1例攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的急性腦梗死合并痛風(fēng)發(fā)作患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王艷，朱少惠，周敏華，蔣德旗，王振興（. 廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 佛山 5800；. 玉林師范學(xué)院生物與制藥學(xué)院，廣西 玉林 537000，3. 深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 58000）

急性腦梗死（又稱急性缺血性腦卒中）是各種原因引起的腦部血液供應(yīng)障礙，使局部腦組織發(fā)生不可逆性損害，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死[1]。痛風(fēng)是由于嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙所致的一組臨床癥狀侯群，多以高尿酸血癥為主要特征，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成和關(guān)節(jié)畸形等[2]。對(duì)于攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的急性腦梗死患者治療期間急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的案例，臨床上并不常見。本研究旨在報(bào)道臨床藥師參與該類病例的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師在卒中合并痛風(fēng)患者的藥物治療中如何發(fā)揮作用。

1 病例摘要

患者，男，54歲，體質(zhì)指數(shù)23.67，因“頭暈、走路不穩(wěn)伴視物雙影21 h”于2020年12月25日入院?；颊咦栽V入院前21 h走路過程中突然出現(xiàn)頭暈，伴走路不穩(wěn)、視物雙影，呈左、右重影，單眼視物無雙影，嘔吐7～8次，呈非噴射性嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物。既往有高血壓病史6年，日?？诜i沙坦膠囊80 mg qd治療，血壓控制不詳；有痛風(fēng)發(fā)作病史。入院查體：T 37.3℃，P 99次·min－1，R 16次·min－1，血壓210/146 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；神志清楚，言語清晰，右眼內(nèi)收不能，左眼外展時(shí)有水平眼震，雙眼上視垂直眼震。雙側(cè)額紋對(duì)稱，左側(cè)鼻唇溝稍淺，雙側(cè)軟腭抬舉對(duì)稱有力，伸舌稍偏左；Babinski征：左側(cè)陽性，右側(cè)陽性，余病理征陰性，腦膜刺激征陰性。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)。NIHSS評(píng)分為3分。頭顱CT示：腦白質(zhì)脫髓鞘病灶，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)可疑低密度灶，腦梗死可能。入院診斷：①急性腦梗死；②高血壓病3級(jí) 極高危；③痛風(fēng)。

2 臨床診治過程

入院當(dāng)日予以鹽酸烏拉地爾注射液100 mg注入輸液泵，持續(xù)微量泵泵入（從1 mL·h－1的速度開始，根據(jù)血壓情況調(diào)整輸注速度）；此外，給予纈沙坦膠囊80 mg qd降壓、硫酸氫氯吡格雷片300 mg qd和阿司匹林腸溶片100 mg qd抗血小板、注射用蘭索拉唑30 mg bid護(hù)胃、阿托伐他汀鈣片40 mg qn降脂和丁苯酞氯化鈉注射液100 mL bid改善側(cè)支循環(huán)等治療。

入院第2日患者血壓維持在175～185/110～125 mmHg↑，考慮血壓有所下降，停用烏拉地爾注射液、纈沙坦膠囊，改用纈沙坦氨氯地平片85 mg qd；血尿酸為510 μmol·L－1↑，予碳酸氫鈉片0.5 g tid促進(jìn)尿酸排泄；此外，硫酸氫氯吡格雷片劑量調(diào)整為75 mg qd治療。入院第3日，患者頭暈、走路不穩(wěn)、視物雙影癥狀較前好轉(zhuǎn)，血壓175～190/110～125 mmHg↑，心率95～110次·min－1↑，予以加用琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg qd控制血壓及降心率。入院第7日，患者血壓148/115 mmHg↑，血尿酸為436 μmol·L－1↑，無頭暈癥狀，視物雙影癥狀較前好轉(zhuǎn)，左膝關(guān)節(jié)腫脹，髕周壓痛，局部膚溫高；阿司匹林PTGS1基因型檢測為AA型、氯吡格雷CYP2C19*2基因型為GG型、CYP2C19*3基因型為GA型，停用注射用蘭索拉唑，給予雙氯芬酸二乙胺乳膠劑外搽治療。入院第11日，患者視物雙影癥較前明顯好轉(zhuǎn)，左膝關(guān)節(jié)疼痛感較前好轉(zhuǎn)，血壓160/118 mmHg↑，目前血壓控制不達(dá)標(biāo)，停用纈沙坦氨氯地平片，改用培哚普利氨氯地平片15 mg qd。入院第14日，血壓144/95 mmHg↑，血尿酸為283 μmol·L－1，患者一般情況好轉(zhuǎn)，輕微視物雙影癥狀，輕微左膝關(guān)節(jié)疼痛感，予以出院。出院帶藥共7 d：阿司匹林腸溶片100 mg qd，硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd，阿托伐他汀鈣片20 mg qd，培哚普利氨氯地平片15 mg qd，琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg qd，丁苯酞軟膠囊0.2 g tid。出院1周后停用阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片，改用吲哚布芬片0.2 g bid用于二級(jí)預(yù)防。

