無癥狀高尿酸血癥的診治爭議

趙雅茜， 陳 桃， 孫 蕊， 胡惠方， 趙 毅

高尿酸血癥與痛風(fēng)是因尿酸排泄減少和(或)嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致的一種常見代謝性疾病。隨著居民生活水平提高，我國高尿酸血癥及痛風(fēng)發(fā)病率逐年升高且呈年輕化趨勢[1]。高尿酸血癥是體內(nèi)尿酸鹽沉積、心血管疾病、代謝綜合征及腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。目前對已有痛風(fēng)發(fā)作的高尿酸血癥的處理基本達(dá)成共識，但對無癥狀高尿酸血癥是否干預(yù)及干預(yù)時(shí)機(jī)等仍有爭議?；诖?，本文對無癥狀高尿酸血癥的診斷及治療爭議進(jìn)行分析評價(jià)。

1 定義及流行病學(xué)

高尿酸血癥與痛風(fēng)是我國居民常見的慢性代謝性疾病之一。雖然國內(nèi)尚無大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，但根據(jù)近年研究數(shù)據(jù)推測我國高尿酸血癥患病率為5.46%～19.30%，痛風(fēng)患病率為0.86%～2.20%[3]?；疾÷示哂心行愿哂谂?、沿海高于內(nèi)陸、城市高于農(nóng)村以及隨年齡增長而升高的特點(diǎn)。目前高尿酸血癥與痛風(fēng)的臨床病程分為以下階段：無癥狀高尿酸血癥期、無癥狀單鈉尿酸鹽晶體沉積期、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、間歇期、慢性痛風(fēng)石及慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[4]。無癥狀高尿酸血癥是指血尿酸水平達(dá)到高尿酸血癥標(biāo)準(zhǔn)，但無急性關(guān)節(jié)炎癥狀，并且未合并尿酸鹽性腎病及尿酸鹽結(jié)石[3]。高尿酸血癥目前無國際公認(rèn)定義，通常定義為非同日正常飲食狀態(tài)下2次測得男性空腹血尿酸>420 μmol/L,女性空腹血尿酸>360 μmol/L[5]。近年來得益于雙能CT及關(guān)節(jié)超聲等高分辨率及高度特異性成像技術(shù)的快速發(fā)展[6]，30%～50%的無癥狀高尿酸血癥患者經(jīng)超聲或雙能CT可查見關(guān)節(jié)及肌腱中存在尿酸鹽結(jié)晶沉積[7]。

2 尿酸的代謝機(jī)理

尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物。人體中2/3的尿酸由內(nèi)源性的細(xì)胞代謝分解的核酸及其他嘌呤類化合物代謝產(chǎn)生，1/3的尿酸來源于外源性食物(如果糖、酒精、高嘌呤飲食)中的嘌呤經(jīng)酶的作用分解[8]。在人類進(jìn)化過程中，編碼尿酸酶的基因發(fā)生失活突變，無法將尿酸代謝為可溶性尿囊素，因此，人體中尿酸水平高于其他哺乳動物[9]。腎臟是排泄尿酸的主要器官，約2/3的尿酸經(jīng)腎臟排泄，其余1/3的尿酸由腸道排出體外。腎臟與腸道的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。血尿酸濃度主要受腎臟的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1(urete transporter 1,URAT1)、ATP結(jié)合匣式轉(zhuǎn)運(yùn)子G2(ATP-binding cassette family G2 transporters,ABCG2)、鈉離子依賴磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1(Na+dependent phosphate transporter 1,NPT1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(glucose transporter 9，GLUT9)4種尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體及腸道的ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)控[9]。位于腎臟近端小管頂膜的URAT1尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在尿酸的重吸收中發(fā)揮重要作用。GLUT9轉(zhuǎn)運(yùn)體負(fù)責(zé)尿酸在腎小管基底外側(cè)膜的重吸收。NPT1轉(zhuǎn)運(yùn)體是位于腎臟近端小管的尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)體。ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)體是位于腎臟及腸道的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體。血尿酸水平受多種因素影響，根據(jù)具體病因不同可將高尿酸血癥進(jìn)一步劃分為原發(fā)性與繼發(fā)性[10]。常見引起繼發(fā)性血尿酸升高的因素主要包括血液系統(tǒng)疾病、腎臟疾病、藥物因素以及人體有機(jī)酸產(chǎn)生過多抑制尿酸排泄等[10]。血液系統(tǒng)疾病如多發(fā)性骨髓瘤、急慢性白血病等在治療過程中可因細(xì)胞內(nèi)核酸大量分解導(dǎo)致尿酸產(chǎn)生過多從而引起高尿酸血癥。腎小管疾病、腎功能不全等腎臟疾病可因尿酸排泄不足導(dǎo)致尿酸水平升高。臨床常用的吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物、利尿劑、小劑量阿司匹林以及免疫抑制劑(環(huán)孢素、他克莫司、硫唑嘌呤)等可引起尿酸水平升高。此外，在人體饑餓狀態(tài)、過度運(yùn)動、飲酒以及糖尿病酮癥酸中毒時(shí)可因體內(nèi)有機(jī)酸產(chǎn)生過多，抑制尿酸排泄從而引起尿酸水平升高。

