中醫(yī)藥治療癌因性疲乏研究進展*

許雙潔，杜肖琳，王云啟

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410006；2.湖南省腫瘤醫(yī)院，湖南 長沙 410013）

目前惡性腫瘤發(fā)病率居高不下，隨著化療、放療、靶向治療、免疫治療的普及，惡性腫瘤患者的生存時間也在不斷延長[1]。癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）作為惡性腫瘤患者中最常見，且給患者帶來嚴重不適的臨床表現(xiàn)[2]，越來越受到醫(yī)生及惡性腫瘤患者的廣泛關(guān)注。2018版的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）CRF指南將其定義為一系列主觀的、不適的、有關(guān)軀體、情感或認知方面的疲乏感[3]，具有難以預(yù)測、發(fā)生快、病程長、程度重和不能通過休息等方式緩解的特點[4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于CRF的治療僅局限于對癥支持治療，尚無有效的藥物問世，而中醫(yī)藥治療在這一方面優(yōu)勢盡顯，成就頗多。中醫(yī)根據(jù)CRF患者乏力納差、畏風(fēng)消瘦、悲觀失眠抑郁等臨床表現(xiàn)，將其歸為中醫(yī)“虛勞”“血虛”“郁證”等疾病范疇[5]。筆者從“理法方藥”四方面綜述了CRF的中醫(yī)研究進展。

1 CRF的中醫(yī)病因病機與治法

多數(shù)知名中醫(yī)對于CRF的病因病機有著相似的觀點。陳無擇在《三因極一病證方論》中指出：“醫(yī)事之要，無出三因”。CRF的中醫(yī)病因也無除外這三類：一曰內(nèi)因：腫瘤內(nèi)耗氣血津液，致臟腑失于濡養(yǎng)，在外表現(xiàn)出一派乏力納差等虛損癥狀。二曰外因:外感于六淫，惡性腫瘤患者體質(zhì)虛弱，更易遭六淫侵襲從而使病情加重。三曰不內(nèi)外因：惡性腫瘤患者經(jīng)手術(shù)、化療、放療等多種治療方式，致臟腑功能失調(diào)，機體功能嚴重受損?！端貑枴分刑岬剑骸罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛。”腫瘤在其發(fā)生發(fā)展的全過程都離不開一個“虛”字，這也是把CRF歸為“虛勞”范疇的原因之一。多數(shù)惡性腫瘤患者因“體虛”致病，癌毒積聚在體內(nèi)暗耗精血，阻礙機體氣血運行，臟腑長時間失于濡養(yǎng)而陰陽失衡，功能失常，在外表現(xiàn)出虛損之象。惡性腫瘤患者再經(jīng)手術(shù)、放化療、藥物等多種治療方式，臟腑更傷，中氣更虛，正虛則邪勝，腫瘤失于對抗而進一步損傷機體，由此形成一個惡性循環(huán)。多數(shù)患者因?qū)Σ∏榈目謶?，對高昂的治療費用的憂慮，致肝氣郁結(jié)，疏泄失常，病情進一步惡化。多位知名中醫(yī)在治療CRF時，均以健脾益氣為基礎(chǔ)，再根據(jù)臨床經(jīng)驗加以不同側(cè)重。

1.1 健脾為主 河南省名中醫(yī)王心東在治療CRF時，重用山藥（60～100 g）寓攻于補，扶助脾胃之氣，助脾旺而“執(zhí)中州灌四旁”，使氣血得以正?；?。王心東認為，重用山藥，藥味醇厚，藥效強烈，效果顯著[6]。耿剛認為，CRF是以脾虛氣弱為本，痰、瘀、毒三邪互結(jié)為標的本虛標實之候，故在用四君子湯、歸脾湯為基礎(chǔ)益氣健脾的同時，兼顧化痰祛瘀、活血解毒，常用蒙古黃芪、黨參一類[7]。張曉春認為，脾重運不重補，故在臨床用藥時常用黃芪、黨參等益氣運脾；蒼術(shù)、厚樸等化濕運脾；陳皮、木香等理氣健脾；肉豆蔻、干姜等溫陽運脾[8]。久病及腎，惡性腫瘤晚期患者常出現(xiàn)失眠盜汗，消瘦，腰酸骨痛等腎虛之象，故在臨床用藥加用菟絲子、補骨脂等補腎助陽[8]。楊亞琴認為，化療傷肺，故治療惡性腫瘤化療中患者在補脾同時，加以潤肺，自擬升提陽和湯在臨床應(yīng)用時取得了不錯的療效[9]。

