新生兒牛奶蛋白過敏診治進展

王兆康，黃淑清

隨著工業(yè)的發(fā)展，環(huán)境及飲食受化學(xué)物質(zhì)污染加重，人類過敏性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢。牛奶蛋白過敏癥(CMPA)為食物過敏的最常見疾病，由于各地檢測方法不同及地域人種的各異，各地發(fā)病率報道不一致，歐美等發(fā)達國家報道其發(fā)病率為2.0%～7.0%[1]，我國多家研究中心報道為0.83%～3.5%[2]，而新生兒牛奶過敏由于其臨床表現(xiàn)缺乏特異癥狀及體征，嚴重程度不一，又缺乏特異檢查指標確診或排除牛奶蛋白過敏，目前尚無統(tǒng)一的專家共識，國內(nèi)外研究均少，因此常導(dǎo)致誤診或漏診。新生兒CMPA不僅影響消化系統(tǒng)功能，亦影響3歲以下嬰幼兒的生長發(fā)育，因此新生兒CMPA越來越備受醫(yī)學(xué)界的重視。

1 發(fā)病機制

CMPA是牛奶中的多種蛋白作為過敏原誘導(dǎo)機體發(fā)生的抗原抗體反應(yīng)，分為IgE介導(dǎo)和非IgE介導(dǎo)及混合介導(dǎo)[3]，嬰幼兒CMPA多是IgE介導(dǎo)免疫反應(yīng)，而新生兒多非IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[4]。配方奶和普通牛奶可引起機體過敏的蛋白質(zhì)有十幾種，其中最重要的過敏原是α乳白蛋白和β乳球蛋白，其穩(wěn)定性好，即使煮沸、高溫、脫水等處理，仍保留抗原的生物學(xué)活性。嬰幼兒免疫系統(tǒng)處于Th2占優(yōu)勢的不平衡狀態(tài)，當(dāng)機體接觸牛奶蛋白時易刺激免疫系統(tǒng)Th2細胞產(chǎn)生特異性IgE抗體，與牛奶α乳白蛋白和β乳球蛋白發(fā)生抗原抗體復(fù)合物免疫反應(yīng)，即IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。大部分新生兒CMPA為非IgE介導(dǎo)，其機理不明，可能與新生兒免疫和消化功能不成熟，消化酶對食物蛋白處理能力不足，加上腸壁通透性高，食物蛋白通過腸壁吸收量增加，當(dāng)機體免疫系統(tǒng)Th1和Th2平衡被破壞，Th1細胞誘導(dǎo)機體發(fā)生劇烈炎性反應(yīng)有關(guān)[5]。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 早產(chǎn)兒CMPA的特殊性 早產(chǎn)兒由于入住NICU幾率高于足月兒，混合或人工喂養(yǎng)率高于足月兒，所以發(fā)生CMPA幾率高于足月兒。研究發(fā)現(xiàn)，32周以前的早產(chǎn)兒極少出現(xiàn)CMPA，幾乎所有早產(chǎn)兒CMPA的癥狀均出現(xiàn)在糾正胎齡32周后，其原因可能與早產(chǎn)兒在30～32周前免疫未發(fā)育成熟有關(guān)[6]。研究表明，CMPA的發(fā)生有賴于Th1及Th2細胞的功能成熟，而免疫系統(tǒng)在32周才發(fā)育成熟，所以在32周前，由于缺乏Th1及Th2的應(yīng)答，機體難以啟動過敏反應(yīng)；早產(chǎn)兒由于攝入奶量極少，過少的過敏原不足引起免疫反應(yīng)。研究表明，早產(chǎn)兒出現(xiàn)CMPA時間往往晚于足月兒，平均23 d發(fā)病，臨床表現(xiàn)以消化道癥狀為主，極少發(fā)生特應(yīng)性皮炎或呼吸道癥狀[7]。由于早產(chǎn)兒CMPA在發(fā)病時間及臨床表現(xiàn)上與壞死性小腸結(jié)腸炎有極其相似的地方，應(yīng)引起重視，以免因誤診導(dǎo)致不必要的禁食及不合理使用抗生素。