3 尿酸對臟器的影響

目前認(rèn)為尿酸在胞外是具有潛在抗炎作用的抗氧化劑。在胞內(nèi)，尿酸通過抑制單磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)相關(guān)蛋白激酶等多種途徑發(fā)揮作用[2]。胞內(nèi)尿酸水平過高可誘導(dǎo)白細(xì)胞信號通路重組及表觀遺傳修飾，從而引起對炎癥信號的持續(xù)超敏反應(yīng)[2]。可溶性尿酸與尿酸鹽晶體可分別通過依賴或不依賴炎癥小體的尿酸鹽晶體機(jī)制及可溶性尿酸機(jī)制介導(dǎo)發(fā)揮潛在促炎作用[11]。

3.1對心血管的影響 高尿酸血癥是發(fā)生心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是慢性心力衰竭患者預(yù)后不良的標(biāo)志[12]。納入55 607例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可增加高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)，血尿酸水平每增加1 mg/dl，高血壓患病率增加1.13倍[13]。其潛在機(jī)制為血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于可溶性尿酸引起活性氧劑量依賴性增加，同時(shí)尿酸增加血管緊張素Ⅱ和血管緊張素受體表達(dá)，增加內(nèi)皮細(xì)胞的衰老與凋亡[2]。尿酸可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system,RAS)的激活，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生[14]。增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的尿酸水平閾值目前尚無確切定論。針對青年人的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)男性血尿酸水平高于345 μmol/L，其患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)會隨著血尿酸水平升高而升高[15]。

3.2對腎臟的影響 慢性腎功能不全患者因尿酸有效排泄率下降往往合并高尿酸血癥，但二者間的因果關(guān)系目前尚未明確?？扇苄阅蛩猁}具有生物活性，可影響腎臟和血管功能[16]?？扇苄阅蛩猁}可以通過Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)依賴的方式誘導(dǎo)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域3(nucleotidebinding and oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing three,NLRP3)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、人白細(xì)胞抗原-DR( human leukocyte antigen-DR)和細(xì)胞分化抗原40(cluster of differentiation 40，CD40)上調(diào)，從而導(dǎo)致腎臟系膜細(xì)胞的損傷[8]。針對人類內(nèi)皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，尿酸可顯著增加活性氧與血管緊張素Ⅱ的含量，因此與腎臟疾病的發(fā)生有關(guān)[17]。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)男性血尿酸水平低于773 μmol/L,女性血尿酸水平低于595 μmol/L時(shí)，血尿酸水平不會影響患者發(fā)展為慢性腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)[18]。通過降尿酸治療能否延緩慢性腎功能不全進(jìn)展仍不確切，尚需要大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證慢性腎功能不全患者降尿酸治療的有效性與安全性。