1.2 健脾疏肝并重 肝為“剛臟”，主疏泄，主藏血，具有調(diào)氣機，暢情志，通條水道，調(diào)理沖任之功，肝的功能正常與否，影響著疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，故馮正權(quán)認為，由于患者情緒異常，痰瘀火等病理產(chǎn)物的阻滯，導(dǎo)致肝疏泄失常，加之脾弱，出現(xiàn)溏泄、腹痛等癥狀，肝藏血功能失常，筋骨失于濡養(yǎng)致疲乏之候，臨床以四君子湯加減健脾培本，加用四逆散疏肝養(yǎng)肝柔肝[10]。鄧哲等[11]利用張仲景六經(jīng)辨證理論體系，認為CRF在病機上體現(xiàn)在以太陰脾經(jīng)為主的“虛”和以厥陰經(jīng)為主的“郁”，脾虛當健脾補脾，因“郁”致病當根據(jù)患者病情區(qū)分陰陽，陽從少陽論治，和解樞機，理氣解郁；陰自厥陰入手，泄虛火，回陽逆。儲真真認為CRF患者常表現(xiàn)出抑郁低落之狀，肝臟失于疏泄，氣失于常，氣滯則水停、血瘀、痰凝，則病進，故臨床診治常以肝為重，選用四物湯加減疏肝養(yǎng)血[12]。

1.3 脾肝腎同治 腎為“先天之本”，腎中精氣，是機體生命活動之本，腎中元陰元陽是五臟陰陽化生之源。惡性腫瘤是一個耗損性疾病，臟腑長時間耗竭必累及于腎。蔣益蘭認為惡性腫瘤晚期患者，常表現(xiàn)出嚴重的腫瘤并發(fā)癥，例如骨痛、胸腹水、惡病質(zhì)等脾腎虧虛，陰陽失調(diào)證候，治以補益脾腎，扶助正氣，平調(diào)陰陽，使身體機能恢復(fù)到正常水平[13]。

2 CRF的中醫(yī)治療

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的藥物干預(yù)方式在治療中暫無突破進展，且因安全性堪憂而較少應(yīng)用[14]，治療中主要采用的非藥物干預(yù)方式也因干預(yù)措施、療效評價方法差異較大，長、短期療效等問題仍需進一步研究[15]。中醫(yī)藥在防治CRF，提高其生活質(zhì)量方面優(yōu)勢明顯，且方法豐富多樣，內(nèi)治、外治與調(diào)護三法在治療CRF方面均有良好療效。

2.1 內(nèi)治法 中醫(yī)內(nèi)治法治療CRF講求隨證治之，且方藥可根據(jù)患者的證候、體質(zhì)、年齡等內(nèi)在因素，地理位置、天氣、時節(jié)等外部因素進行加減，在遣方用藥中具有靈活性、方便快捷、療效明確、副作用少等諸多優(yōu)勢。

