯著升高Lewis肺癌小鼠脾臟CD3＋、CD4＋、CD8＋T淋巴細(xì)胞水平，CD4＋／CD8＋也有升高趨勢(shì)，而化療組T細(xì)胞水平下降，提示中藥可提高Lewis肺癌小鼠適應(yīng)性免疫功能［39］。吳姍姍［40］觀(guān)察31例非小細(xì)胞肺癌晚期患者，發(fā)現(xiàn)服用復(fù)方扶正抗癌方后，外周血CD8＋T細(xì)胞絕對(duì)值及IFN－γ的分泌均顯著升高，表明中藥治療可明顯提高CD8＋T細(xì)胞的數(shù)量及功能，有助于改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。陽(yáng)柳等［41］在“燥濕相混致癌論”學(xué)說(shuō)指導(dǎo)下，以葶藶澤漆湯治療肺癌合并惡性胸腔積液，結(jié)果顯示，葶藶澤漆湯聯(lián)合順鉑胸腔灌注化療能延長(zhǎng)患者的生存期，調(diào)節(jié)Th1、Th2細(xì)胞因子失衡。朱彤等［42］研究發(fā)現(xiàn)，以生血寧片輔助放化療用于肺癌術(shù)后患者，能夠顯著提高CD8＋水平，降低IL－23、IL－17水平，改善骨髓抑制，提高臨床療效。

2.2 抑制性T淋巴細(xì)胞CD4＋T淋巴細(xì)胞在不同細(xì)胞因子的作用下分化為不同的亞型［43］，包括Th17和Treg。Th17可分泌促炎性細(xì)胞因子，對(duì)肺癌的發(fā)生發(fā)展有雙向調(diào)節(jié)作用，而Treg細(xì)胞（CD4＋CD25＋T細(xì)胞）可下調(diào)免疫應(yīng)答，導(dǎo)致免疫逃逸，促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展。適應(yīng)性Treg細(xì)胞在外周組織高濃度TGF－β誘導(dǎo)下可上調(diào)叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子P3（forkhead transcription factor P3，F(xiàn)oxP3）。FoxP3是維持Treg細(xì)胞免疫抑制功能的重要細(xì)胞因子。正常生理情況下，Th17與Treg細(xì)胞處于平衡狀態(tài)，維持免疫穩(wěn)態(tài)，若兩者失去相對(duì)平衡，則會(huì)引起肺癌的發(fā)生發(fā)展。Duan等［44］研究顯示，非小細(xì)胞肺癌患者外周血中Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞均升高，更重要的是，Th17／Treg比值升高，該比值與患者癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）濃度升高呈正相關(guān)。Yang等［45］發(fā)現(xiàn)肺癌患者胸腔積液中的Treg／Th17增高，預(yù)示患者預(yù)后不良。肺癌完全性切除術(shù)后，外周血中Th17細(xì)胞百分比減少，而Treg增加，Th17／Treg失衡，CD4＋T細(xì)胞中維甲酸相關(guān)孤核受體（retinoic acid－reloted orphan receptor yt，RORγt）表達(dá)量降低，而FoxP3表達(dá)量升高。隨著肺癌臨床分期的增加，外周血中Treg細(xì)胞占CD4＋T細(xì)胞的比例上升，IL－10水平升高，而IL－2、IFN－γ值則下降，這可能是晚期肺癌患者抗腫瘤免疫低下的原因之一［46－47］。上述基礎(chǔ)研究表明，肺癌患者均出現(xiàn)了Th17／Treg失衡，且與分期、手術(shù)等因素相關(guān)，故認(rèn)為中藥可調(diào)節(jié)肺癌Treg及Th17／Treg平衡，發(fā)揮抗腫瘤作用。

三葉青黃酮對(duì)于Lewis肺癌模型小鼠有明顯的抑瘤作用，并可顯著下調(diào)脾臟單核細(xì)胞中Treg比例，這種下調(diào)和抑瘤作用與三葉青黃酮呈濃度依賴(lài)性，提示三葉青黃酮的抑瘤效果可能與下調(diào)Treg細(xì)胞比例和CD152表達(dá)有關(guān)，可逆轉(zhuǎn)免疫抑制，從而起到抗腫瘤的作用［48］。以紅景天提取物治療Lewis肺癌小鼠移植瘤相關(guān)研究表明，紅景天甙可能通過(guò)下調(diào)腫瘤組織中CD4＋CD25＋Treg比例及Foxp3、TGF－βmRNA的表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答［49］。以人參多糖注射液配合常規(guī)化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果顯示，治療組骨髓源性抑制細(xì)胞（Myeloid－derived suppressor cells，MDSCs）、Treg細(xì)胞下降，且精氨酸酶、VEGF、TGF－β、IL－10明顯降低，IFN－γ、TNF－α明顯升高，提示人參多糖可通過(guò)影響MDSCs、Treg細(xì)胞及免疫因子，改善晚期非小細(xì)胞肺癌化療患者的免疫功能，提高療效和生活質(zhì)量［50］。

