丹參酮ⅡA的藥理作用機(jī)制及不良反應(yīng)研究進(jìn)展

黃愛梅

作者單位： 255400 山東省淄博市市立醫(yī)院

丹參酮ⅡA的化學(xué)結(jié)構(gòu)為菲醌類化合物的衍生物，經(jīng)磺酸化后生成丹參酮ⅡA磺酸鈉(STS),是目前國內(nèi)惟一的以丹參脂溶性有效成分制備的單體化合物，現(xiàn)在臨床廣泛用于心血管疾病。近年來，對丹參酮ⅡA在腦血管和肺血管疾病治療中的應(yīng)用臨床研究越來越多。隨著臨床研究不斷深入，丹參酮ⅡA對腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡、侵襲及遷移等抗腫瘤的生物活性，為丹參酮ⅡA用于腫瘤治療提供了實驗依據(jù)。為進(jìn)一步了解該藥的藥理作用，預(yù)防和避免臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)的發(fā)生。本文通過文獻(xiàn)檢索，現(xiàn)將丹參酮ⅡA的藥理作用機(jī)制和不良反應(yīng)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥理作用機(jī)制研究

1.1 心血管方面

1.1.1 抑制血小板聚集，防止血栓形成：血小板活化是造成血液黏稠、血流動力學(xué)改變、使機(jī)體產(chǎn)生高凝狀態(tài)的病理生理因素之一。張澤文等[1]分析丹參酮ⅡA對凝血酶所致血小板活化的抑制作用，以及G蛋白偶聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子機(jī)制在其中發(fā)揮的作用。結(jié)果顯示，丹參酮ⅡA對血小板活化過程中的聚集及促凝功能等均有影響，血小板活化過程中G蛋白及相關(guān)信號分子蛋白酶激活受體(PARs)、P2Y1和P2Y12受體、α2A-腎上腺素能受體及血栓烷A2(TXA2)受體的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)均可被丹參酮ⅡA抑制。說明丹參酮ⅡA具有抗血小板活化，從而抑制血小板聚集，改善血液循環(huán)，防止血栓的形成。

1.1.2 抗氧化應(yīng)激，防治動脈粥樣硬化：機(jī)體的氧化應(yīng)激是由于氧自由基過量生成與自由基清除系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用的病理狀態(tài)。楊萍等[2]以體外培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞為基礎(chǔ)，以H2O2誘導(dǎo)細(xì)胞損傷為模型，研究丹參酮ⅡA在氧化應(yīng)激條件下對心肌細(xì)胞的活力、凋亡、抗氧化能力指標(biāo)的影響，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞經(jīng)丹參酮ⅡA干預(yù)后的丙二醛(MDA)含量、乳酸脫氫酶(LDH)活性呈濃度依賴性降低，而總抗氧化酶(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)活性、過氧化氫酶(CAT)活性、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)含量呈濃度依賴性增加，說明丹參酮ⅡA可提高心肌細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力。曹慧敏等[3]研究氧化低密度脂蛋白(xo-LDL)誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(EA，Hy926)氧化應(yīng)激模型的自噬效應(yīng)的影響，通過觀察20 μmol/L丹參酮ⅡA與xo-LDL(100 mg/L)作用不同時間點下細(xì)胞內(nèi)熒光免疫標(biāo)記MAP-LC3自噬囊泡及自噬標(biāo)記蛋白LC3A/B蛋白水平的變化，發(fā)現(xiàn)xo-LDL(100 mg/L)作用可上調(diào)細(xì)胞中的LC3A/B蛋白表達(dá)，而丹參酮ⅡA組較模型組可上調(diào)細(xì)胞中的LC3A/B蛋白表達(dá)，在6 h出現(xiàn)，12 h作用顯著，24 h時降低。表明丹參酮ⅡA影響EA，Hy926氧化應(yīng)激細(xì)胞模型的自噬且具有時效效應(yīng)關(guān)系。發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA 20、40、80 μmol/L與模型組相比，細(xì)胞內(nèi)SOD活力升高，MDA含量降低，表明丹參酮ⅡA具有明顯的抗氧化損傷，減少xo-LDL對細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷。張妮等[4]研究也表明，丹參酮ⅡA通過調(diào)節(jié)EA、hy926細(xì)胞自噬小體形成信號通路即Atg12-Atg5通路和LC3-PE通路相關(guān)蛋白，發(fā)揮其保護(hù)EA、hy926細(xì)胞抗氧化應(yīng)激損傷的生物活性，進(jìn)而防治動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生發(fā)展。

