大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物致長QT綜合征的研究進展

于正陽，唐賽康，韓鑫，張昊川，金景玉（1.青島大學青島醫(yī)學院-藥學院藥理學系，山東 青島66073；.青島大學醫(yī)學部，山東 青島 66071）

長QT 綜合征（long QT syndrome，LQTS）多由心肌復(fù)極耗時過長而造成，發(fā)生時可在體表心電圖上記錄到QT 間期的相對延長，起病較隱匿，其繼發(fā)的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsades de pointes，TdP）可使病情旋即惡化，進一步引發(fā)心室顫動使LQTS 患者發(fā)生突然的昏厥及猝死[1]。藥物等后天環(huán)境所導(dǎo)致的LQTS 稱為獲得性LQTS，抗菌藥物是臨床工作中導(dǎo)致獲得性LQTS 發(fā)生的常見原因，其中以大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物致LQTS 作用最為突出[2]。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物因含14～16 元的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)而得名，其通過特異結(jié)合至病原核糖體上而發(fā)揮抑制蛋白合成的作用實現(xiàn)抗菌，抗菌譜廣且對非典型病原體感染療效優(yōu)異，常見藥物包括紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素等。篩查新藥的潛在致LQTS 作用及臨床合理用藥是減少獲得性LQTS 發(fā)生的有效手段。近年來，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物引發(fā)獲得性LQTS 的機制得到了深入研究，其與細胞內(nèi)復(fù)極期諸多離子通道及信號通路的復(fù)雜相關(guān)性得到了深層次的揭示，提示既往篩查新藥潛在致LQTS作用的手段存在不足。眾多臨床因素在獲得性LQTS 發(fā)生中起到的作用及降低獲得性LQTS 發(fā)生風險的手段也需要被臨床醫(yī)師加以重視。本文從LQTS 發(fā)生及惡化為TdP 的基本機制、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物引發(fā)LQTS 的機制和發(fā)生風險及相關(guān)影響因素幾方面予以綜述。

1 LQTS 的發(fā)生及惡化為TdP 的基本機制

1.1 心肌細胞復(fù)極化耗時增加造成LQTS 的發(fā)生

心肌細胞的復(fù)極進程分3 期（即為平臺期及其兩側(cè)的初期和末期），而復(fù)極耗時的延長主要歸咎于平臺期耗時增加。內(nèi)向電流和外向電流在此期對抗式強化，使得膜電位維持在一“平臺”的狀態(tài)，與獲得性LQTS 相關(guān)的外向電流主要由延遲整流鉀電流（delayed rectifier potassium current，Ik）主導(dǎo)，Ik又可被進一步分為Ikr和Iks等亞型，此種鉀電流易受大環(huán)內(nèi)酯類藥物的影響而造成外向電流削弱，相關(guān)內(nèi)向電流主要是晚鈉電流（late sodium current，INa-p），其于平臺期由長時程、弱開放的鈉通道介導(dǎo)，此外尚有與TdP惡化相關(guān)的L型鈣電流（L-type calcium current，ICa-L），無論是內(nèi)向電流增強還是外向電流減弱均能使心肌復(fù)極化能力異常[3-4]。

心肌細胞的復(fù)極能力具有一定儲備，在面對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物等令復(fù)極時間過長的因素時可以通過調(diào)節(jié)膜電流，即增加平臺期外向電流，反之亦可減弱內(nèi)向電流，使心肌復(fù)極化耗時維持在正常范圍之內(nèi)。實際上，臨床工作中LQTS 最可能的出現(xiàn)環(huán)境是患者先天具有更少的復(fù)極儲備或某些臨床因素的存在削弱了心肌細胞的復(fù)極儲備，在此基礎(chǔ)上應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物等影響心肌復(fù)極化的藥物，就造成了復(fù)極時間延長，在此種多重作用下獲得性LQTS 得以發(fā)生[5-6]。

1.2 早后除極的發(fā)生造成LQTS 向TdP 惡化

LQTS 尚保留心臟的竇性節(jié)律，但一旦惡化為TdP，即出現(xiàn)快速且在心電圖上沿基線扭轉(zhuǎn)不定的異位心律，心肌細胞中早后除極化（early after depolarization，EAD）的發(fā)生則是LQTS 向TdP 惡化的基本機制[7]。

