胰島素藥物穩(wěn)定性的影響因素及對策分析

李穎，惠蓉，張艷，魯文菊

胰島素是含有蛋白質(zhì)和肽類激素、開啟后可多次使用的一種多劑量注射藥物［1－2］，是治療糖尿病的主要藥物，既可調(diào)節(jié)血糖又能促進機體代謝［3］。胰島素的藥物穩(wěn)定性是決定糖尿病患者治療效果的關(guān)鍵因素，包括物理穩(wěn)定性(如溫濕度等影響胰島素的活性)、化學(xué)穩(wěn)定性(如氧化水解等反應(yīng)導(dǎo)致胰島素化學(xué)降解) 和生物穩(wěn)定性(如微生物的滋長加速胰島素腐敗)［4］，任何一種穩(wěn)定性被破壞均會造成胰島素的效價降低。目前我國仍有部分研究對胰島素的藥物穩(wěn)定性認識不足，保存、使用和管理不規(guī)范，胰島素開啟后的儲存時間備受爭議，過去的研究主要集中于所有藥物制劑穩(wěn)定性，忽略了胰島素這類藥物的特殊性。因此，本文將全面分析胰島素藥物穩(wěn)定性的影響因素，從胰島素的保存、使用和管理3 個方面提出干預(yù)性策略，旨在提升臨床使用胰島素制劑的穩(wěn)定性、安全性和藥物管理的規(guī)范性，為確定胰島素開啟后的有效期提供參考，確保糖尿病患者治療效果。

1 胰島素分類

根據(jù)作用的不同，胰島素可分為超短效胰島素類似物(如門冬胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素)、短效胰島素、中效胰島素、長效胰島素制劑及預(yù)混胰島素制劑，其中長效胰島素制劑包括長效胰島素和長效胰島素類似物(如甘精胰島素、地特胰島素)，預(yù)混胰島素制劑包括預(yù)混胰島素和預(yù)混胰島素類似物(如預(yù)混賴脯胰島素25、預(yù)混門冬胰島素30)［5］。

2 啟用后的安全使用期限

不同條件下胰島素的藥物穩(wěn)定性決定其開啟后有效期長短不一，即從1 周到1 個月不等。(1)7～10 d 為有效期的研究如下:范栩妃等［6］采集82 瓶開啟后的胰島素標本，檢測7 d內(nèi)、8～15 d、16～28 d 三個時間段及不同抽吸頻率的細菌培養(yǎng)陽性率，得出胰島素啟用后安全期為7 d;戴光惠等［7］收集醫(yī)院內(nèi)正在使用的96 瓶胰島素作為研究樣本，進行不同時間不同溫度下的細菌性檢測，結(jié)果7 d 內(nèi)啟封的胰島素注射液無菌;官華芳［8］在治療室空氣達標、4～8 ℃冰箱保存及無菌條件下，取42 支胰島素，分別按每天抽吸2 次、4 次、6 次、8 次、10 次、12 次的頻率分為6 組，每天同一時間對各組樣本進行細菌檢測，比較實驗組與對照組的細菌陰性、陽性檢出數(shù)量，認為多次抽吸后8 d 內(nèi)使用是安全的。(2) 駱偉等［9］用高效液相色譜法做啟封當(dāng)天和第28 天的胰島素高效液相色譜峰面積，結(jié)果胰島素啟用后28 d 內(nèi)未出現(xiàn)細菌等微生物。(3) 徐貴霞等［10］在固定治療室進行實驗，按每天抽吸胰島素2 次、5 次、10 次、20 次、30 次分5 組，每天各抽相同的量進行細菌培養(yǎng)，顯示啟封后胰島素注射液抽吸共少于95 次的條件下、30 d 內(nèi)用完是安全的。以上研究以速效和短效胰島素為主。

但我國對胰島素藥物穩(wěn)定性及啟用后胰島素有效期的研究存在一些問題:(1) 部分研究試驗是在實驗室進行，無菌條件等各種標準優(yōu)于醫(yī)院病區(qū)的治療環(huán)境;(2) 還有一部分研究樣本量小，代表性不足［9］;(3) 大部分研究僅用細菌檢出率衡量胰島素是否受污染，忽略胰島素啟封后含量及生物效力的變化。國外研究表明，用高效液相色譜法測定胰島素含量變化相對科學(xué)且更加可靠［11］。雖有研究表明啟封后胰島素的藥物穩(wěn)定性會隨使用時間的延長而降低［12－13］，但實際臨床環(huán)境中存在很多影響胰島素藥物穩(wěn)定性的因素，因此，僅以時間為唯一條件規(guī)定胰島素穩(wěn)定性和有效期是不科學(xué)的。