1.1.3 降低炎性因子水平，減少缺血—再灌注損傷：心肌缺血再灌注損傷指缺血期處于可逆損傷的心肌細(xì)胞恢復(fù)血液供應(yīng)后產(chǎn)生更嚴(yán)重的損傷。王琳莉等[5]結(jié)果顯示，丹參酮ⅡA磺酸鈉改善無復(fù)流現(xiàn)象的機(jī)制之一是通過抑制炎性因子TNF-α的釋放，組織多種炎性因子基因轉(zhuǎn)錄的啟動，減少炎性細(xì)胞在內(nèi)皮的黏附，減輕心肌損傷，改善微血管的灌注狀態(tài)，從而縮小無復(fù)流的面積。徐文華等[6]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)方法分析丹參酮ⅡA治療冠心病(CHD)的分子生物學(xué)機(jī)制發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)的心肌保護(hù)效應(yīng)與誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)增加可減輕缺血再灌注損傷，改善心功能，在急性心肌缺血再灌注損傷兔模型上，PHD抑制劑預(yù)處理可增加血紅素加氧酶(HO)，減少梗死面積，提示HO作為HIF-1α靶基因介導(dǎo)心臟保護(hù)作用。說明炎性反應(yīng)是發(fā)生缺血再灌注的重要病理機(jī)制。

1.1.4 調(diào)控信號通路，保護(hù)心肌細(xì)胞：柴松波等[7]在探究丹參酮ⅡA對擴(kuò)張型心肌病(DCM)大鼠心肌細(xì)胞凋亡的改善作用及可能的作用機(jī)制的影響中發(fā)現(xiàn)，其可減輕DCM大鼠心肌損傷，減少心肌細(xì)胞凋亡，可能與激活PI3K/Akt信號通路、抑制caspase-3凋亡通路有關(guān)。王軍等[8]研究顯示，丹參酮ⅡA可能通過活化ERK/Nrf2/HO-1信號通路進(jìn)而降低ROS水平、增加細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，降低LPS誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的目的。

1.1.5 保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減輕腦損傷：血腦屏障的完整性是保證腦組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要基礎(chǔ)。血腦屏障破壞是腦梗死后形成水腫的主要原因，也是繼發(fā)性腦損傷的重要機(jī)制之一。溫雅等[9]研究發(fā)現(xiàn)，大劑量丹參酮ⅡA(20 mg/kg)可顯著上調(diào)claudin-5蛋白和基因表達(dá)，減少大分子物質(zhì)IgG滲出，減小腦梗死體積，減輕腦水腫，改善神經(jīng)功能。國內(nèi)外研究[10-11]表明，HO-1可將血紅素分解為鐵、膽紅素和一氧化氮，膽紅素可有效保護(hù)細(xì)胞膜、抵抗脂質(zhì)過氧化，從而保護(hù)機(jī)體免受氧化應(yīng)激損傷，證實了丹參酮ⅡA可能通過上調(diào)HO-1表達(dá)，減少細(xì)胞內(nèi)鐵和過氧化物含量，減輕鐵死亡，從而對神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用。Nrf2是體內(nèi)一個重要的內(nèi)源性抗氧化因子，在細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞生長和凋亡、炎性反應(yīng)及泛素介導(dǎo)的降解等方面均有一定的作用。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可促進(jìn)Nrf2的表達(dá)，同時促進(jìn)其從胞漿到胞核的轉(zhuǎn)移，而生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，Nrf2為重要轉(zhuǎn)錄因子與ALDOC的啟動子區(qū)結(jié)合，這可能是丹參酮ⅡA通過調(diào)控ALDOC的表達(dá)調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元細(xì)胞放射性損傷的分子通路之一。這些研究僅在體外初步探索，在臨床治療過程中的應(yīng)用尚缺少病例數(shù)據(jù)支持。