早后除極指的是復(fù)極耗時延長而致的在細胞完全復(fù)極之前發(fā)生的除極化，主要由ICa-L介導(dǎo)[1，8]。對于獲得性LQTS 而言，EAD 的發(fā)生機制主要是：隨復(fù)極耗時延長，胞漿內(nèi)的鈣離子被逐漸回納至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，胞漿中鈣離子水平降低，因而部分ICa-L重新獲得了開放的能力，此時的膜電位如在其閾電位之上，則能使ICa-L重新開放，介導(dǎo)一股內(nèi)向電流的產(chǎn)生，此內(nèi)向電流如果足夠強，那么就會導(dǎo)致除極化的出現(xiàn)[8]。EAD 在獲得性LQTS 中所發(fā)揮作用的細節(jié)尚有待明確之處，但基本共識認為浦肯野纖維能夠產(chǎn)生快速重復(fù)發(fā)放的EAD，在LQTS 的基礎(chǔ)上于心室壁內(nèi)造成一個甚至多個異位節(jié)律點，產(chǎn)生快速型主動性異位心律[7]，且另有研究指出，EAD 的出現(xiàn)導(dǎo)致了心肌細胞復(fù)極耗時延長，進而令心肌細胞的動作電位時程延長，為異位心律在心室壁內(nèi)不斷折返提供了條件[8]。EAD 使得LQTS 中原有的竇性節(jié)律被快速型異位心律所取代，其因在心室壁內(nèi)不斷折返而在體表心電圖上呈現(xiàn)出形態(tài)不定且方向多變的特點，如此，TdP 得以發(fā)生。

1.3 心肌跨壁內(nèi)離散度增加的影響

心室壁不同層次的細胞的電生理活動不完全相同，即細胞間具有相當程度的電位離散程度。相較鄰近心內(nèi)膜和心外膜的心肌細胞，位于室壁中層的心肌細胞，即M 細胞，擁有和浦肯野細胞類似的長動作電位時程，以及弱的復(fù)極期鉀離子外向電流，即更少的復(fù)極儲備，也更容易發(fā)生EAD[9]。M 細胞的存在對藥物引起的復(fù)極耗時延長起到放大作用，室壁多細胞對藥物反應(yīng)的離散性為折返的發(fā)生提供了結(jié)構(gòu)性基礎(chǔ)，對LQTS 的維持和惡化起重要作用[7]。

2 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物引發(fā)LQTS 的機制

2.1 對鉀通道的阻滯作用

復(fù)極期眾電流中，IKr中的快速激活成分最容易受到致LQTS 藥物的影響，其主要由KCNH2基因編碼，也可以稱之為hERG[1]。對該型電流的阻滯是大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物增加心肌細胞復(fù)極耗時而引發(fā)LQTS 的關(guān)鍵機制[10-11]。一項以表達hERG 的人重組腎-239 胚胎細胞為材料的研究觀察了幾種大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對IKr的阻滯效果，其抑制細胞中50%的IKr所需劑量分別為：克拉霉素3.29×10－5mol·L－1、羅紅霉素3.65×10－5mol·L－1、紅霉素7.22×10－5mol·L－1，雖然這些劑量均遠大于安全用藥劑量，但是由于對IKr輕微的阻滯效果也能導(dǎo)致復(fù)極耗時延長，加上臨床相關(guān)高危因素影響，故治療劑量的大環(huán)內(nèi)酯類藥物仍能致LQTS 的發(fā)生[12]。

鑒于IKr阻滯在大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物致LQTS中的核心地位，根據(jù)藥物對離體細胞上的IKr的阻滯作用來篩查新藥潛在致LQTS 作用已經(jīng)成為新藥研發(fā)的常規(guī)步驟之一[13]。隨著近年LQTS 背后分子層次研究的不斷深入，獲得性LQTS 發(fā)生的更多機制也被揭示。

