補(bǔ)腎活血藥治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

游翔宇，王想福，葉丙霖，陳偉國，趙恒，張萬乾

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是骨代謝失衡導(dǎo)致的以骨量減少、骨脆性增加和易骨折為特征的全身性疾病，其病理特點(diǎn)主要有骨小梁數(shù)目減少、骨微結(jié)構(gòu)退化、骨強(qiáng)度和骨密度降低等。目前治療OP的常用藥物主要包括促進(jìn)骨形成藥(鈣劑、維生素D、甲狀旁腺激素、他汀類藥物)、抑制骨吸收藥(雙膦酸鹽類藥物、雌激素、降鈣素)和具有雙重調(diào)節(jié)作用的藥物(鍶鹽)。但應(yīng)用這些藥物進(jìn)行抗OP治療的風(fēng)險(xiǎn)尚無定論。OP在中醫(yī)學(xué)中屬“骨痿”“骨痹”的范疇，其發(fā)生與腎密切相關(guān)?！端貑枴ゐ粽撈吩唬骸澳I主身之骨髓?！薄端貑枴ち?jié)藏象論篇》曰：“腎者，主蟄……其華在發(fā)，其充在骨?！蹦I虛元?dú)獠蛔?，肢體失于濡養(yǎng)，氣不足則運(yùn)血無力、瘀血阻絡(luò)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為OP的病因病機(jī)主要為腎虛血瘀，臨床應(yīng)用補(bǔ)腎活血藥治療OP取得了顯著的療效。雖然關(guān)于補(bǔ)腎活血藥治療OP作用機(jī)制的研究有很多，但具體機(jī)制目前仍不明確。本文從應(yīng)用現(xiàn)狀和作用機(jī)制兩個(gè)方面，對補(bǔ)腎活血藥治療OP的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 補(bǔ)腎活血藥治療OP的應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 單味藥物的應(yīng)用具有補(bǔ)腎、活血功效的中藥，如杜仲、淫羊藿、骨碎補(bǔ)和丹參等，對防治OP有一定作用。研究表明，淫羊藿對促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells，BMSCs)向成骨細(xì)胞分化作用顯著[1]。單味中藥治療OP雖有一定的效果，但由于藥性單一，臨床療效并不穩(wěn)定。故臨床應(yīng)用單味中藥防治OP并不多見。由于種種原因，現(xiàn)有的關(guān)于單味補(bǔ)腎、活血中藥防治OP的機(jī)制研究大多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段[2-3]，且研究結(jié)果難以與復(fù)方的作用機(jī)制研究有效結(jié)合。

1.2 復(fù)方藥物的應(yīng)用在我國古代就有應(yīng)用補(bǔ)腎、活血藥物組方治療OP的相關(guān)記載，且療效顯著。現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，極大地促進(jìn)了補(bǔ)腎活血復(fù)方在防治OP中的推廣和應(yīng)用。骨質(zhì)疏松性骨折是OP的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，臨床常規(guī)處理以促進(jìn)骨折愈合和減少并發(fā)癥為主，然而治療中存在骨折愈合緩慢、疼痛和腫脹消除不明顯，甚至血栓形成等問題，對患者的生活質(zhì)量造成極大的影響。但在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎活血方藥，可以顯著縮短骨折愈合時(shí)間、降低并發(fā)癥的發(fā)生率。陳偉國等[4]應(yīng)用二仙湯聯(lián)合經(jīng)皮球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折，極大地縮短了患者的康復(fù)時(shí)間。以補(bǔ)腎活血中藥組成的補(bǔ)腎活血方用于OP的治療，療效確切[5-7]。補(bǔ)腎活血復(fù)方治療OP具有應(yīng)用廣泛、療效確切、易于被患者接受和安全性較高等優(yōu)勢。但由于復(fù)方藥物的組成復(fù)雜，使得對復(fù)方治療OP作用機(jī)制的研究相對困難。且由于患者個(gè)體的差異，方中藥物的配伍關(guān)系也難以做到統(tǒng)一。

2 補(bǔ)腎活血藥治療OP的作用機(jī)制

2.1 激活Wnt/β-catenin信號通路Wnt/β-catenin信號通路是Wnt信號傳導(dǎo)通路中的經(jīng)典通路。Wnt信號可以與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白和卷曲蛋白結(jié)合，作用于胞質(zhì)內(nèi)的蓬亂蛋白，促進(jìn)β-catenin的積累，并進(jìn)入細(xì)胞核與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子相互作用調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞形成。研究表明，補(bǔ)腎活血藥物可激活Wnt信號通路，提高β-catenin在細(xì)胞內(nèi)的含量，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖[8]。補(bǔ)腎活血藥還可通過激活Wnt/β-catenin信號通路提升血清中雌二醇、堿性磷酸酶和骨鈣素水平，增強(qiáng)機(jī)體成骨能力[9]。王大偉等[10]認(rèn)為，補(bǔ)腎活血藥可啟動(dòng)Wnt/β-catenin信號通路，抑制破骨細(xì)胞增殖，進(jìn)而減少骨吸收。

