探析“毒”與慢性心力衰竭的關系*

王旨引，劉俊杰，楊雙杰，弓銘，徐子軒，王娟，3，4，趙慧輝，3，4，王偉，3，4

1.北京中醫(yī)藥大學，北京100029；2.南京市浦口區(qū)中醫(yī)院，江蘇 南京211899；3.方劑與證候基礎研究北京市重點實驗室，北京100029；4.方劑與證候基礎研究教育部重點實驗室，北京100029

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各種原因導致心臟結構或功能受損，引起收縮或舒張功能下降，繼而動脈循環(huán)系統(tǒng)灌注不足、靜脈循環(huán)系統(tǒng)瘀血的臨床綜合征，是各種心血管疾病的終末階段［1］。炎癥反應是CHF重要的病理機制，廣泛參與了CHF的發(fā)病過程，研究發(fā)現，無論是在射血分數保留型或射血分數下降型CHF中，均可發(fā)現表達增加的促炎細胞因子如白細胞介素－1（Interleukin－1，IL－1），IL－6，腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α），半乳糖凝集素3（galectin 3）等［2－4］。CHF在中醫(yī)學中屬“胸痹”“心悸”“喘證”“支飲”“水腫”等范疇，受到心力衰竭炎癥反應機制研究的影響，CHF“毒邪”致病的病機學說越來越受到重視，毒邪與慢性心力衰竭發(fā)病、預后相關性，及從解毒角度論治慢性心力衰竭的各類研究報道屢見不鮮。盡管如此，受制于不同研究者采用的探討方法不同，“毒”與CHF的關系目前仍不甚明了。筆者認為，“毒”與CHF之間的關系必須建立在病因、病機、治療等相應層面上，而不能不辨概念混為一談。

“毒”與慢性心力衰竭的關系非常廣泛，是多層面的。從病因層面看，一切能致心力衰竭的有害物質或致病因素均可稱之為致心力衰竭毒邪；從病機層面看，病理過程具有“穢濁、火熱、蘊積不解”等致病特征的均可稱作毒邪致病；而在心力衰竭病程中則主要是熱毒、瘀毒、水毒等；從治療層面看，針對病機或者病理產物，解毒法治療有效，也可反證毒邪致病。而具體分析解毒法則又包含兩個層面，廣義上清熱解毒法治的是熱毒，活血化瘀法治的是瘀毒，化氣利水則是治水毒，狹義上的解毒法則單指清熱解毒。

1 病因

從致CHF毒邪的來源看，可以分為外來之毒和內生之毒［5－6］。以外來之毒論，六淫過甚皆可化毒，如《諸病源候論》云：“風氣相搏，變成熱毒?！薄稏|醫(yī)寶鑒》云：“傷寒三陰病深必變?yōu)殛幎??！边@些外邪或經皮毛口鼻或循經脈走行，或直犯心包或經他臟累及，終至心病。如《黃帝內經》所云：“寒氣大來，水之勝也，火熱受邪，心病生焉。”按性質劃分，則包含風毒、寒毒、暑毒、濕毒、燥毒、火毒。而外來之毒，除了六邪過甚外，也有毒性物質通過直接或間接方式損及心臟，如接觸過敏物質、受到外傷、放射物損傷、注射吸食毒品、遭受電擊等。以內生之毒論，不論是七情過甚或者臟腑功能失調日久皆可化毒損心［7］。七情化毒者，即指人的情志過甚而生毒。如《原病式·六氣為病·火類》云：“五志所發(fā)皆為熱?！薄盁崮嘶尽币玻ā抖刺鞀W旨》）。現代臨床也常見情志因素作為誘因誘發(fā)或加重心力衰竭的情況［8－9］。五臟相關，而心為五臟六腑之大主，或因肺臟受邪日久，不能助心行血而累心，類似于肺源性心臟病之成因；或因腎臟衰竭，水氣凌心射肺，類似于腎功能衰竭引起前負荷過大而致心力衰竭之成因等；或因肝不藏血，離經之血便是瘀，或疏泄失用，氣機不利也可致瘀，蘊久而化毒，母病及子；或因脾虛失運，痰濁內生，水濕泛溢，子病及母。

