新生兒敗血癥診治的研究進(jìn)展

王敏，馬永彪，李偉陽(yáng)，易彬

敗血癥是指多種病原微生物侵入到人體血液循環(huán)中進(jìn)行繁殖和生長(zhǎng)，如條件致病菌、致病菌等，生成毒素，進(jìn)而誘發(fā)全身感染和膿毒血癥［1-2］。目前來(lái)看，敗血癥為導(dǎo)致新生兒死亡的主要疾病之一。報(bào)道顯示，敗血癥發(fā)病率、病死率均較高，且部分存活患兒會(huì)殘留神經(jīng)功能障礙［3］。本文從流行病學(xué)特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療等方面敘述新生兒敗血癥的診治狀況，為臨床診治新生兒敗血癥提供一定依據(jù)。

1 流行病學(xué)特征

2005年數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)22個(gè)直轄市、自治區(qū)、省等醫(yī)院（80所）新生兒共41 353 例，其中2 060 例發(fā)生敗血癥，其發(fā)病率為4.98%［4］。新西蘭、澳大利亞在2009 年的報(bào)道顯示，新生兒敗血癥發(fā)病率大約為7.7%，其中1.08%的患兒＜48 h發(fā)病，6.59%的患兒≥48 h 發(fā)病［5］。加拿大2010 年新生兒網(wǎng)顯示，新生兒敗血癥發(fā)病率為5.1%，其中0.6%為早發(fā)型（≤7 d）［6］。世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道，2013 年共280 萬(wàn)死亡新生兒中，15.6%因新生兒敗血癥而喪失生命，37.2%為晚發(fā)型［7］。所以，從數(shù)據(jù)來(lái)看，新生兒敗血癥發(fā)病率逐年增高，且病死率也有上升趨勢(shì)。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前臨床診斷新生兒敗血癥暫無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2003 年，我國(guó)修訂新生兒敗血癥判定標(biāo)準(zhǔn)為：患兒表現(xiàn)為臍炎、休克、黃疸、體溫變化等癥狀，非特異性檢查陽(yáng)性≥2 條或DNA 結(jié)果陽(yáng)性、病原菌檢測(cè)抗原為陽(yáng)性。非特異性指標(biāo)包含：（1）微量紅細(xì)胞沉降率≥15 mm/1 h；（2）血小板計(jì)數(shù)（PLT）≤100×109/L；（3）血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）≥8 mg/L；（4）桿狀核細(xì)胞/中性粒細(xì)胞（I/T）比值＞0.16；（5）白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）增多或降低（＜5×109/L），即＞3 d 者，WBC＞20×109/L，≤3 d 者，WBC＞25×109/L［8］。國(guó)際兒科膿毒癥會(huì)議在2005 年報(bào)道稱，膿毒血癥屬于全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和感染，以下標(biāo)準(zhǔn)新生兒SIRS 需滿足≥2 項(xiàng)，其中一項(xiàng)則為白細(xì)胞指標(biāo)和體溫異常，體溫＜36 ℃或＞38.5 ℃、心率＜100 次/min 或＞180 次/min、WBC 異常降低或增高（7～30 d 者WBC＜5×103/mm3或WBC＞19.5×103/mm3，0～7 d者WBC＞34×103/mm3）、呼吸增快（7～30 d 者呼吸頻率＞40次/min，0～7 d 者呼吸頻率＞50 次/min）等［9］。