4 高尿酸血癥的診斷爭議

高尿酸血癥的定義尚未完全統(tǒng)一。目前包括我國指南在內(nèi)的大多數(shù)研究將高尿酸血癥定義為非同日正常飲食狀態(tài)下2次測得男性空腹血尿酸>420 μmol/L,女性空腹血尿酸>360 μmol/L[5]。針對高尿酸血癥的定義，可分為統(tǒng)計(jì)學(xué)定義與生化定義兩種類型[13]。統(tǒng)計(jì)學(xué)定義基于人群中女性血尿酸水平低于男性，且兩種性別中的尿酸水平分布滿足高斯曲線[19]。因此，高尿酸血癥的統(tǒng)計(jì)學(xué)定義是指血尿酸水平高于人群中平均值的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[13]。而生化定義是從尿酸在血液中的溶解度考慮，因尿酸溶解度受溫度的影響，因此生化定義還有待進(jìn)一步完善[13]。

5 無癥狀高尿酸血癥的治療爭議

目前無癥狀高尿酸血癥的治療存在較多爭議，爭議主要集中于以下方面：降尿酸治療的必要性、降尿酸治療的時(shí)機(jī)以及降尿酸治療對臟器的保護(hù)情況。

5.1降尿酸治療的必要性以及降尿酸治療的時(shí)機(jī)

Wu等[20]納入2 237例患者研究發(fā)現(xiàn)高血尿酸水平可增加急性痛風(fēng)發(fā)作的頻率以及醫(yī)療費(fèi)用，血尿酸>6 mg/dl時(shí)尿酸水平每增加1個(gè)單位，痛風(fēng)急性發(fā)作的概率增加11.9%?；诖耍?018年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)痛風(fēng)管理指南[4]以及2019年意大利風(fēng)濕學(xué)會痛風(fēng)診斷管理指南[21]均推薦當(dāng)血尿酸>8 mg/dl時(shí)開始啟動降尿酸治療。然而，Kimura等[22]納入467例無癥狀高尿酸血癥患者的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，使用非布司他降尿酸治療組與安慰劑組相比，在108周的隨訪中痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎實(shí)際發(fā)生率均較低(0.91% vs 5.86%)?？紤]到患者需要承擔(dān)藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)且服用降尿酸藥物只為預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作這一低概率事件，2020年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology,ACR)指南[23]推薦血尿酸>9 mg/dl時(shí)可有條件地啟動降尿酸治療，對于無癥狀高尿酸血癥(血尿酸>6.8 mg/dl時(shí))患者條件允許情況下不建議啟動降尿酸治療。上述指南推薦意見的不同，原因在于關(guān)注臨床事件不同。EULAR指南、意大利風(fēng)濕病學(xué)會(The Italian Society of Rheumatology，SIR)指南以尿酸水平升高增加痛風(fēng)急性發(fā)作概率為考慮，希望通過降尿酸治療減少痛風(fēng)的發(fā)生；而ACR指南關(guān)注點(diǎn)在于高尿酸血癥發(fā)展為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的概率較低，降尿酸治療承受藥物不良反應(yīng)且獲益有限。隨著近年來雙能CT及關(guān)節(jié)超聲等高分辨率及高度特異性成像技術(shù)的快速發(fā)展，對痛風(fēng)的定義也隨之發(fā)生改變，即“不論是否有臨床表現(xiàn)，只要組織中存在單鈉尿酸鹽結(jié)晶”[24]。因此，筆者認(rèn)為應(yīng)客觀看待指南推薦意見間的差異，部分指南依據(jù)的原始文獻(xiàn)時(shí)間較早，對臨床事件如痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，因此可能低估高尿酸血癥引起痛風(fēng)發(fā)作的概率。