3 影響因素

3.1 物理因素—溫度 胰島素為一種肽類激素，溫度是導(dǎo)致胰島素變性和失活的重要因素［14］，儲存溫度過高(25 ℃以上)和過低(0 ℃以下) 時，胰島素正常三維構(gòu)象遭到破壞，藥物穩(wěn)定性均會降低［15］。但胰島素是否需在冰箱內(nèi)冷藏，不同的研究說法不一。結(jié)合臨床實際、胰島素使用說明書及相關(guān)指南可知，開啟后的胰島素可室溫保存，未開封的可在2～8 ℃的冰箱里儲存［16－17］。(1) 胰島素在冰箱內(nèi)低溫保存時，化學(xué)穩(wěn)定性小于生物穩(wěn)定性，啟用后反復(fù)將胰島素置于冷熱環(huán)境中更易造成胰島素失效［18］;(2) 低溫儲存的胰島素需在常溫下復(fù)溫0.5～1 h 后方可使用，否則，冷藥液注入人體不僅會刺激肌肉緊張、加劇患者的疼痛感［19］，還會造成注射部位脂肪萎縮等不良影響，緊急情況下還會錯過最佳用藥時間。除非保存環(huán)境過冷過熱或受較強紫外線照射，在常溫下短時間內(nèi)，胰島素的藥物穩(wěn)定性一般不受影響。

3.2 生物因素—抽吸次數(shù)及角度 多數(shù)研究報道，隨著穿刺次數(shù)增加，胰島素注射液中會出現(xiàn)一定數(shù)量的不溶性微粒，污染藥液。范栩妃等［6］研究1～10 次、11～20 次、＞20 次3 個抽吸頻率的細菌培養(yǎng)陽性率，表明細菌污染程度隨著抽吸頻次的增加而增大。高巖等［12］在醫(yī)院隨機抽取正在使用的胰島素注射液0.1 ml，進行實驗室細菌培養(yǎng)，顯示抽吸由50 次以內(nèi)增至50～100 次，平均細菌污染率由27.27%上升到33.33%。

抽吸導(dǎo)致胰島素藥物穩(wěn)定性降低的原因如下:(1) 胰島素瓶塞經(jīng)反復(fù)穿刺后，封閉性降低，多次抽吸會將引入的微粒、空氣等外源性物質(zhì)帶入瓶內(nèi)［1］;(2) 一次性注射器在使用的過程中也會帶有一定量的細菌，會污染瓶內(nèi)和注射器內(nèi)的藥液［20］;(3) 瓶塞經(jīng)多次抽吸后穿刺處空隙增大，進針時易帶入表面附著的微生物，增加藥液的細菌陽性率［12］。另外，護士抽藥時也有可能再次污染。

3.3 化學(xué)因素—藥物特性及化學(xué)結(jié)構(gòu) 胰島素所含的防腐劑可防止微生物生長，影響生物分子高級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性［21］。由《醫(yī)院感染管理規(guī)范(試行) 》可知，靜脈注射用的無菌液體開啟后有效期為2 h，各種抽吸溶媒啟用后有效時間是24 h［22］。胰島素內(nèi)含有酚類等抑菌物質(zhì)，可抑制微生物生長和繁殖［9］，這是它區(qū)別于臨床常用無菌液體的重要特征之一。中華人民共和國藥典(2015 版) 提到抑菌劑的有效期為28 d［23］。研究表明，隨著溫度升高和時間延長，防腐劑的抑菌能力降低，自身也發(fā)生降解［1］，進而導(dǎo)致胰島素的藥物穩(wěn)定性降低。

胰島素是一種精細的蛋白質(zhì)分子和多肽類藥物，光照后不僅易水解，而且紫外線可催化藥品并加速胰島素的氧化分解［1，10，14］?？捎脽o菌紗塊包裹已開封的胰島素瓶口，放進無菌盤內(nèi)用兩層以上的無菌治療巾或避光紙覆蓋。胰島素由兩條氨基酸鏈通過二硫鍵松散連接，劇烈震動會使二硫鍵斷裂、分子結(jié)構(gòu)遭到破壞［18］。因此，要輕拿輕放，運輸和使用過程中做好減震減壓防護。

4 對策分析

4.1 保存環(huán)節(jié)的建議 (1) 醫(yī)院要及時監(jiān)測病區(qū)環(huán)境溫度，根據(jù)不同時節(jié)和時段進行調(diào)控。因為胰島素注射液啟封后在不同時間、不同季節(jié)及保存溫度下，藥物穩(wěn)定性和細菌污染率不同，所以要實時監(jiān)測、適時調(diào)整胰島素的貯存環(huán)境，避光保存，以提升胰島素的穩(wěn)定性，確保胰島素在室溫條件下發(fā)揮最大療效。(2) 國內(nèi)學(xué)者可借鑒核磁共振(NMR) 光譜分析等新方法評估胰島素使用前后藥物穩(wěn)定性的變化［24］。(3) 國外有研究報道，熱穩(wěn)定性也是影響胰島素藥物穩(wěn)定性的重要因素之一，因此，生產(chǎn)商應(yīng)考慮發(fā)布不同溫度下胰島素?zé)岱€(wěn)定性的詳細信息［25－26］，為藥品保存提供參考依據(jù)。