2.2 晚鈉電流增強

雖然和0 期去極化時的鈉電流相比，INa-p的幅度較為微弱，但是由于其擁有相當長的持續(xù)時間，其介導(dǎo)的內(nèi)流鈉離子的量仍然是十分可觀的，也就是說其增強也能造成比較明顯的復(fù)極延緩[4]。近年來INa-p在獲得性LQTS 中起到的獨特作用被逐漸闡明。

在那些既往被認為是通過hERG 阻滯而致LQTS 的抗菌藥物中，致使INa-p增強的作用也開始被逐漸發(fā)現(xiàn)，如阿奇霉素的長時間暴露可以增強INa-p[14]。在最近的研究中，紅霉素也被發(fā)現(xiàn)有增強INa-p的作用[15]。INa-p的增強對于LQTS 的作用主要包括兩個方面：①INa-p屬于心肌復(fù)極化期間的一種內(nèi)向電流，其增強可以直接削弱心肌細胞的復(fù)極儲備，從而令機體傾向于產(chǎn)生LQTS；②INa-p的增強使得心肌細胞在平臺期接受過多的鈉離子內(nèi)流，能導(dǎo)致細胞內(nèi)Na＋超載[16]，而Na＋超載又會通過細胞膜上的鈉-鈣交換體將過多Ca2＋在平臺期換入細胞，即造成鈣超載，進一步造成遲后除極等一系列更嚴重的細胞生理活動紊亂。

細胞內(nèi)對于INa-p的生理性調(diào)控機制及主要意義包括：① 蛋白激酶C；② 依賴Ca2＋-鈣調(diào)蛋白的蛋白激酶，其與鈣超載致INa-p增強有關(guān)；③磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信號通路，其轉(zhuǎn)導(dǎo)過程易受大環(huán)內(nèi)酯類藥物干擾，是目前在抗菌藥物引起的LQTS 中關(guān)聯(lián)最大且研究最深的信號通路[4]。PI3K 信號通路在細胞的眾多生理活動中有廣泛的調(diào)節(jié)作用。對于獲得性LQTS，以Ⅰ類PI3K 信號通路中的PI3Kα與相關(guān)離子通道的調(diào)控關(guān)系最為密切。經(jīng)多級磷酸化，活化的PI3Kα終使胞內(nèi)的Akt 蛋白活化，Akt 蛋白起到抑制INa-p，增強IKs、IKr和ICa-L的作用[17]。PI3K 信號通路的抑制劑對INa-p的增強作用和對動作電位時程的延長作用已經(jīng)被多項實驗所證實[15，18]。雖然這些能夠增強INa-p的抗菌藥物在機體內(nèi)對PI3K 信號通路具體造成了何種干擾尚無明確的研究結(jié)果，但是已有研究顯示紅霉素是通過干擾PI3K 信號通路的有效傳導(dǎo)實現(xiàn)了增強INa-p的作用[15]。

根據(jù)目前研究來看，IKr阻滯仍然被認為是現(xiàn)有大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物誘發(fā)獲得性LQTS 的主要機制，而對于INa-p的增強能否獨立誘發(fā)獲得性LQTS 仍無統(tǒng)一結(jié)論，但是針對INa-p的研究對于新研發(fā)抗菌藥物的潛在致LQTS 作用核對有重大的提示意義，反映了既往單一的對hERG 阻滯性篩查的檢測方法的不足。

此外，由于INa-p相較于IKr更廣泛地受細胞內(nèi)外環(huán)境調(diào)控，其增強常作為糖尿病和心力衰竭等疾病促進LQTS 發(fā)生的機制存在，在獲得性LQTS 發(fā)生發(fā)展中具有重要地位[16-17]。

2.3 對膜蛋白轉(zhuǎn)運的干擾作用

心肌復(fù)極相關(guān)離子通道蛋白從肽鏈開始，需經(jīng)多次折疊轉(zhuǎn)運才能形成構(gòu)型正確且功能完整的膜蛋白[19]。有研究認為致LQTS 藥物可能通過干涉膜蛋白轉(zhuǎn)運從而使到達膜表面的有恰當活性的離子通道數(shù)量異常，造成細胞電生理活動的改變，從而誘發(fā)獲得性LQTS[20]。而大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物具體如何影響肽鏈的加工尚待進一步明確。

3 LQTS 發(fā)生風險及相關(guān)因素分析

3.1 不同種類大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物致獲得性LQTS 的發(fā)生風險