1.2 抗腫瘤方面

1.2.1 調(diào)控癌基因凋亡蛋白的表達(dá)：周愛枝等[13]研究認(rèn)為丹參酮ⅡA、DDP及兩藥聯(lián)合作用于宮頸癌Hela細(xì)胞時主要通過上調(diào)Bax蛋白的表達(dá)水平，使Bax/Bcl-2比值增高，從而誘導(dǎo)Hela細(xì)胞凋亡。兩藥聯(lián)合組中Bax蛋白的表達(dá)水平明顯高于單藥組與兩藥聯(lián)合組中細(xì)胞的凋亡率明顯高于單藥組一致，為在抗腫瘤應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1.2.2 抑制腫瘤細(xì)胞增殖：多項體外實驗研究表明，丹參酮ⅡA對多種腫瘤細(xì)胞具有抑制增殖及誘導(dǎo)凋亡的作用。單卿卿等[14]研究結(jié)果顯示，丹參酮ⅡA可抑制K562細(xì)胞的增殖，隨著丹參酮ⅡA濃度的提高，增殖抑制作用越明顯，顯微鏡觀察也發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA作用后K562細(xì)胞形態(tài)學(xué)明顯變化，主要表現(xiàn)為細(xì)胞增殖速度變慢，碎片增多。丹參酮ⅡA可下調(diào)抗凋亡蛋白BcL-2的表達(dá)，上調(diào)促凋亡蛋白BcL-2的比率，進(jìn)而誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生，與以上研究結(jié)果一致。由此可見，丹參酮ⅡA能抑制K562細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能是提高BAX/BcL-2比值和抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路。郭慶喜等[15]提示DS-201可通過促進(jìn)P16的表達(dá)從而抑制hRIFs通過G1/S關(guān)卡，使細(xì)胞阻滯于G0/G1期，抑制細(xì)胞增殖。

1.2.3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化：代利霞等[16]通過檢測丹參酮ⅡA在誘導(dǎo)NB4細(xì)胞分化后的培養(yǎng)基(CM)對ECV304細(xì)胞促凝活性(PCA)的影響，以及CM中TNF-α濃度，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA所作用的NB4-CM可明顯促進(jìn)ECV304細(xì)胞的PCA水平增加，其強(qiáng)度隨時間的增加而增加；同時丹參酮ⅡA所作用CM中的TNF-α濃度隨其作用時間增加而增加。結(jié)果顯示丹參酮ⅡA在誘導(dǎo)NB4細(xì)胞分化的同時，促進(jìn)NB4細(xì)胞釋放TNF-α，TNF-α可能上調(diào)ECV304細(xì)胞組織因子(TF)的表達(dá)，使PCA增加，為急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)改善出血癥狀提供理論依據(jù)。杜睿等[17]也發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA作用于NB4細(xì)胞后，可使細(xì)胞復(fù)制核轉(zhuǎn)錄活動明顯降低，細(xì)胞骨架合成和活動減少，細(xì)胞增殖能力降低，從而抑制其增殖、誘導(dǎo)其分化。

1.2.4 抑制腫瘤細(xì)胞的遷移：李軍峰等[18]研究發(fā)現(xiàn)STS以濃度和時間依賴的方式降低宮頸癌Hela細(xì)胞整合素β3的表達(dá)，并顯著抑制Hela細(xì)胞的遷移。吳云濤等[19]研究結(jié)果表明，丹參酮ⅡA在體外可抑制人膀胱癌J82細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)期凋亡，還可降低其侵襲與遷移能力，且在一定程度上呈濃度及作用時間依賴效應(yīng)。陳曦等[20]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可抑制人肝癌HepG2細(xì)胞發(fā)生遷移和轉(zhuǎn)移，誘發(fā)細(xì)胞凋亡，丹參酮ⅡA對MMP-9表達(dá)的抑制作用可能是通過下調(diào)NF-κB mRNA表達(dá)實現(xiàn)。