3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

3.1 微生物培養(yǎng) 微生物培養(yǎng)至少需耗費(fèi)1～2 d 才可獲得結(jié)果［10］，耗費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)，且此方法陽(yáng)性率低、靈敏度低，將其用于診斷新生兒敗血癥具有局限性。但目前仍然無(wú)其他方法取代。因微生物培養(yǎng)結(jié)果對(duì)臨床使用抗生素有指導(dǎo)性作用，因此，一直將微生物培養(yǎng)視為診斷新生兒敗血癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”［11］。報(bào)道顯示，分子生物學(xué)檢測(cè)對(duì)敗血癥有輔助性診斷效果，但仍然無(wú)法代替微生物培養(yǎng)［12］。多種因素均可干擾微生物培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果，如細(xì)菌數(shù)量、檢驗(yàn)中的操作技術(shù)、標(biāo)本采集中有無(wú)嚴(yán)格落實(shí)無(wú)菌操作原則、標(biāo)本采集量、采集標(biāo)本前有無(wú)接受抗生素治療、培養(yǎng)技術(shù)等。報(bào)道稱，微生物培養(yǎng)的靈敏度與標(biāo)本采集量之間呈正相關(guān)，標(biāo)本采集量從1 ml 增至3 ml，微生物培養(yǎng)靈敏度則可增至70%～80%［13］。所以，確保微生物培養(yǎng)靈敏度，其標(biāo)本采集量至少需達(dá)到1 ml。另有報(bào)道稱，若新生兒在接受標(biāo)本采集前已經(jīng)接受抗生素治療，微生物培養(yǎng)陽(yáng)性率會(huì)明顯降低，若采用樹脂吸附技術(shù)，可讓標(biāo)本內(nèi)抗菌藥物活力＜20%，提升微生物培養(yǎng)陽(yáng)性率。另有研究顯示，采集標(biāo)本前，用2%氯己定消毒標(biāo)本采集部位皮膚、穿刺外周靜脈抽樣，并使用消毒血培養(yǎng)瓶和無(wú)菌手套等方法，均可提升檢測(cè)陽(yáng)性準(zhǔn)確性［14］。

3.2 外周血細(xì)胞計(jì)數(shù) 采用外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行診斷，獲得檢查結(jié)果最為簡(jiǎn)單，但此方法特異度低，無(wú)法將其作為單一判定新生兒敗血癥的標(biāo)準(zhǔn)。研究顯示，外周血WBC 在多種疾病中均表現(xiàn)為異常，而預(yù)測(cè)新生兒敗血癥的價(jià)值也較低，臨床多用此方法排除新生兒敗血癥［15］。目前暫無(wú)研究證實(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與新生兒敗血癥兩者有明顯關(guān)系。但有研究證實(shí)，I/T 比值對(duì)判定新生兒敗血癥有診斷價(jià)值［16］。我國(guó)認(rèn)為I/T 比值＞0.16 時(shí)在判定新生兒敗血癥上有一定價(jià)值，尤其是I/T 比值＞0.20 時(shí)，其判定價(jià)值更高。另有學(xué)者報(bào)道稱，新生兒出生24 h 內(nèi)，若連續(xù)2 次測(cè)定I/T 比值＜0.16，結(jié)合微生物培養(yǎng)結(jié)果陰性則認(rèn)為可排除此疾?。?7］。新生兒敗血癥患兒體內(nèi)PLT常為100×109/L 或更低。有報(bào)道稱，大約85.7%的新生兒敗血癥患兒會(huì)出現(xiàn)PLT 降低，而其中42.9%的患兒會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少癥，進(jìn)而PLT 減少也在判定新生兒敗血癥中有一定作用［17］。

3.3 CRP CRP 主要從人體肝臟中分泌而出，屬于急性期時(shí)相蛋白，若機(jī)體出現(xiàn)組織損傷或炎性反應(yīng)時(shí)，CRP明顯增高［18］，所以，將此指標(biāo)用于判定炎癥狀況，具有靈敏度高、快速等優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)已將其用于判定新生兒敗血癥中。CRP 與新生兒敗血癥之間關(guān)系密切，感染后12～18 h，CRP 明顯增高，24～48 h內(nèi)，CRP 達(dá)峰值，此為檢測(cè)新生兒敗血癥的較理想指標(biāo)之一，但針對(duì)早發(fā)型仍然存在局限性，且無(wú)法將其作為判定細(xì)菌感染的特異性標(biāo)準(zhǔn)。CRP 檢測(cè)具有較高精確度。但在新生兒早期階段，多種因素會(huì)干擾CRP，單一測(cè)定CRP 在判定新生兒敗血癥方面的作用不太理想，動(dòng)態(tài)測(cè)定CRP 可明確組織炎性反應(yīng)程度和受累程度，并在藥物治療過(guò)程中，對(duì)監(jiān)測(cè)治療療效有一定作用。所以，CRP 屬于一種快捷、經(jīng)濟(jì)的檢測(cè)方法，具備應(yīng)用價(jià)值，但無(wú)法將其作為判定新生兒敗血癥的唯一指標(biāo)。