細(xì)胞的生長、發(fā)育和分化與Wnt/β-catenin信號通路密切相關(guān)。β-catenin是Wnt/β-catenin信號通路中最關(guān)鍵的成骨因子，也是治療OP的重要作用靶點(diǎn)。因此，促使β-catenin在細(xì)胞內(nèi)生成和累積可能是補(bǔ)腎活血藥治療OP的重要作用機(jī)制之一。

2.2 調(diào)控BMSCs向成骨細(xì)胞分化BMSCs是一種具有分化能力的細(xì)胞亞群，經(jīng)誘導(dǎo)后可向成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌腱細(xì)胞和肌管等方向分化?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“人始生，先成精……皮膚堅(jiān)而毛發(fā)長?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“腎藏精，精生髓，髓生骨?！薄熬弊鳛槿梭w內(nèi)的精微物質(zhì)，可促進(jìn)人的生長發(fā)育并濡養(yǎng)骨骼四肢。BMSCs在一定條件下可分化為成骨細(xì)胞和肌細(xì)胞[11]，這與中醫(yī)學(xué)腎主骨生髓理論高度契合[12-13]。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血藥可促進(jìn)大鼠BMSCs的成骨分化[14]。李楊等[15]研究發(fā)現(xiàn)，丹參提取物對大鼠BMSCs的增殖和成骨分化具有明顯促進(jìn)作用。此外，淫羊藿總黃酮和女貞子提取物也可以促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞分化，從而提高骨的修復(fù)和再生能力[16-17]。

BMSCs具有易于移植和轉(zhuǎn)染、不易引起免疫反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。但BMSCs向成骨細(xì)胞分化是一個(gè)復(fù)雜的過程，對于如何準(zhǔn)確把握BMSCs的分化方向，以及怎么明確補(bǔ)腎活血藥通過調(diào)控BMSCs分化治療OP的機(jī)制等問題，尚需更多的研究來解答。

2.3 上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子的表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子-β(transformation growth factor-β，TGF-β)是由Roberts等[18]在1981年發(fā)現(xiàn)并分離的多肽蛋白，在特定條件下(如機(jī)體溫度升高或內(nèi)環(huán)境酸堿度改變)可轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锘钚缘亩垠w參與調(diào)控骨形成[19-20]。尚立芝等[21]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎藥物可通過增加TGF-β1的表達(dá)促進(jìn)骨形成。韓麗萍等[22]研究發(fā)現(xiàn)，具有補(bǔ)腎活血功效的仙鹿壯骨方可提高TGF-β1含量，促進(jìn)骨形成。曲雷鳴等[23]通過動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，鹿茸可調(diào)控下丘腦-腎-骨反饋機(jī)制，影響TGF-β1含量，進(jìn)而調(diào)控骨代謝。

TGF-β是骨代謝過程中的重要調(diào)節(jié)因子，對骨代謝具有雙重調(diào)節(jié)作用，但其作用機(jī)制尚不明確。因此，對于TGF-β調(diào)節(jié)骨代謝的具體機(jī)制還需進(jìn)行更深入的研究，才能為以TGF-β為靶點(diǎn)防治OP提供堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

3 小 結(jié)

OP的發(fā)生與腎、氣、血關(guān)系密切。一方面，腎為先天之本，主骨而藏精，具有滋養(yǎng)骨骼并使其堅(jiān)固有力的作用，腎的異?？芍鹿趋郎懋惓?；另一方面，腎虛元?dú)獠蛔?，易?dǎo)致血液運(yùn)行無力，氣虛則血滯，血滯則精微不布，骨失所養(yǎng)，則見痿軟疼痛。瘀血不去，新血不生，精無所化，腎精虧虛，腎虛和血瘀的共同作用可加速骨質(zhì)疏松的發(fā)展，故補(bǔ)足腎氣、化瘀通絡(luò)是治療OP的重要方法。

補(bǔ)腎活血藥治療OP的作用機(jī)制研究，目前多集中于激活Wnt/β-catenin信號通路、調(diào)控BMSCs分化和上調(diào)TGF-β的表達(dá)方面，雖然取得了一些成果，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。