1.3 其他藥理作用機(jī)制 抑制成纖維細(xì)胞，防治腹膜粘連，減少瘢痕形成。林思等[21]研究結(jié)果顯示，丹參酮ⅡA可通過降低腹膜在受到損傷或異物刺激時過量表達(dá)的TGF-β1,從而下調(diào)其對TCF-β1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活作用，降低下游PAI-1的過表達(dá)，上調(diào)腹膜纖溶系統(tǒng)活性，最終實現(xiàn)防治術(shù)后腹膜粘連發(fā)生、發(fā)展與形成。

2 不良反應(yīng)研究

2.1 丹參酮ⅡA的不良反應(yīng)表現(xiàn) 隨著丹參酮ⅡA在臨床上的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的報道日趨增多，甚至有些不良反應(yīng)表現(xiàn)特別嚴(yán)重，應(yīng)引起臨床醫(yī)護(hù)和廣大藥師的高度重視。根據(jù)臨床病例報道及文獻(xiàn)綜合分析丹參酮ⅡA的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)累及人體多個系統(tǒng)或器官：(1)皮膚及其附件：皮疹、斑丘疹、皮炎、出血性皮疹及腫脹瘙癢等；(2)全身性損害：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、過敏性休克；(3)循環(huán)系統(tǒng)：心悸、血壓下降；(4)神經(jīng)系統(tǒng)：震顫、頭痛、頭暈；(5)胃腸系統(tǒng)：腹脹、腹痛、惡心；(6)呼吸系統(tǒng)：咯血、咳嗽、呼吸困難；(7)其他損害：靜脈炎、注射部位疼痛。其中，皮膚及其附件損傷是丹參酮ⅡA的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)，其次是全身性損害。丹參酮ⅡA不良反應(yīng)的發(fā)生與性別關(guān)系不大，嚴(yán)重的不良反應(yīng)病例主要集中在有基礎(chǔ)疾病的老年患者，這可能與個體生理因素或聯(lián)合用藥有關(guān)。

2.2 不良反應(yīng)因素分析

2.2.1 藥物因素

2.2.1.1 藥品原材選擇：丹參酮ⅡA是從丹參中提取制備而成，不同產(chǎn)地丹參中含量差別較大，不同干燥方法對不同形式丹參藥材的影響不同，產(chǎn)地加工是藥材審查與品質(zhì)形成的重要環(huán)節(jié)，以隱丹參酮和丹參酮ⅡA為代表的丹參酮類成分對光照條件較敏感，光照是影響該類化合物的主要因素，長時間在陽光下暴曬，該類成分極易損失。因此，原材料的選擇、初步加工對丹參酮ⅡA成分的影響不可忽視。

2.2.1.2 生產(chǎn)工藝：丹參酮ⅡA是丹參有效成分提取物之一，提取過程中受生產(chǎn)環(huán)境、技術(shù)、設(shè)備的影響，可能會導(dǎo)致該類成分的減少或類似、未知的無效成分被提取出來，進(jìn)而影響純度，易在臨床引起過敏反應(yīng)。

2.2.1.3 儲存穩(wěn)定性：丹參酮ⅡA的磺酸鹽類，易水解，長期儲存過程中有輕微沉淀產(chǎn)生；制劑過程中添加的助溶劑、穩(wěn)定劑等也可能成為過敏源，輸入人體時可能導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)。