3.4 降鈣素原（PCT）PCT 主要由人體甲狀腺C 細(xì)胞分泌而出，此為降鈣素前體，其分子量為12.7 kD，人體健康狀況下，PCT＜0.1 μg/L，妊娠高危因素、母體PCT 均對(duì)其無(wú)干擾性，僅與自身感染細(xì)菌程度存在關(guān)系［18］，人體感染細(xì)菌時(shí)，PCT明顯增高，而感染后4 h，出現(xiàn)快速增高。相比于CRP 等指標(biāo)，PCT 在預(yù)測(cè)細(xì)菌感染方面的靈敏度和特異度均更高。有報(bào)道顯示，新生兒敗血癥采用PCT 診斷的靈敏度和特異度分別為79%、81%，曲線下面積（AUC）為0.87，其診斷價(jià)值較高。有學(xué)者稱，新生兒體內(nèi)PCT 會(huì)生理性增高，剛出生時(shí)，PCT比參考值高，大約為0.7 μg/L，其峰值在出生后24 h 左右，大約21 μg/L，而在出生72 h 左右＜0.1 μg/L［19］。所以，預(yù)測(cè)新生兒敗血癥的指標(biāo)可測(cè)定PCT，需按照患兒出生時(shí)間等綜合判定。另有報(bào)道顯示，新生兒敗血癥患兒接受治療后，存活者體內(nèi)PCT 快速降低，死亡者體內(nèi)PCT 初始指標(biāo)比存活者高，因?yàn)檎J(rèn)為可通過(guò)測(cè)定PCT 變化預(yù)估疾病預(yù)后狀況［20］。另也有學(xué)者認(rèn)為，將PCT 與CRP 兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合用于預(yù)測(cè)新生兒敗血癥中，更具臨床意義。

4 治 療

4.1 抗生素治療 確診新生兒敗血癥后，首要治療方式之一為合理使用抗生素。微生物培養(yǎng)結(jié)束之前，需按照患兒體征、病史、醫(yī)者自身經(jīng)驗(yàn)等綜合選擇不良反應(yīng)小、有效的抗生素，再根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果適當(dāng)調(diào)整抗生素。研究顯示，若初始給藥有效，即使微生物培養(yǎng)結(jié)果顯示抗生素存在耐藥等，也無(wú)需進(jìn)行調(diào)整［20］。各地區(qū)和各醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)性用藥也有差異性。歐洲和美國(guó)對(duì)于新生兒敗血癥，多食用氨基糖苷類聯(lián)合青霉素類抗生素進(jìn)行治療，而我國(guó)在未普及血藥濃度檢測(cè)前，顧及氨基糖苷類藥物存在耳毒性、腎毒性效果，多采用第三代頭孢聯(lián)合青霉素治療，加大了耐藥菌株危險(xiǎn)性。研究顯示，1%～5%新生兒敗血癥患兒的血培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性，主要因血培養(yǎng)耗費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)，且受標(biāo)本采集、標(biāo)本量、實(shí)驗(yàn)室操作技術(shù)等因素干擾，所以，經(jīng)驗(yàn)性給予抗生素治療已成為主要方式［20］，且現(xiàn)對(duì)新生兒使用抗生素方面仍然缺乏指南，造成抗生素濫用的狀況。侵襲性念珠菌病發(fā)病率與使用廣譜抗生素兩者間有正性關(guān)系，而產(chǎn)婦分娩時(shí)使用廣譜抗生素也對(duì)真菌性新生兒敗血癥發(fā)病有一定危險(xiǎn)性。新生兒敗血癥病死率與抗生素使用時(shí)間也為正性關(guān)系，每延遲1 d 使用抗生素，其病死率則加大4%。美國(guó)有報(bào)道稱，200 例新生兒敗血癥患兒，其中25%的患兒接受抗生素治療，且療程不合理，其結(jié)局也有較大差異［20］。