在2015－2017年美國食品與藥品管理局（FDA）收集到的3960 例藥源性LQTS 報告中，由大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物引發(fā)的占108 例，在所有抗菌藥物中占比最高，其中紅霉素6 例、阿奇霉素56 例、克拉霉素46 例，有研究通過計算報告優(yōu)勢比（reporting odds ratios，ROR）排除了各類藥物應(yīng)用基數(shù)不同造成的差異并衡量了各種大環(huán)內(nèi)酯類藥物引發(fā)LQTS 相對于引發(fā)其他不良反應(yīng)的常見程度：紅霉素ROR 為15.86，阿奇霉素ROR 為22.14，克拉霉素ROR 為9.63[2]。鑒于獲得性LQTS 相對罕見且發(fā)生隱匿、難以統(tǒng)計，目前尚缺乏準確大樣本統(tǒng)計學研究，特別是具體到各個類型大環(huán)內(nèi)酯類藥物的致獲得性LQTS 發(fā)生率的研究，僅有meta 分析顯示使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物將心源性猝死或室性心動過速的發(fā)生風險提高了大約152%，其中，紅霉素提高了261%，居首位；阿奇霉素提高240%；而克拉霉素則提高了116%[21]。但值得注意的是該統(tǒng)計學結(jié)論只關(guān)注了心源性猝死或室性心動過速等LQTS 的惡性結(jié)局事件，而隱匿發(fā)生的無癥狀獲得性LQTS 未能被報告和統(tǒng)計，即使是FDA 統(tǒng)計到的報告數(shù)量也很可能明顯低于實際，故大環(huán)內(nèi)酯類藥物實際致LQTS 的風險可能遠高于上述結(jié)果。

雖然LQTS 發(fā)生的概率可以被認為是比較低的，但其發(fā)生隱匿且后果往往是迅速且致命的，據(jù)統(tǒng)計學分析因大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物引發(fā)的LQTS 而死亡的風險明顯高于因應(yīng)用青霉素引發(fā)過敏而死亡的風險[10]。

3.2 不同給藥方式的影響

大環(huán)內(nèi)酯類藥物對IKr的阻滯效應(yīng)具有明顯的濃度依賴性[12，22]。而不同給藥途徑下藥物在體內(nèi)的血藥濃度變化不同，故同一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物在不同給藥途徑下致獲得性LQTS 的發(fā)生風險也不盡相同，限于樣本數(shù)量過少等原因，目前尚無可靠統(tǒng)計學研究闡述不同給藥方式對大環(huán)內(nèi)酯類藥物致獲得性LQTS 的影響。但總體來看，雖然紅霉素相對克拉霉素阻滯IKr的能力更弱，但統(tǒng)計學結(jié)果顯示紅霉素致獲得性LQTS 的危險度最高，其可能原因是紅霉素具有短的抗菌藥物后效應(yīng)，需要通過每日多次給藥維持于高血藥濃度，而高血藥濃度很可能導(dǎo)致LQTS 發(fā)生。阿奇霉素和克拉霉素因具有長的抗菌藥物后效應(yīng)而不存在此類問題[11，21，23]。

如此可推測，應(yīng)用阿奇霉素、克拉霉素具有長抗菌藥物后效應(yīng)的藥物，特別是緩釋口服制劑，可以通過降低其峰值血藥濃度以有效降低獲得性LQTS 的發(fā)生風險，相反，應(yīng)用紅霉素，特別是每日多次靜脈大劑量應(yīng)用，獲得性LQTS 的發(fā)生風險相對更高。

3.3 先天易感性差異的影響

一項針對188 名獲得性LQTS 確診患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，這些患者在未接觸致LQTS 因素時心電圖上的基礎(chǔ)QTc 平均水平為453 ms，顯著高出非致病基因攜帶者的平均水平約50 ms，具有更弱的復(fù)極儲備，即對獲得性LQTS 具有更高的先天易感性[24]。