許榮忠等［51］以扶正、祛邪、扶正祛邪3種治則治療非小細(xì)胞肺癌，發(fā)現(xiàn)治療后肺癌患者外周血Treg、MDSC水平明顯升高，祛邪治療組在降低患者外周血的Treg、MDSC水平方面更有優(yōu)勢(shì)。施志明教授以“益氣養(yǎng)陰解毒”治則自擬肺積方，臨床療效良好。畢凌等［52］觀(guān)察肺積方對(duì)Lewis肺癌小鼠模型免疫逃逸影響的研究表明，中藥組能夠抑制肺癌細(xì)胞增殖，延長(zhǎng)生存期，降低脾臟CD4＋CD25＋FoxP3＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。劉聲等［53］觀(guān)察具有補(bǔ)益脾腎作用的扶正防癌方治療脾腎兩虛型晚期非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果顯示扶正防癌方能調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞，改善患者臨床癥狀和生活質(zhì)量。林穎等［54］研究表明，補(bǔ)腎益肺解毒法能夠通過(guò)降低CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞、Foxp3及B7－H3水平，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，發(fā)揮抑瘤作用。

在治療腫瘤并發(fā)癥方面，劉小芳等［55］以中藥復(fù)方逐水飲治療小鼠Lewis肺癌胸腔積液，能夠有效控制胸腔積液，降低胸腔積液中Treg細(xì)胞百分比及TGF－β1水平，并降低小鼠外周血Th17細(xì)胞百分比及IL－17、IL－23水平，提示中藥復(fù)方能夠抑制小鼠胸腔積液的生成，糾正Th17細(xì)胞失衡，減輕胸腔積液微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)小鼠抗腫瘤免疫力。王兵等［56］以消水方聯(lián)合順鉑治療肺癌移植瘤胸腔積液小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)，消水方聯(lián)合順鉑可能通過(guò)上調(diào)Th17細(xì)胞水平，下調(diào)Treg細(xì)胞水平，糾正Th17／Treg免疫失衡，從而發(fā)揮抑制胸腔積液的作用。

3 總結(jié)與展望

近年來(lái)，中藥對(duì)肺癌免疫調(diào)節(jié)的研究不斷涌現(xiàn)，側(cè)重于藥物成分和復(fù)方研究?jī)煞矫?。中藥提取物如多糖?lèi)物質(zhì)、甙類(lèi)、生物堿類(lèi)、黃酮類(lèi)等，可通過(guò)不同的途徑作用于天然免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，其中，多糖類(lèi)物質(zhì)多被認(rèn)為是中藥發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的主要成分，而傳統(tǒng)補(bǔ)益類(lèi)藥物中的多糖成分如黃芪多糖、紅景天多糖、靈芝多糖等調(diào)節(jié)免疫功能顯著，多通過(guò)提高抗原提呈細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)其表面細(xì)胞因子的表達(dá)，加強(qiáng)抗原提呈能力，提高機(jī)體免疫，還可刺激T細(xì)胞分化，提高CTL的免疫應(yīng)答，加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除。隨著對(duì)腫瘤免疫認(rèn)知的不斷深化，各種促進(jìn)免疫逃逸、發(fā)揮免疫抑制作用的細(xì)胞和因子形成復(fù)雜的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，單一通路的抑制劑難以長(zhǎng)期發(fā)揮療效，這與中醫(yī)理論體系的“整體觀(guān)念”契合，而經(jīng)過(guò)配伍的中藥復(fù)方含有多種天然有效成分，化學(xué)物質(zhì)種類(lèi)多樣，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有活性物質(zhì)群，可同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，從免疫效應(yīng)的多個(gè)層面發(fā)揮作用，呈現(xiàn)多效性。

目前，中藥在成果轉(zhuǎn)化方面仍存在以下問(wèn)題，其一，中藥成分復(fù)雜，即使是單位藥物也含有多種天然成分，有效成分難以確定，技術(shù)水平存在客觀(guān)限制，進(jìn)展緩慢。其二，中藥復(fù)方臨床應(yīng)用靈活，處方多變，講究辨證論治，需努力尋求與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之間的平衡，進(jìn)一步加強(qiáng)中醫(yī)藥科研的客觀(guān)性、標(biāo)準(zhǔn)化、科學(xué)性。