5.2降尿酸治療的器官獲益 如前文所述，血尿酸在體內(nèi)具有促炎作用，除發(fā)展為痛風(fēng)外，對人體心血管、腎臟等多個(gè)器官均有影響。Feig等[25]對高血壓患者的雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，降尿酸可以使患者收縮壓和舒張壓水平分別下降約6.9 mmHg和5.1 mmHg。納入10 684例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，黃嘌呤氧化酶抑制劑可以減少高?；颊叩男难苁录陌l(fā)生率，但當(dāng)別嘌呤劑量超過300 mg/d尤其與利尿劑聯(lián)用時(shí)，其心臟保護(hù)作用會喪失[26]。當(dāng)男性血尿酸>420 μmol/L,女性血尿酸>360 μmol/L時(shí)使用別嘌醇治療無癥狀高尿酸血癥患者能夠更有效地預(yù)防心血管事件[26]。納入1 187例慢性腎臟病患者的Cochrance系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，降尿酸治療1年后腎功能可得到改善，血肌酐水平下降并且腎小球?yàn)V過率升高，但在降尿酸治療2年后腎小球?yàn)V過率無顯著變化[27]。目前有關(guān)無癥狀高尿酸血癥患者降尿酸治療的研究多為觀察性研究，因此，對該部分人群降尿酸治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益情況還有待高質(zhì)量隨機(jī)對照研究進(jìn)一步探究。筆者認(rèn)為對無癥狀高尿酸血癥的管理不應(yīng)僅考慮減少其痛風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也應(yīng)對患者合并癥以及降尿酸治療的潛在不良反應(yīng)進(jìn)行綜合評估，從而予以個(gè)體化治療。相比藥物降尿酸治療，應(yīng)更加重視對合并癥的管理，包括生活方式干預(yù)以及在管理合并癥過程中盡可能避免使用升高尿酸的藥物等。目前無癥狀高尿酸血癥的研究仍面臨一些挑戰(zhàn)：(1)動物模型有限。由于大多數(shù)哺乳動物體內(nèi)均含有尿酸酶，并且產(chǎn)生血清尿酸水平較低，從而增加了造模難度。(2)流行病學(xué)數(shù)據(jù)有限?；诒泵兰皻W洲的人群研究并未常規(guī)測量血尿酸水平，而一些亞洲國家的數(shù)據(jù)庫雖常規(guī)包含血尿酸水平，但無法區(qū)分是無癥狀高尿酸血癥患者還是痛風(fēng)患者。(3)缺少有決定性意義的診斷方法。部分研究缺少對痛風(fēng)有決定性意義的診斷方法(如雙能CT、MRI等)，從而導(dǎo)致各研究間一致性欠佳。(4)非經(jīng)典部位痛風(fēng)的漏診。痛風(fēng)是無癥狀高尿酸血癥研究的臨床結(jié)局事件之一。除跖趾關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)等經(jīng)典痛風(fēng)發(fā)作部位外，部分患者尿酸鹽結(jié)晶可沉積于骶髂關(guān)節(jié)、眼、外鼻、椎體、陰莖等非經(jīng)典部位。無法及時(shí)識別并確診非經(jīng)典部位痛風(fēng)會導(dǎo)致多種因素影響研究結(jié)果。

6 小結(jié)

過去認(rèn)為高尿酸血癥是“無癥狀旁觀者”。而目前研究發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶與可溶性尿酸均可促進(jìn)代謝性炎癥、激活固有免疫并通過激活表觀遺傳學(xué)途徑進(jìn)一步放大促炎反應(yīng)。這提示無癥狀高尿酸血癥可能不僅可以獲益于降尿酸治療，也可獲益于針對免疫的治療，如白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)抑制劑等。無癥狀高尿酸血癥的診斷以及治療目前仍存在爭議，未來仍需大規(guī)模前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證該部分患者降尿酸治療的時(shí)機(jī)、有效性與安全性。近年來關(guān)節(jié)超聲及雙能CT的發(fā)展為痛風(fēng)的診斷提供了獨(dú)立而有力的依據(jù)，今后開展相關(guān)研究需注意完善相關(guān)臨床結(jié)局事件(如痛風(fēng))的決定性意義診斷方法，同時(shí)注意對痛風(fēng)等臨床結(jié)局事件非典型表現(xiàn)準(zhǔn)確識別以提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。