遺傳因素及性別是造成心肌細胞對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物反應(yīng)性不同而導(dǎo)致獲得性LQTS 在人群中存在易感性差異的重要原因。在1/3 獲得性LQTS 背后，可以明確發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)的基因突變，包括編碼離子通道的基因在內(nèi)的多達61 種基因的突變，其中以KCNH2 突變最為常見，KCNQ1次之[2，24-25]。性別對于獲得性LQTS 易感性的影響很可能是由激素水平差異造成的，在對發(fā)生于前列腺癌患者的獲得性LQTS 的分析中，雄激素剝奪治療與獲得性LQTS 的發(fā)生率被發(fā)現(xiàn)具有正相關(guān)性[26]。雄激素可能具有加快心肌復(fù)極而防止LQTS 發(fā)生的作用，在雄激素環(huán)境下的離體心肌細胞的電位記錄實驗中，雄激素的這種通過增加復(fù)極儲備從而降低LQTS 發(fā)生率的作用已經(jīng)被初步證實[27]。從另一個角度分析，伴有雄激素水平低下或者雄激素在靶組織遭受抵抗的內(nèi)分泌疾病可能使男性和女性具有相同水平的獲得性LQTS易感性。

誠然，通過基因檢測來分析個體的獲得性LQTS 先天易感性是可能的，但是限于基因檢測的成本，在實際臨床工作中開展這一類針對藥物少見并發(fā)癥的詳細評估的可行性仍有待討論。相比之下，檢測患者的QTc 基礎(chǔ)水平是經(jīng)濟且相對可靠的預(yù)防手段，特別是對于快速靜脈大劑量使用紅霉素的患者來說，有必要通過提前檢測QTc水平以排除獲得性LQTS 高易感性人群甚至是既往未能被發(fā)現(xiàn)的先天性LQTS 患者。目前來說，高QTc 水平尚未被列為大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)用的絕對禁忌，如臨床工作確須對高QTc 水平患者應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物甚至是靜脈大劑量使用紅霉素，應(yīng)提前告知其危險性，并行持續(xù)心電監(jiān)護以及時發(fā)現(xiàn)LQTS 的發(fā)生。如前所述，LQTS 的發(fā)生發(fā)展是多步驟多階段的，且單純的LQTS 未伴TdP發(fā)生并不會危及生命甚至毫無癥狀，故行持續(xù)性心電監(jiān)護并提高醫(yī)護對LQTS 的認識可以在單純的QT 間期延長階段及時發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物所致獲得性LQTS 的發(fā)生，以阻止獲得性LQTS 導(dǎo)致的惡劣后果。

3.4 其他削弱心肌復(fù)極儲備的臨床因素的影響

① 低鉀血癥是引發(fā)LQTS 的強有力的因素，可以增加復(fù)極耗時，削弱細胞的復(fù)極儲備[28-29]；還能夠引發(fā)胞內(nèi)鈉、鈣超載，激活Ca2＋-鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ型，導(dǎo)致INa-p的增強，削弱復(fù)極儲備[29-30]。② 糖尿病患者被發(fā)現(xiàn)具有比較高的獲得性LQTS 發(fā)生率，目前認為，這可能是由PI3K 信號通路缺乏胰島素的有效激活使INa-p增強而造成的[31]。③ 包括LQTS 在內(nèi)的多種心律失常均為慢性心力衰竭的常見結(jié)局，心力衰竭發(fā)展過程中的LQTS 相關(guān)的心肌細胞電生理重構(gòu)是其背后的主要原因，包括INa-p的增強和IKr的削弱[32-34]。以上因素可通過直接改變心肌細胞的復(fù)極儲備從而增加獲得性LQTS 的風險。