3 藥物治療分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 抗血小板治療方案制訂及調(diào)整

患者入院后給予阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片雙重抗血小板治療，住院第7日患者出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，基因檢測提示CYP2C19*3為GA型，屬于中間代謝型。因此，該患者繼續(xù)使用阿司匹林腸溶片可能導(dǎo)致痛風(fēng)加劇，使用硫酸氫氯吡格雷片可能導(dǎo)致抗血小板治療欠佳。針對(duì)該患者選用抗血小板藥物存在矛盾點(diǎn)問題，臨床藥師給出合理用藥建議，協(xié)助臨床調(diào)整藥物治療方案。

3.1.1 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生原因 痛風(fēng)發(fā)作常見的誘因包括受寒、勞累、飲酒、高嘌呤飲食、外傷、手術(shù)、感染及藥物等。綜合患者病情及用藥情況，該患者住院期間急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作可能與阿司匹林腸溶片和注射用蘭索拉唑的使用有關(guān)。

阿司匹對(duì)尿酸代謝影響具有劑量特異性，小劑量阿司匹林（＜325 mg·d－1）可抑制腎小管排泄尿酸，導(dǎo)致尿酸升高，誘發(fā)痛風(fēng)；然而大劑量阿司匹林（≥325 mg·d－1）可明顯抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，促進(jìn)尿酸的排泄[3-4]。該患者住院期間服用小劑量阿司匹林腸溶片100 mg·d－1抗血小板治療，因此不能排除使用阿司匹林腸溶片誘發(fā)痛風(fēng)的可能。

近年來，國內(nèi)外均有研究證實(shí)：質(zhì)子泵抑制劑可引起痛風(fēng)發(fā)作，尤其是有痛風(fēng)病史的患者[5-7]，因?yàn)槟I臟中存在H＋-K＋-ATP酶，其對(duì)酸堿和電解質(zhì)失調(diào)有高度調(diào)節(jié)作用[8]。質(zhì)子泵抑制劑（包括蘭索拉唑）同樣會(huì)對(duì)腎臟部位的H＋-K＋-ATP酶產(chǎn)生抑制作用，從而導(dǎo)致腎臟酸堿調(diào)節(jié)失衡，進(jìn)而引起尿酸排泄障礙，誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作?；颊呒韧型达L(fēng)病史，且CYP2C19*3為GA型，屬于中間代謝型；而蘭索拉唑主要經(jīng)該酶代謝，相比于正常人群的強(qiáng)代謝而言，中間代謝型患者所吸收利用的蘭索拉唑總量大于強(qiáng)代謝者，故其影響腎臟尿酸排泄障礙更強(qiáng)，更易誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。結(jié)合上述分析，該患者住院期間急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作是可能由阿司匹林腸溶片和注射用蘭索拉唑兩種因素共同誘發(fā)的。

3.1.2 痛風(fēng)與抗血小板藥物選擇的平衡 Zhang等[3]研究和《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識(shí)（2013年）》[9]均認(rèn)為：小劑量阿司匹林盡管會(huì)升高尿酸，但作為心血管疾病的防治手段仍不建議停用。結(jié)合患者目前處于腦梗死急性期的病情，臨床藥師建議可繼續(xù)使用阿司匹林抗血小板治療，但需密切監(jiān)測患者血尿酸水平；此外，考慮患者目前臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，一直正常進(jìn)食且無胃部不適，建議停用注射用蘭索拉唑，并給予雙氯芬酸二乙胺乳膠劑外用止痛處理，如有出現(xiàn)胃部不適可選用受CYP2C19代謝酶影響較小的藥物（如雷貝拉唑、泮托拉唑）或H2受體拮抗劑護(hù)胃。醫(yī)師予以采納：停用注射用蘭索拉唑，繼續(xù)使用阿司匹林腸溶片并予以雙氯芬酸二乙乳膠劑治療。