CRF多病及脾腎肝三臟，證型以脾腎兩虧、肝郁氣滯為主，眾多醫(yī)家針對其不同證型對病、對證治之。劉暢等[16]對化療后中晚期肺腺癌脾腎虧虛、精氣兩虧型CRF患者運用扶正抗癌、補益脾腎的肺巖寧方（組方：石見穿、蛇六谷、蜂房、山慈菇、山茱萸、淫羊藿等8味藥）和抗瘤增效方（組方：黃芪、黃精、靈芝、蒼術(shù)等6味藥）進行治療，達到了緩解CRF、調(diào)控免疫功能及相關(guān)腫瘤標志物的作用。陶子豪[17]針對脾腎虧虛、氣血不足型CRF患者選用健脾益腎養(yǎng)血方進行治療，結(jié)果顯示健脾益腎養(yǎng)血方可有效改善神疲乏力、便溏納差，減輕患者疲乏狀況，且無不良反應(yīng)。針對脾腎氣虛、肝郁氣結(jié)型CRF患者，閻麗珠多采用具有益氣疏肝功效的四君子湯加味治療，療效頗佳[18]。中成藥、中藥注射劑等因使用方便快捷、見效快、安全性高的優(yōu)勢在臨床治療CRF中也被廣泛應(yīng)用。能溫補氣血的人參養(yǎng)榮顆粒[19]、具有破血消淤功效的復(fù)方斑蝥膠囊[20]、可涼血解毒散結(jié)止痛的復(fù)方苦參注射液等[21]不同載體、形式及功效的中醫(yī)內(nèi)治也輔助調(diào)節(jié)了患者機體的代謝狀態(tài)，提升了CRF患者的認知能力、軀體功能和社會功能，對于減輕化療毒性反應(yīng)和提高生存質(zhì)量有明顯療效。

2.2 外治法

2.2.1 針刺及灸法 內(nèi)病外治是CRF的重要治療方法之一，應(yīng)用較為廣泛的是針刺療法、灸法及推拿按摩。一項針對針刺治療CRF的薈萃分析[22]，為臨床治療選擇針刺療法提供理論依據(jù)，也為針刺治療CRF的有效性、安全性提供了高質(zhì)量證據(jù)。運用疲三針（四神針、內(nèi)關(guān)、足三里）聯(lián)合太沖、蠡溝穴對乳腺癌CRF肝郁脾虛型患者行針刺治療，其疲乏癥狀得到有效緩解，臨床療效得到提升[23]。燒山火針法[24]、老十針[25]等治療CRF，均可改善CRF患者抑郁狀態(tài)，提高認知功能。針刺療法操作簡便，安全性高，普及度和患者接受度較高，值得深入推廣和研究。

灸法治療CRF以補虛為主，取穴多為關(guān)元、氣海、膻中、神闕、百會、中脘及足三里等益氣補虛之穴；穴位分布以腹背部、下肢為主；經(jīng)脈分布集中于任督二脈及足太陽膀胱經(jīng)；主要形式多采用艾條灸、艾柱灸和溫灸器灸[26]。一項納入28項研究、2 249名惡性腫瘤患者的薈萃分析顯示[27]：灸法治療能提高惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量、抗癌治療有效率和免疫機能，且安全可靠。隔藥餅灸（附子、生地、白術(shù)）背腧穴的治療方法可緩解CRF，降低其血清白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，緩解炎性反應(yīng)[28]。對氣虛型CRF患者進行趙氏雷火灸灸療，選取脾俞穴至氣海俞及中脘至關(guān)元俞兩節(jié)段從上向下灸，治療完成后雷火灸組CRF患者的簡易疲勞量表（BFI）評分、中醫(yī)證候積分及白細胞計數(shù)比較均明顯改善，治療有效率得到提高[29]。督灸[30]、隔姜灸[31]等多種灸法均可緩解不同證型CRF患者的疲乏，提高體力及生活質(zhì)量，在臨床治療中有進一步探究和推廣的必要。

2.2.2 推拿按摩及其他 推拿按摩被廣泛應(yīng)用于乳腺癌CRF患者的治療[32]。結(jié)合乳腺癌患者的性別特點，手術(shù)或放化療后其軀體、角色、情緒及社會功能改變的現(xiàn)狀，以及“女子以肝為先天”的生理特點，乳腺癌CRF患者多發(fā)噯氣、乏力等肝郁脾虛之候，推拿按摩為其帶來生理、心理雙重的安撫和放松的效果。對乳腺癌CRF患者進行穴位按摩（取穴：太陽穴、風(fēng)池、三陰交、足三里、涌泉），可改善患者情緒，減輕焦慮，有效緩解CRF[33]。運用子午流注穴位按摩[34]、按摩聯(lián)合中藥足浴[35]等對改善乳腺癌患者的CRF有良好的療效。貼敷療法[36]、中藥足浴[37]、耳穴壓豆[38]等外治法治療CRF，不良反應(yīng)小，藥物損失較少，具有藥效持久和緩、使用方便快捷的優(yōu)勢，有一定的研究與治療意義。