2.2 新生兒CMPA表現(xiàn) 新生兒CMPA發(fā)病隱匿，多在生后10 d開始出現(xiàn)臨床表現(xiàn)[8]，極少數(shù)病情嚴重或母親孕期有牛奶接觸病史者可在生后1 d即發(fā)病。CMPA表現(xiàn)無特異性，可累及多個器官，以皮膚及消化道癥狀為主，發(fā)生率為50%～60%，表現(xiàn)為濕疹樣皮疹、紅斑、腹瀉、血便及拒奶等。研究顯示，CMPA出現(xiàn)消化道癥狀與牛奶蛋白誘發(fā)的過敏性嗜酸細胞性胃腸炎、過敏性直腸結(jié)腸炎、食物蛋白誘導(dǎo)小腸結(jié)腸炎綜合征有關(guān)。20%～30%患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，以喘息樣呼吸或咳嗽為主，幾乎所有患者出現(xiàn)生長發(fā)育延遲等全身癥狀，極少患者出現(xiàn)休克。臨床表現(xiàn)各異，可單一出現(xiàn)，亦可同時多個系統(tǒng)表現(xiàn)并存。發(fā)病急緩與個體有關(guān)，在接觸過敏原后1 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀為速發(fā)過敏反應(yīng)，而1 h后出現(xiàn)者為遲發(fā)過敏反應(yīng)[9]，兩者機理不同。

新生兒CMPA根據(jù)臨床表現(xiàn)及對機體危害程度分為：(1)輕—中度：主要出現(xiàn)各系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，如嘔吐、腹脹、腹瀉、血便、濕疹或血管神經(jīng)性水腫，但未明顯影響嬰幼兒的生長發(fā)育，無器官衰竭表現(xiàn)[10]。(2)重度：出現(xiàn)以下任一癥狀者：拒奶，喂養(yǎng)困難，反復(fù)嘔吐或慢性腹瀉而導(dǎo)致生長受限，中—大量血便導(dǎo)致血紅蛋白下降，嚴重、遷延不愈濕疹樣特異性皮炎，氣道梗阻或急性喉頭水腫導(dǎo)致的呼吸困難，休克[11]。

3 診斷方法

新生兒CMPA由于缺乏特異性臨床表現(xiàn)及有效的實驗室確診檢查，易誤診或漏診。英國一項多中心研究表明，新生兒CMPA的診斷84%為臨床診斷，了解其母親接觸牛奶史或患兒本身牛奶喂養(yǎng)病史基礎(chǔ)上，分析反復(fù)嘔吐、腹脹、腹瀉、血樣便等癥狀與牛奶攝入時間關(guān)系而做出診斷[12]。國內(nèi)除臨床表現(xiàn)外，尚借助一些實驗室檢查協(xié)診，包括有嗜酸性粒細胞相關(guān)檢查、血清牛奶特異性IgE抗體檢測、皮膚點刺試驗、特應(yīng)性斑貼試驗及牛奶回避激發(fā)試驗。

3.1 嗜酸性粒細胞相關(guān)檢查 CMPA除出現(xiàn)與過敏性疾病類似的外周血嗜酸性粒細胞升高外，常同時存在外周血白細胞計數(shù)升高，血紅蛋白下降，C反應(yīng)蛋白升高。大便檢查鏡檢嗜酸性粒細胞(>10 個/HP),直腸黏膜活檢提示嗜酸性粒細胞侵潤(15～20 個/HP)。

3.2 血清牛奶蛋白特異性IgE抗體檢測 對IgE介導(dǎo)的CMPA有協(xié)助診斷作用，該檢查對IgE介導(dǎo)的CMPA特異性高，但敏感性低，僅適用于以皮疹為主的CMPA。由于新生兒CMPA僅約5%為IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，故在新生兒應(yīng)用受限。