這些臨床因素將明顯增加應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物時發(fā)生獲得性LQTS 的風險，基于此點認識，臨床應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物時，在條件允許的情況下，首先應(yīng)盡可能對其進行糾正：① 補鉀以糾正低鉀血癥；② 對糖尿病患者進行適量的胰島素應(yīng)用以充分激活PI3K 信號通路：經(jīng)胰島素受體將胰島素受體底物磷酸化繼而激活細胞內(nèi)的PI3K 信號通路是胰島素調(diào)節(jié)細胞糖代謝的主要途徑，其下游激活的Akt 蛋白對葡萄糖轉(zhuǎn)運體的表達及糖原合成等糖代謝重要環(huán)節(jié)具有關(guān)鍵性的調(diào)控作用[35-36]。胰島素缺乏或抵抗造成的PI3K 信號通路及Akt 蛋白的激活不足是糖尿病重要的病理生理環(huán)節(jié)，在通過足量應(yīng)用胰島素而將糖尿病患者的血糖水平降至正常的過程中，有理由認為PI3K 信號通路及Akt 蛋白得到了足量的激活[31]。且目前認為，心肌細胞平臺期的INa-p增強也是Akt 蛋白激活不足造成的[17]。故此可以推測，通過足量胰島素應(yīng)用以控制糖尿病患者的強INa-p從而降低糖尿病患者獲得性LQTS 的發(fā)生風險是可能的，但目前尚待可靠臨床研究以證實胰島素對糖尿病患者QT 間期的確切影響及其在預(yù)防LQTS 發(fā)生中的作用。

如短時間內(nèi)無法糾正或存在心力衰竭等無法客觀消除的因素，應(yīng)該盡可能避免靜脈大劑量應(yīng)用紅霉素這類IKr阻滯效應(yīng)強的治療手段，并告知其危險性，行持續(xù)性心電監(jiān)護。另外，主動補充鉀劑使血鉀維持在較高水平是預(yù)防先天性LQTS 發(fā)作的可行手段[37]，但這對于獲得性LQTS 預(yù)防是否具有可行性仍待進一步實驗以評估利弊。

3.5 慢性肝臟功能不全及低蛋白血癥的影響

大環(huán)內(nèi)酯類藥物在體內(nèi)部分與血漿蛋白結(jié)合，由未結(jié)合的部分發(fā)揮藥理作用，最終主要經(jīng)肝清除[23]。低蛋白血癥可減少大環(huán)內(nèi)酯類藥物的結(jié)合部分以提高未結(jié)合藥物的濃度，而慢性肝功能不全能通過減緩其代謝排泄而增加大環(huán)內(nèi)酯類藥物的血藥濃度，兩者均能增加大環(huán)內(nèi)酯類藥物致獲得性LQTS 的風險，且慢性肝功能不全常合并低蛋白血癥同時存在。

目前的專家共識認為，對于慢性肝功能不全的患者，在嚴密檢測肝功能的情況下，可以正常應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，但必要時應(yīng)減量[23]。為預(yù)防獲得性LQTS 的發(fā)生，可以優(yōu)先選用主要經(jīng)腎臟排泄的克拉霉素，定期監(jiān)測其血藥濃度以防蓄積，并行心電監(jiān)護。因紅霉素的蛋白結(jié)合率（protein binding，PB）高，故對存在低蛋白血癥的患者應(yīng)避免應(yīng)用，而優(yōu)先選用中等水平PB 的克拉霉素和阿奇霉素[23]。

綜上所述，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對IKr的阻滯作用是其延長心肌細胞復(fù)極時間、造成獲得性LQTS 發(fā)生的基本機制，在此基礎(chǔ)上，早后除極化可導(dǎo)致LQTS 向TdP 惡化，造成難以挽回的后果。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物和諸多臨床因素可經(jīng)多重信號通路調(diào)節(jié)INa-p使其增強，其與IKr阻滯相協(xié)調(diào)共同削弱心肌細胞復(fù)極儲備，上述機制很可能是獲得性LQTS 發(fā)生的重要觸發(fā)環(huán)節(jié)，針對INa-p增強及其背后復(fù)雜通路的更深一步研究對于更新新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物致LQTS 風險的篩查手段以及臨床工作中避免LQTS 發(fā)生有重大意義。各類大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物中，克拉霉素（特別是其口服緩釋制劑）相較紅霉素可能擁有更低的致LQTS 風險，但目前尚需可靠的統(tǒng)計學研究及相關(guān)指南或共識意見予以明確指導(dǎo)。針對LQTS 發(fā)生風險的各影響因素，篩查高易感人群、消除相關(guān)危險因素，同時合理選用不同種類大環(huán)內(nèi)酯類藥物、施行心電監(jiān)護是避免獲得性LQTS 發(fā)生并惡化的重要手段，是實現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物臨床安全應(yīng)用的重要環(huán)節(jié)。