2.3 中醫(yī)調(diào)護 情志調(diào)暢、中醫(yī)食療、傳統(tǒng)養(yǎng)生功法等極富中醫(yī)特色的調(diào)護方法對預(yù)防、治療CRF有重要作用，同時也體現(xiàn)了中醫(yī)在治未病上的優(yōu)勢。

2.3.1 情志調(diào)暢 惡性腫瘤患者情志異常問題的發(fā)生率高達47%～77%[39]，針對惡性腫瘤患者的未、已發(fā)生的情志問題，中醫(yī)治療經(jīng)常采用以情勝情的情志調(diào)暢法對其進行干預(yù)調(diào)護。張穎慧等[40]對不同病程惡性腫瘤患者進行階段性的情志防護，注重癌前調(diào)心理脾、治療中養(yǎng)心疏肝、康復(fù)時安心補腎，緩解其情緒困擾，降低CRF發(fā)生率，提高生存質(zhì)量，并延長其生存期。對于已發(fā)生CRF的惡性腫瘤患者實施有針對性的中醫(yī)情志調(diào)暢方案，按照情志相勝理論對悲傷、驚恐、焦慮、易怒進行相應(yīng)的疏導(dǎo)方法，其疲乏、癌痛等癥狀得到顯著緩解，日常生存質(zhì)量明顯提高[41]。研究表明[42]，情志調(diào)護中雅樂應(yīng)臟、交心按摩、藥療冥想、引導(dǎo)表達的方式對改善肝郁氣滯型CRF患者的消極狀態(tài)均有明顯療效。

2.3.2 中醫(yī)食療及傳統(tǒng)養(yǎng)生功法 中醫(yī)食療及傳統(tǒng)養(yǎng)生功法通過廣泛影響CRF患者飲食起居和治療的多個方面，對于指導(dǎo)CRF患者的日常生活和干預(yù)治療有重要意義。中醫(yī)食療寓醫(yī)于食，針對不同季節(jié)、體質(zhì)、疾病等因素，采用個體化食療方案進行調(diào)護。對于脾腎虧虛、氣血不足型CRF患者，在常規(guī)治療上輔以健脾益氣、滋陰補血之中藥（甲魚、羊脊骨、人參、當歸、黃芪、冬蟲夏草等）,通過燉湯或熬粥（枸杞山藥粥、西洋參燕窩、銀耳粥、參脊補虛粥等）的方式進行食療，可改善其食欲不振、少氣懶言的癥狀，能提高患者的生活活動能力和對治療的依從性，對改善CRF有一定幫助[43]。五禽戲、八段錦、易筋經(jīng)、太極拳等傳統(tǒng)養(yǎng)生功法內(nèi)容豐富、簡單易學(xué)，動作勻速柔和，使經(jīng)絡(luò)、臟腑間的氣血通暢運行，兼?zhèn)湟嫔?、治病雙重功效。LU Y等[44]通過研究八段錦這一傳統(tǒng)養(yǎng)生功法干預(yù)結(jié)直腸癌CRF患者的機制，證實八段錦運動可提高CRF患者的kamofsky功能狀態(tài)（KPS）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評分，提高體力活動水平，改善睡眠障礙。此外，情志療法聯(lián)合傳統(tǒng)養(yǎng)生功法治療CRF效果頗佳。運用八段錦聯(lián)合音樂療法治療肺癌化療后CRF患者，對改善其負面情緒，提高睡眠和生活質(zhì)量，緩解疲乏等方面都具有良好效果[45]。中醫(yī)食療文化及傳統(tǒng)養(yǎng)生功法深入人心，且接受度較高，但對于其療效的觀察需要CRF患者的長期堅持與配合，為其研究與推廣的一大難點。