3.3 皮膚點刺試驗 主要用于協(xié)助診斷IgE介導(dǎo)的CMPA，敏感性與特異性均高，但患兒較痛苦，不易被家屬接受，同樣在新生兒應(yīng)用受限。

3.4 特應(yīng)性斑貼試驗 常用于非IgE介導(dǎo)的過敏性疾病的協(xié)助診斷，在國外醫(yī)療界已廣泛應(yīng)用于新生兒CMPA的早期診斷，甚至已經(jīng)用于早產(chǎn)兒CMPA的診斷。但由于缺乏大數(shù)據(jù)臨床試驗研究，需進一步多中心大數(shù)據(jù)試驗研究證實[13]。新生兒CMPA多為IgE介導(dǎo)過敏性疾病，故該檢查在新生兒CMPA應(yīng)用前景較大。

3.5 牛奶回避激發(fā)試驗 對于懷疑是CMPA患者，立即回避牛奶2～4周，癥狀減輕或消失，再給予牛奶或激發(fā)劑口服，如能再次誘發(fā)過敏癥狀出現(xiàn)，即可確診，是目前醫(yī)療界公認的診斷CMPA金標準。

4 新生兒CMPA的治療現(xiàn)狀

對過敏原回避和脫敏治療是過敏性疾病最有效方法。使機體產(chǎn)生免疫耐受是過敏性疾病的治療目的。免疫耐受是指進食原過敏食物不再發(fā)生不良反應(yīng)，且開放性食物激發(fā)試驗結(jié)果陰性[14]。對于CMPA患者，回避牛奶和應(yīng)用氨基酸奶粉、深度水解奶替代治療是目前公認的最有效手段。

4.1 純母乳喂養(yǎng) β牛奶乳球蛋白和α乳白蛋白是CMPA的最主要過敏原，而人乳不含此蛋白，因此，對于新生兒，母乳是最安全的食物。研究表明，6個月內(nèi)嬰幼兒純母乳喂養(yǎng)，完全可滿足機體的生長發(fā)育。但由于β乳球蛋白和α乳白蛋白及一些可以導(dǎo)致過敏的食物蛋白可以通過乳汁導(dǎo)致新生兒發(fā)生CMPA，故對于CMPA患兒的母親，要注意回避牛奶、飲料、雞蛋及堅果等。研究表明，延遲牛奶的攝入，可減少新生兒發(fā)生CMPA，但由于皮膚接觸等暴露途徑難以回避，因此，長期的過敏食物回避并不利于口服耐受的產(chǎn)生，反而有增加過敏性疾病的風(fēng)險[15]。

4.2 替代配方治療 2歲以下由于生長發(fā)育迅速，需要的蛋白質(zhì)量相對大，但消化系統(tǒng)未成熟，對常規(guī)食物消化和吸收能力受限，動物奶源蛋白仍是生長發(fā)育的主要蛋白來源，以滿足機體生長發(fā)育需要。替代配方奶目前有三種：氨基酸奶粉、深度水解蛋白奶粉、部分水解配方奶粉。部分水解蛋白配方奶在生產(chǎn)時將部分過敏蛋白質(zhì)化學(xué)水解，但仍還有較大的肽鏈，具有逐漸誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫耐受作用，故僅用于CMPA的預(yù)防，已確診CMPA患兒不推薦使用[16]。深度水解奶的氮以游離氨基酸和<1 500 kda的肽鏈形式存在，改變了其空間結(jié)構(gòu)和過敏原表位的序列，降低了其抗原性，用于CMPA的預(yù)防和治療[17]，對于90%的患者有效，臨床上尚有約10%CMPA患兒不能耐受深度水解奶，此類患兒需要應(yīng)用氨基酸奶粉治療。由于氨基酸奶粉完全由游離氨基酸按一定比例配制，無肽鏈存在，因此沒有抗原性，可以被95%的CMPA患兒接受。