4.2 使用環(huán)節(jié)的建議 為提升胰島素使用過程中的生物穩(wěn)定性，降低微生物對藥液污染率，可以采取以下方式:(1) 護士抽藥前后均用無菌乙醇棉棒消毒約1 min，抽藥后立即用瓶口貼封閉瓶塞穿刺處。(2) 建議醫(yī)務(wù)人員使用小號一次性針頭，斜面向上與瓶塞呈60°～75°角插到根部，既減少瓶塞表面的細菌、真菌等污染物進入瓶中，又能避免針頭暴露在空氣中受到細菌污染［7］。(3) 使用彈性好、密閉性強、耐腐蝕的丁基膠塞，拔針后穿刺孔閉合快，減少細菌殘留［9］。另外，治療室內(nèi)應(yīng)做好空氣消毒工作，必要時進行空氣細菌檢測。

4.3 相關(guān)部門管理環(huán)節(jié)的建議 (1) 醫(yī)院可根據(jù)科室內(nèi)患者數(shù)量及胰島素使用劑量、頻次，安排同一病區(qū)內(nèi)多個患者用一支胰島素，同時改用小包裝瓶胰島素，既能提升藥物穩(wěn)定性又能避免剩余的胰島素浪費［27］。國外研究表明，用二硒化物替代胰島素的內(nèi)部二硫化物橋結(jié)構(gòu)，可提高胰島素的穩(wěn)定性［28］。國內(nèi)研究者可借鑒此方法，研究胰島素的化學(xué)穩(wěn)定性。(2) 將信息化技術(shù)用于胰島素藥物穩(wěn)定性的監(jiān)測與管理中，效果更加顯著。如使用多功能胰島素注射盒［29］:盒內(nèi)設(shè)置溫濕度傳感器等智能設(shè)備，超過設(shè)定值即可發(fā)出報警;在胰島素瓶身粘貼高粘度、不易掉筆跡的標識貼，標明胰島素的開啟時間及使用期限，還可將胰島素避光保存。其功能齊全、操作方便、省時省力，降低了溫濕度、光照等因素對胰島素藥物穩(wěn)定的影響，既保證胰島素的藥液質(zhì)量又規(guī)范了存放要求。(3) 醫(yī)院或藥物管理部門可以成立糖尿病專項教育小組或初級保健團隊，通過會議、講座或論壇等方式，針對胰島素的藥物穩(wěn)定性開展標準化教育與針對性教育［30－32］。倡導(dǎo)用胰島素注射卡記錄胰島素使用前后的藥液質(zhì)量、啟用時消毒情況、保存環(huán)境、使用后的不良反應(yīng)等項目，保證胰島素儲存的安全性和使用的精準性。醫(yī)院還可考慮與胰島素制造商及藥物監(jiān)管部門合作，對相關(guān)人員定期進行胰島素藥物穩(wěn)定性知識的培訓(xùn)［33］。培訓(xùn)后，進行及時知識測評及階段性評估，以鞏固教育效果。(4) 還可應(yīng)用品管圈活動提高胰島素存放合格率，間接提升胰島素的藥物穩(wěn)定性［34－35］。選定10～20 名不同職稱的醫(yī)務(wù)人員組成一個團隊;全體成員集思廣益、發(fā)揮頭腦風(fēng)暴，確定提升胰島素藥物穩(wěn)定性的主題活動，進行過程的檢查追蹤及活動效果評價，找出優(yōu)化策略。促進醫(yī)院建立一套有效的質(zhì)量控制體系、制定統(tǒng)一的胰島素保存標準與定期檢查制度，為保障胰島素藥物穩(wěn)定性把好質(zhì)控關(guān)，促進藥物的規(guī)范使用與管理。

5 小 結(jié)

胰島素的藥物穩(wěn)定性包括物理、生物及化學(xué)穩(wěn)定性，受溫濕度、抽吸角度及次數(shù)、藥物自身性質(zhì)、光照、震蕩等多種因素影響。啟封后的胰島素儲存時間越長、抽吸次數(shù)越多，污染率越高。本文從保存、使用和管理3 個環(huán)節(jié)提出優(yōu)化策略，以提升胰島素的藥物穩(wěn)定性。28～30 d 為胰島素開啟后最大的儲存期限，但醫(yī)院最好在合用小瓶胰島素的前提下7～10 d 內(nèi)用完。接下來國內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)單位應(yīng)重視胰島素?zé)岱€(wěn)定性、生物效價測定新方法及智能儲存設(shè)備研制等方面的研究，為提升胰島素的藥物穩(wěn)定性提供方法和技術(shù)支持，保障臨床合理安全用藥。