2.2.2 配置、用藥因素：(1)藥品配置環(huán)境：不同配置環(huán)境下的復(fù)配液不溶性微粒有顯著差異，藥品在配置中心和病區(qū)兩個不同環(huán)境下復(fù)配，復(fù)配液中不溶性微粒均有顯著差異。這應(yīng)與靜脈配置中心內(nèi)環(huán)境和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程有關(guān)。(2)藥物配伍：通過所查文獻(xiàn)資料與說明書中配伍禁忌對比，隨著新藥不斷更新，說明書上寫的只是一部分，但在實際應(yīng)用中還存在一些未知、潛在的配伍禁忌。當(dāng)與其他藥物配伍時，有時很容易產(chǎn)生物理化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致復(fù)配液發(fā)生變色、渾濁或形成不溶性微粒，配制后存放時間過長、溫度過高、使用的輸液器類型等不當(dāng)，也可成為變態(tài)反應(yīng)的來源。(3)聯(lián)合用藥：因藥物的相互作用與藥代動力學(xué)至今尚缺乏，當(dāng)藥物聯(lián)合應(yīng)用時可能會產(chǎn)生疊加效應(yīng)或藥效減弱，也是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的因素之一。

2.2.3 生理因素：過敏體質(zhì)或有家族過敏史的患者、老年人、兒童、體弱多病患者，均是易發(fā)生不良反應(yīng)的人群。不同的個體、年齡、性別、病理狀態(tài)、新陳代謝等存在差異，對藥物的不良反應(yīng)的敏感性不同。同種藥物、同產(chǎn)地、同規(guī)格、同一批、同一劑量，絕大多數(shù)患者能耐受，但也有少數(shù)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。有調(diào)查148例應(yīng)用STS的患者數(shù)據(jù)顯示，女性多于男性(1.2∶1)，但無顯著差異(P>0.05)；年齡越大不良反應(yīng)發(fā)生率越高，>50歲114例(77.03%)，相比<50歲(22.97%)具有顯著差異(P<0.05)[22]?？赡苡捎诶夏耆烁文I等生理功能減退，對藥物的耐受、代謝、排泄等功能減弱，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的蓄積過量；基礎(chǔ)性疾病較多，在治療過程中多種藥物聯(lián)用，多項危險性因素導(dǎo)致老年患者不良反應(yīng)較其他人群增加。

3 小 結(jié)

丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參的干燥根和根莖。丹參有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、清心除煩、涼血消癰之功?？捎糜谛乇孕耐础㈦涓姑{痛、癥瘕積聚、瘡瘍腫痛、月經(jīng)不調(diào)、心煩不眠。丹參酮ⅡA是丹參的脂溶性有效成分的代表之一，含有醌型結(jié)構(gòu)，經(jīng)過磺化得丹參酮ⅡA磺酸鈉，具有抗血小板聚集、抗血栓、消除自由基、降低血液黏稠度、抗纖維化、抗腫瘤等作用。丹參酮ⅡA藥理作用機(jī)制研究日趨深入，但主要集中在動物實驗和離體細(xì)胞的體外實驗，研究結(jié)果認(rèn)為多通路、多靶點、基因表達(dá)等因素使丹參酮ⅡA產(chǎn)生藥理作用，尚有待加強(qiáng)其藥理學(xué)和藥代動力學(xué)在實際臨床應(yīng)用中循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的支持。中藥成分復(fù)雜，臨床應(yīng)用中基本不做皮膚試驗，臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)用前應(yīng)詳細(xì)了解患者的家族過敏史、過敏史、肝腎功能、基礎(chǔ)疾病，進(jìn)行綜合評估決定是否使用，提前做好急救準(zhǔn)備，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。丹參酮ⅡA的不良反應(yīng)發(fā)生受到藥物、配置、使用、生理等多種因素的影響，生產(chǎn)廠家要不斷改進(jìn)生產(chǎn)工藝，加大藥品上市后的再評價，特別是不良反應(yīng)、藥物相互作用、藥物代謝動力學(xué)等方面的收集和研究，及時完善藥品說明書，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。中藥注射劑的使用要以中醫(yī)理論做指導(dǎo)，辨病與辨證結(jié)合，考慮患者體質(zhì)的強(qiáng)弱特點，運用藥性之偏以治病之偏，而不能將其當(dāng)作對病治療的可能藥物，才能更大程度確保患者臨床用藥的安全。