2 病機

張介賓云：“機者，要也，變也，病變所由出也?！辈C是反應疾病發(fā)生、發(fā)展、轉歸的機理。于智敏總結“毒”作為病機概念有四大特性［7］：①諸病暴烈，竟相染易，皆屬于毒；②諸病重篤，傷神損絡、敗壞形體，皆屬于毒；③諸邪穢濁，皆屬于毒；④諸邪遷延，蘊積不解，皆屬于毒。由此可見，上述毒邪致病特征，除了傳染性，幾乎可以適用于任何一種致慢性心力衰竭因素，因而其概念特征是廣義層面的，特異性不強。

考量CHF疾病特征，具備上述“毒”的病機特點主要為瘀毒、熱毒、水毒，或單獨存在，或膠結為患。首論瘀毒，以CHF最常見的原發(fā)病胸痹為例，《黃帝內經》云：“心痹者，脈不通?！奔粗感拿}痹阻是胸痹的基本病機，部分瘀阻可為胸痹，完全瘀阻則可為真心痛，病至后期則為CHF?？梢哉f，血瘀貫穿CHF始終，瘀是常態(tài)病機，而毒是變動因素［10］。

再論熱毒，心力衰竭之熱，除了本身熱邪為病外，還可以由其他邪氣轉化而來，即諸邪均可“郁而化熱”，血瘀郁久可化瘀熱，痰濕郁久可化痰熱，縱是寒邪、七情，郁久仍可化熱。《金匱要略心典》云：“毒者，邪氣蘊蓄不解之謂也?！笨梢?，熱邪久郁則又可為毒也。

三論水毒，必須指出的是，水毒這一概念在中醫(yī)學和漢方醫(yī)學中具有各自不同的論述，此處用于CHF疾病當強調是水之邪氣蘊蓄不解之毒。而水從何來？從西醫(yī)學的角度很好解釋，由于心功能下降，靜脈循環(huán)系統(tǒng)瘀血，靜脈壓升高，組織液生成增多，再者由于心功能下降，動脈循環(huán)系統(tǒng)缺血，繼發(fā)腎功能下降，水液代謝失常。從中醫(yī)學角度，心力衰竭之水，一在臟腑失調，二在氣血失衡。《素問·經脈別論》言：“飲入于胃，游縊精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行?！迸K腑失調者，肺、脾、腎最為關鍵。肺為水之上源，其宣發(fā)肅降失常，則津失輸布，無以發(fā)揮熏膚、充身、澤毛、布敷全身的作用；脾為中央土，以灌四旁，制水無權，則生水毒；腎者水臟，其氣不利，開闔失常，水毒自生。

值得一提的是，無論是熱毒、瘀毒、水毒，三者并非獨立存在，而是相互關聯，且可以相互膠結及轉化。熱甚灼絡，可生瘀；水毒內蘊，阻礙氣機，亦可生瘀；水毒、瘀毒蘊久，皆可化熱；血不利則可病水，而化水毒。

3 治療

3.1 清熱毒杜金輝等［11］將“毒邪”概念引入到慢性心力衰竭的治療當中，認為瘀熱互結、日久成毒是慢性心力衰竭纏綿難愈的重要原因，在臨床試驗當中納入60例CHF患者，在常規(guī)西藥治療的基礎上加入益氣溫陽、清熱解毒的中藥（人參、附子、黃芪、桂枝、金銀花、茯苓、丹參、甘草等），研究發(fā)現，與對照組相比，試驗組患者心功能明顯改善，洋地黃用量減少，證明益氣溫陽、清熱解毒法可以明顯改善CHF患者的癥狀和體征。張雙偉等［12］基于慢性炎癥狀態(tài)在CHF發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用，發(fā)現活血解毒中藥毛冬青可以降低CHF大鼠的血清IL－1β、NF－κB值，從而改善CHF大鼠的炎癥狀態(tài)，改善心功能。趙潔等［13］納入76例CHF患者，治療6個月后隨訪6～12個月，研究發(fā)現，加入益氣通絡解毒湯的治療組心功能改善程度明顯優(yōu)于對照組，再次住院率及病死率低于對照組。周凌云等［14］采用清熱解毒方四妙勇安湯治療氣滯血瘀型CHF患者，研究發(fā)現觀察組血液流變學及血脂情況均有改善，治療氣滯血瘀型CHF臨床療效顯著。賈俊兵等［15］納入110例男性CHF患者進行研究發(fā)現，溫陽活血解毒湯（桑白皮、葶藶子、黃柏等）能更好地改善CHF患者的臨床癥狀，使左心室射血分數明顯提高、NT－proBNP明顯下降。