使用抗生素治療新生兒敗血癥需注意以下幾點(diǎn)：（1）首先需明確患兒是否需要接受抗生素治療，預(yù)測(cè)出現(xiàn)新生兒敗血癥的危險(xiǎn)性，通過(guò)其細(xì)胞因子、CRP、PCT、實(shí)驗(yàn)室血細(xì)胞、血培養(yǎng)、體征、癥狀等指標(biāo)進(jìn)行綜合判定，以確定是否需給予抗生素。（2）準(zhǔn)確確定需給予哪種抗生素：各地區(qū)流行菌株和致病菌的耐藥性存在差異，各醫(yī)院的耐藥菌株和敏感菌株也有所不同，臨床在此方面，需不斷積累滿足本區(qū)域、本醫(yī)院抗生素用藥經(jīng)驗(yàn)，只有按照自身和本地區(qū)經(jīng)驗(yàn)用藥，才可進(jìn)一步提升療效。（3）降低重疊使用抗生素的狀況：使用抗生素過(guò)程中，重疊抗菌譜，不僅療效增加不理想，反而會(huì)加大不良反應(yīng)。（4）監(jiān)測(cè)用藥中各狀況：延長(zhǎng)抗生素使用時(shí)間時(shí)需密切監(jiān)測(cè)其血生化指標(biāo)，針對(duì)接受氨基糖苷類藥物治療者，可能會(huì)發(fā)生耳毒性、腎毒性反應(yīng)，需密切監(jiān)測(cè)其血藥濃度。（5）及時(shí)調(diào)整抗生素：動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CRP、PCT，對(duì)臨床使用抗生素有指導(dǎo)性作用。

4.2 增強(qiáng)患兒免疫力 新生兒因剛出生，各項(xiàng)功能未發(fā)育成熟，其免疫功能低，新生兒敗血癥發(fā)生時(shí)，發(fā)病急切，病變速度快，臨床在治療時(shí)，需適當(dāng)使用增強(qiáng)免疫力類藥物。研究顯示，給予免疫球蛋白治療新生兒敗血癥，其機(jī)體中CRP快速降低，且針對(duì)藥敏試驗(yàn)不敏感者，也無(wú)需更換抗生素，進(jìn)而提升療效，降低抗生素給藥時(shí)間。另有報(bào)道顯示，人免疫球蛋白與抗生素兩者聯(lián)合使用，可降低新生兒敗血癥病死率。但也有報(bào)道顯示，給予抗生素治療新生兒敗血癥的同時(shí)，給予免疫球蛋白治療，不會(huì)降低疾病病死率和致殘率。雖動(dòng)物模型中已證實(shí)免疫球蛋白治療的安全性，但目前醫(yī)學(xué)界針對(duì)此仍然存在較大爭(zhēng)議。國(guó)際相關(guān)組織對(duì)多個(gè)國(guó)家的113 所醫(yī)院中3 493 例新生兒敗血癥患兒做出了調(diào)查分析，結(jié)果顯示，新生兒敗血癥采用免疫球蛋白治療，并無(wú)提升療效的作用。近年報(bào)道稱，重組蛋白C、益生菌、骨髓造血因子等制劑在治療新生兒敗血癥方面有積極意義，但在普及推廣之前，仍需進(jìn)一步研究其療效效果。

綜上所述，目前來(lái)看，新生兒敗血癥病死率和發(fā)病率均較高，臨床體征和癥狀均無(wú)特異性，早期判定疾病存在較大難度?，F(xiàn)在已有判定標(biāo)準(zhǔn)上結(jié)合PCT、CRP、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血培養(yǎng)等方法，可得到及時(shí)判定。目前治療此疾病的主要方式仍然為抗感染治療，耐藥病原菌和微生物耐藥性的出現(xiàn)，經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素的難度進(jìn)一步加大，所以，臨床需更加規(guī)范的管理抗生素使用，同時(shí)不斷研究和探討新型治療方式，達(dá)到降低疾病病死率，改善疾病預(yù)后的目的。