4.3 其他哺乳動物奶替代 研究表明，應(yīng)用山羊奶可降低CMPA過敏率，該臨床研究少，病例數(shù)少，并未得到專家認可。大數(shù)據(jù)研究表明，其他哺乳動物的乳汁，如綿羊奶、山羊奶等同樣具有導(dǎo)致CMPA患兒過敏的β乳球蛋白和α乳白蛋白，因此，其他哺乳動物乳汁并不能預(yù)防CMPA[18]。

5 新生兒CMPA治療研究進展

5.1 益生菌治療與CMPA 研究表明，腸道益生菌，特別是雙歧桿菌，可通過下調(diào)患者IgE抗體的產(chǎn)生進而調(diào)控機體的免疫應(yīng)答，促使患兒Th1、Th2免疫系統(tǒng)的動態(tài)平衡，從而降低CMPA的發(fā)病率，特別是對以過敏性濕疹為表現(xiàn)的CMPA效果顯著[19]。

5.2 25羥維生素D水平與CMPA 研究表明，25羥維生素D與兒童CMPA發(fā)病率呈U型線性關(guān)系，CMPA可影響腸道對25羥維生素D的吸收，導(dǎo)致25羥維生素D水平低于同齡正常兒，在一定程度上，25羥維生素D缺乏可增加CMPA的發(fā)病率，但過高同樣可導(dǎo)致其發(fā)病率增加。維生素D對食物過敏的作用機制可能是維生素D在細胞和遺傳水平上調(diào)節(jié)免疫功能，抑制機體過敏反應(yīng)[20]。25羥維生素D與IgE介導(dǎo)的過敏性疾病呈負相關(guān)[21]，對于新生兒CMPA中IgE介導(dǎo)患兒，補充25羥維生素D可降低發(fā)病率，但新生兒大部分為非IgE介導(dǎo)，其臨床應(yīng)用有限。

5.3 免疫治療與CMPA 免疫治療在眾多過敏性疾病的作用已是醫(yī)療界的共識，CMPA同樣是免疫系統(tǒng)Th1/Th2的失平衡，通過免疫治療人為促使Th1/Th2達到新的平衡，理論上可以減少CMPA，這可能是CMPA治療很有研究價值的方向。但目前為止，國內(nèi)外均無相關(guān)研究。

5.4 脫敏治療與CMPA 對過敏原回避和脫敏是過敏性疾病最有效的治療方法。脫敏治療在過敏性鼻炎、蕁麻疹及哮喘等過敏性疾病中均已證實有效，并廣泛用于臨床，但用于嬰幼兒特別是新生兒CMPA尚無報道。臨床上，由氨基酸奶粉逐漸過渡到深度水解奶，再過渡到適度水解奶、普通配方奶，除有機體產(chǎn)生耐受，其實質(zhì)亦是脫敏治療。臨床上如何研究出更加有效、低風(fēng)險的脫敏劑用于治療CMPA，是很有前途的研究方向[22]。

6 小 結(jié)

新生兒CMPA已被越來越多的兒科醫(yī)師重視，目前主要依靠飲食史和臨床表現(xiàn)診斷，牛奶回避及激發(fā)試驗是確診的金標準。皮膚點刺等僅對少數(shù)患者有協(xié)助診斷價值。堅持母乳喂養(yǎng)是最佳預(yù)防方法，但母親仍需注意回避高敏食物。對于母乳不足的高危CMPA患兒，部分水解奶可以起到預(yù)防作用，治療主要是牛奶回避，給予深度水解奶或氨基酸奶粉。益生菌及25羥維生素D可能有利于CMPA的治療，免疫及脫敏治療具有很大的研究價值。早產(chǎn)兒CMPA與喂養(yǎng)不耐受、壞死性小腸結(jié)腸炎癥狀相似，容易導(dǎo)致誤診，需引起臨床醫(yī)師重視，早期診斷、治療是保證CMPA新生兒健康成長的重要環(huán)節(jié)。