對(duì)于CYP2C19基因型檢測為中間代謝型，能否繼續(xù)使用硫酸氫氯吡格雷片，臨床藥師查閱大量的指南和文獻(xiàn)。其中有文獻(xiàn)對(duì)《氯吡格雷抗血小板治療個(gè)體化用藥基因型檢測指南解讀》[10]中提到：對(duì)于急性冠脈綜合征患者CYP2C19基因型檢測為中間代謝型患者，可增加氯吡格雷的劑量，但此建議暫不支持用于其他場合的指導(dǎo)。此外，也有研究證實(shí)：對(duì)于CYP2C19中間代謝型的輕型卒中患者，增加氯吡格雷劑量至150 mg·d－1并不能明顯改善缺血性卒中患者的神經(jīng)功能及降低血管事件再發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此，結(jié)合目前的指南和最新研究，針對(duì)該患者增加氯吡格雷劑量并不能增強(qiáng)藥物的療效。

研究表明對(duì)于攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的輕型卒中患者，采用替格瑞洛治療的血小板聚集抑制率水平明顯高于氯吡格雷[12-13]。結(jié)合患者的實(shí)際情況，臨床藥師建議：可停用硫酸氫氯吡格雷片，改用替格瑞洛片90 mg bid聯(lián)合阿司匹林腸溶片100 mg qd抗血小板治療維持至21 d，之后再長期單獨(dú)使用一種抗血小板藥物進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。臨床醫(yī)師考慮替格瑞洛用于急性腦梗死治療屬于超說明書適應(yīng)證用藥，未采納藥師建議。

根據(jù)2019年《中國腦血管病臨床管理指南（節(jié)選版）——缺血性腦血管病臨床管理》[14]：在不具備阿司匹林或氯吡格雷治療條件時(shí)，西洛他唑可用于急性腦梗死患者，作為阿司匹林的替代物；對(duì)于阿司匹林不耐受及高出血風(fēng)險(xiǎn)的急性腦梗死患者，使用吲哚布芬是可行的。結(jié)合患者實(shí)際情況，藥師建議臨床在該患者雙抗治療療程達(dá)21 d后，長期單獨(dú)使用一種抗血小板藥物進(jìn)行二級(jí)預(yù)防時(shí)，選用西洛他唑或吲哚布芬更為合適，這樣可以避免使用阿司匹林誘發(fā)痛風(fēng)的同時(shí)又可避免使用硫酸氫氯吡格雷片導(dǎo)致血小板抑制率不足。隨訪患者3月，患者堅(jiān)持服用吲哚布芬0.2 g bid，無其他出血、痛風(fēng)等不良反應(yīng)，無卒中復(fù)發(fā)情況。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者在使用雙重抗血小板藥物治療期間，需密切關(guān)注是否出現(xiàn)皮膚瘀斑、牙齦出血、血尿、黑便以及有無胃部不適等，定期復(fù)查血小板、肝腎功能和血尿酸等，避免出現(xiàn)抗血小板藥物相關(guān)性出血或胃腸道損傷等不良反應(yīng)。

3.3 出院教育

患者出院時(shí)，臨床藥師主要對(duì)患者進(jìn)行用藥及飲食生活方面的指導(dǎo)：

①用藥依從性：阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片每日應(yīng)堅(jiān)持服用，且應(yīng)在相對(duì)固定的時(shí)間服用，阿司匹林腸溶片應(yīng)在餐前服用；

②有效性和安全性評(píng)估：1周后復(fù)查血栓彈力圖評(píng)估抗血小板藥物的療效；同時(shí)必須密切關(guān)注是否有牙齦出血、皮下瘀斑、黑便等出血癥狀及關(guān)節(jié)疼痛加劇癥狀；

③藥物相互作用：硫酸氫氯吡格雷主要經(jīng)CYP2C19代謝酶進(jìn)行代謝，應(yīng)避免聯(lián)合使用存在相互作用的藥物，建議使用其他藥物時(shí)應(yīng)咨詢醫(yī)師，并告知醫(yī)師自己CYP2C19*3為GA型，為中間代謝型；

④生活飲食：定期監(jiān)測血壓，應(yīng)低鹽低脂低嘌呤飲食，多食新鮮蔬菜，多飲溫開水，避免過度勞累，保持樂觀心情。

4 小結(jié)

對(duì)于攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的急性腦梗死合并痛風(fēng)的患者，在抗血小板藥物治療方面需要平衡藥物療效和痛風(fēng)發(fā)作兩者之間的關(guān)系。目前，對(duì)于這方面的病例報(bào)道較為罕見，也是臨床上處理較為棘手的問題。臨床藥師結(jié)合該患者的病情及用藥情況，在保證抗栓藥物療效的前提下，同時(shí)避免痛風(fēng)再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床提供專業(yè)的個(gè)體化用藥建議和出院教育。雖然臨床醫(yī)師僅采納了藥師的部分建議，但本藥學(xué)監(jiān)護(hù)可為今后類似病例的治療提供依據(jù)，同時(shí)提高了藥物治療的有效性和安全性。