3 CRF的中藥研究進展

王兵等[46]通過對所有治療CRF的中藥大數(shù)據(jù)總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，性溫、味甘、歸脾經(jīng)的中藥最為常用；其中白術(shù)、茯苓、炙甘草、黃芪、當歸、陳皮、黨參、地黃等中藥使用頻次較高，其主要功效為健脾補腎，養(yǎng)血益氣。這也和以“健脾益氣”為主要治法的觀點相一致。曹茸茸等[47]在查閱大量文獻的基礎(chǔ)上得出中藥治療CRF的機制主要有以下幾方面：一是清除體內(nèi)多余自由基；二是促進肝糖原轉(zhuǎn)化為肌糖原，為耐力運動供能；三是加速排出代謝產(chǎn)物；四是提高血睪酮和皮質(zhì)醇水平；五是調(diào)節(jié)體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)（5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿）的水平。

多個關(guān)于中藥緩解癌因性疲乏的相關(guān)實驗陸續(xù)開展，為其提供了有力的科學(xué)依據(jù)。黃芪，豆科植物蒙古黃芪干燥根，味甘，性微溫，歸脾、肺經(jīng)，是健脾益氣要藥。實驗證明[48]，黃芪多糖通過調(diào)節(jié)小鼠骨骼肌線粒體融合與分裂基因表達；升高骨骼肌內(nèi)自噬相關(guān)蛋白p62的表達,降低Atg7、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表達，促進線粒體再生、維持線粒體融合-分裂平衡，改善線粒體功能障礙，從而改善小鼠疲乏狀態(tài)。另一實驗表明[49]，黃芪多糖通過降低小鼠體內(nèi)丙二醛（MDA）的水平，促進機體新陳代謝，清除體內(nèi)多余自由基，以此加強小鼠耐力運動，改善小鼠疲勞癥狀。

何首烏多糖和人參皂苷均可通過促進疲乏小鼠血清尿素氮的清除，提高體內(nèi)肝糖原水平，達到有效的抗疲勞作用[50-51]。陸宏隆[52]對治療CRF的人參及人參類藥物進行分析，結(jié)果表明人參及人參類藥物具有緩解疲乏癥狀且無嚴重副作用的特點。甘草黃酮是甘草內(nèi)一種抗疲勞抗、增強機體免疫力的成分，研究表明[53]，其抗疲勞機制與促進體內(nèi)自由基的清除、提高腓腸肌圍脂滴蛋白mRNA的表達有關(guān)。金琳等[54]研究證明去甲斑蝥素和喜樹堿合用能促進小鼠血液中中性粒細胞和淋巴細胞增多，減輕喜樹堿引起的骨髓抑制，減少對血液的毒副作用。任夢潔[55]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)景天三七能夠通過降低小鼠血尿素、血乳酸水平、提高血糖水平使小鼠延長力竭負重游泳時間、爬桿實驗時間。并且通過大學(xué)生口服景天三七提取物對照實驗發(fā)現(xiàn)景天三七能夠明顯縮短大學(xué)生平均反應(yīng)時間且增加回心血量，降低肢體末端血流，縮短疲勞恢復(fù)時間。多項實驗研究表明[56-57]，肉蓯蓉內(nèi)含有多種成分（肉蓯蓉多酚、肉蓯蓉總苷類及多糖類）能夠有效緩解疲乏癥狀。

4 小 結(jié)

綜上針對CRF理法方藥的總結(jié)可知，CRF屬中醫(yī)“虛勞”范疇，其內(nèi)傷、外損及不內(nèi)外因皆可導(dǎo)致機體臟腑功能失調(diào)、氣血陰陽虛損，痰、瘀、火郁結(jié)于內(nèi)，治療上宜以補益為主要原則，調(diào)節(jié)肝脾腎三臟，兼以解毒抗癌。大量實驗及臨床研究數(shù)據(jù)證明中醫(yī)中藥在治療、調(diào)護CRF方面具有安全、便捷和經(jīng)濟實惠等諸多優(yōu)點，可有效緩解CRF的中醫(yī)證候，提高生存質(zhì)量，有良好的療效和發(fā)展前景。但目前中醫(yī)藥對CRF的病因病機、辯證、治療及療效評價等都尚未達成共識，且臨床研究缺乏大樣本、多學(xué)科交叉、多中心的數(shù)據(jù)支持。在未來的探究中，應(yīng)設(shè)計多中心、多學(xué)科、大樣本的研究，提高證據(jù)等級，解決CRF病因病機、辨證治療、預(yù)防調(diào)護及療效評價等多方面問題。