3.2 化瘀毒CHF病位在“心與血脈”，病機與血瘀關系密切，血瘀既是病理產物也是致病因素，活血化瘀的治法貫穿本病治療的始終。而活血化瘀法治的就是“瘀毒”。溫腎活血湯具有溫腎助陽、活血化瘀之功效，臨床研究發(fā)現溫腎活血湯組可以明顯降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病CHF陽虛血瘀證患者的血清NT－proBNP、C反應蛋白、IL－6水平，提高左心室射血分數值，改善心肌重構，療效顯著［16］。實驗研究發(fā)現，益氣通脈飲（黃芪、人參、紅花、丹參等）可以改善CHF大鼠的一般狀況，提高心功能，降低血清心房鈉尿肽、腦鈉肽含量，降低血清TNF－α、IL－6和IL－1β水平，從而延緩CHF的發(fā)生發(fā)展［17－18］。加味生脈顆粒（丹參、赤芍、紅花等）對于氣陰兩虛、血瘀水停型CHF臨床療效顯著，研究發(fā)現，聯合加味生脈顆粒的試驗組患者治療后左心室射血分數顯著提高，左心室收縮末期直徑、左心室舒張末期容積顯著降低，腦鈉肽、IL－17、TNF－α水平降低，可明顯改善CHF患者的臨床癥狀，提高患者心功能改善預后［19］。馮慶濤等［20］納入124例CHF患者進行臨床試驗，發(fā)現參桂益心湯組的外周血單核細胞TLR4、NF－κB、TNF－α、IL－6、IL－1β的mRNA和蛋白質表達顯著降低，并且患者的再住院率和病死率均顯著降低，能夠抑制心力衰竭患者外周血單核細胞Toll樣受體4／核轉錄因子－κB信號通路，抑制炎癥，改善患者心功能。

3.3 利水毒隨著中醫(yī)學對CHF的治療逐漸深入，許多中醫(yī)學者將CHF歸為“喘證”“水腫”“痰飲”等范疇［21］。東漢張仲景在《傷寒論》中提出了“心水”的概念，認為“心水為病，其身重而少氣，不得臥?！边@與CHF的胸悶胸痛、呼吸困難、不得平臥、身體浮腫等臨床癥狀相似［1］。臨床上仍將真武湯、葶藶大棗瀉肺湯等治水方劑作為治療CHF的常用方［22］。苓桂術甘湯見于《金匱要略方論》，具有溫陽化飲、健脾利水的功效，近年來對于苓桂術甘湯用于防治CHF的研究很多［23］。朱艷等［24］將60例CHF患者分為治療組與對照組，研究發(fā)現給予苓桂術甘湯的治療組血清TNF－α、TGF－1β降低水平和血清IL－10升高水平明顯優(yōu)于對照組，證明苓桂術甘湯能夠調節(jié)炎性水平，改善心功能。真武湯聯合葶藶大棗瀉肺湯具有溫陽化氣利水的功效。有研究發(fā)現兩方合用可以提高左心室射血分數、降低N末端B型利鈉肽前體水平，有效改善心功能［25］。溫陽利水活血湯對于CHF陽虛水泛兼血瘀證有明顯治療效果，可以有效降低患者血清炎性因子水平，并且改善心臟超聲指標，降低血漿NT－proBNP水平［26］。

4 結語

綜上，筆者在病因、病機、治療等3個維度對“毒”與慢性心力衰竭的關系分別進行了論述?？梢园l(fā)現，針對不同的毒邪，所致病機不同，對應的治法有異。而不同的毒邪相互之間又可以相互關聯、膠結、轉化，只有詳加辨析，才能夠制定出更適宜的治療方法，為立法選方用藥提供理論依據。