胰島素聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性急性胰腺炎有效性和安全性的meta分析

吳發(fā)建，劉靜，陳道榮（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016）

隨著我國人群生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，高脂血癥性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP），尤其是高三酰甘油血癥（HTG）所致急性胰腺炎（AP）的發(fā)病率愈來愈高，且具有年輕化、重癥化的特點(diǎn)，有超越酒精性胰腺炎成為第二大病因的趨勢[1-3]，需引起足夠重視。其機(jī)制可能與三酰甘油（TG）分解的游離脂肪酸對(duì)胰腺本身的毒性作用及其引起的胰腺微循環(huán)障礙等有關(guān)[4-6]。當(dāng)血清TG ≥11.3 mmol·L－1時(shí)， 極易發(fā)生 AP； 當(dāng)TG ＜5.65 mmol·L－1時(shí)，發(fā)生AP 的危險(xiǎn)性減少[2]。目前治療HLAP 的關(guān)鍵是迅速降低TG 水平，主要手段包括胰島素聯(lián)合肝素（insulin and heparin therapy，IHT）、血漿置換（plasma exchange，PE）等。近年來，有大量研究表明低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）治療HLAP 效果明顯，而胰島素聯(lián)合LMWH 的療效顯著，在許多方面不亞于PE[7]，但其確切療效和安全性尚缺乏循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持。本研究旨在運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)胰島素聯(lián)合LMWH 治療HLAP 的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science 等英文數(shù)據(jù)庫，CNKI、萬方、維普、CBM 等中文數(shù)據(jù)庫，搜集所有胰島素聯(lián)合LMWH 治療HLAP 的相關(guān)研究，檢索時(shí)間為建庫至 2020年11月。英文檢索詞為“insulin”“heparin”“l(fā)ipid-lowering agent”“acute pancreatitis”，中文檢索詞為“胰島素”“肝素”“降脂藥物”“急性胰腺炎”等，按如下檢索式進(jìn)行檢索：

#1 insulin（胰島素）[Title/Abstract]

#2 heparin（肝素）[Title/Abstract]

#3 lipid-lowering agent（降脂藥物）[Title/Abstract]

#4 acute pancreatitis（急性胰腺炎）[Title/Abstract]

#1 AND（#2 OR #3）AND #4

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入類型：前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

（2）研究對(duì)象：① AP 診斷均符合相應(yīng)時(shí)期中華醫(yī)學(xué)會(huì)胰腺疾病學(xué)組制定的《中國急性胰腺炎診治指南》標(biāo)準(zhǔn)；② 血清TG 水平＞11.3 mmol·L－1，或血清TG 值介于5.6～11.3 mmol·L－1，但呈乳糜狀者；③ 除外其他病因引起的AP。

（3）干預(yù)措施：聯(lián)合組 [胰島素＋LMWH ＋常規(guī)]vs對(duì)照組 [胰島素/LMWH ＋常規(guī)或單用常規(guī)]；常規(guī)治療：禁食水、持續(xù)胃腸減壓、靜脈營養(yǎng)支持、維持電解質(zhì)平衡、抗炎及抑酸、補(bǔ)液、鎮(zhèn)痛、解痙等對(duì)癥治療。

（4）結(jié)局指標(biāo)主要有：① 顯效率＝顯效例數(shù)/總例數(shù)×100%；② 總有效率＝（顯效＋有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%；③ 胃腸功能恢復(fù)時(shí)間；④ 住院時(shí)間；⑤ TG 水平；⑥ CRP；⑦ IL-6；⑧ TNF-α；⑨ 不良反應(yīng)。臨床療效的判定，顯效：患者臨床癥狀，各項(xiàng)檢查指標(biāo)及體征恢復(fù)正?；蛎黠@好轉(zhuǎn)；有效：患者臨床癥狀，各項(xiàng)檢查指標(biāo)及體征有所好轉(zhuǎn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 動(dòng)物研究；② 病例報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、綜述及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③ 資料不全、數(shù)據(jù)無法利用及未能獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究人員相互獨(dú)立通過上述檢索方式獲取文獻(xiàn)，并閱讀題目或摘要對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行初次篩選，去除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再通過閱讀全文的方式確定滿足上述納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并依照排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行相應(yīng)排除。若對(duì)納入或排除的文獻(xiàn)產(chǎn)生分歧，則由第三位研究員協(xié)商解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、干預(yù)內(nèi)容、研究對(duì)象疾病療效判定的方法、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量及偏移評(píng)估

采用 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.1.0 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如有分歧根據(jù)第三方意見達(dá)成一致。此外，為明確評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，本研究同時(shí)采用改良Jadad 評(píng)分對(duì)納入的研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。改良Jadad 評(píng)分量表滿分7 分，評(píng)分4 分及以上為較高質(zhì)量研究，反之為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用 RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)使用I2檢驗(yàn)，I2取值范圍為[0%，100%]。當(dāng)I2≤50%，P≥0.1 時(shí)，提示納入分析的各研究結(jié)果間異質(zhì)性小，使用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量；當(dāng)I2＞50%，P＜0.1 時(shí)，提示納入分析的研究間存在異質(zhì)性，通過分析其可能的異質(zhì)性來源對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)可進(jìn)行亞組分析。分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）作為分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（95%CI）作為分析統(tǒng)計(jì)量。使用Stata 16.0 進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，對(duì)其中連續(xù)型變量采用Egger’s 檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05 時(shí)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究共檢出相關(guān)文獻(xiàn)2478 篇，通過剔重、閱讀文題、摘要及全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除文獻(xiàn)2469 篇，最終納入9 篇[8-16]RCT，包括中文8 篇，英文1 篇。詳細(xì)篩選過程如圖1。納入研究基本信息見表1。9 項(xiàng)臨床研究共納入了727 名患者，其中聯(lián)合組287 名患者，對(duì)照組試驗(yàn)分三類，其中LMWH 組192 名，胰島素組171名，常規(guī)組77 名。9 項(xiàng)研究均為RCT，其中6項(xiàng)[9-12，14-15]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其他研究未說明分組方法；均未描述是否分配隱藏及使用盲法。5 項(xiàng)研究[10-12，14-15]的質(zhì)量較高（Jadad 評(píng)分≥4 分），所有試驗(yàn)均報(bào)道了兩組基線資料具有可比性。基線可比性及改良Jadad 評(píng)分見表1。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow diagram of literature filtration

圖2 納入RCT 的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估Fig 2 Assessment of risk bias in RCTs

2.2 Meta 分析

2.2.1 顯效率 共納入4 項(xiàng)研究[8，10-11，14]進(jìn)行meta分析，各研究間無異質(zhì)性（I2＝24%，P＝0.27），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。聯(lián)合治療組顯效率70.00%，對(duì)照組顯效率40.00%（RR＝1.75，95%CI：1.40～2.19，P＜0.000 01），見圖3。

圖3 兩組患者治療前后顯效率的meta 分析森林圖Fig 3 Forest plot of meta-analysis of significant efficacy rate in both groups

2.2.2 總有效率 共納入4 項(xiàng)研究[8，10-11，14]，各研究間無異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.65），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。聯(lián)合治療組總有效率93.57%，對(duì)照組總有效率77.14%（RR＝1.21，95%CI：1.10～1.34，P＝0.0002），見圖4。

圖4 兩組患者治療前后總有效率的meta 分析森林圖Fig 4 Forest plot of meta-analysis of total effective rate in both groups

2.2.3 胃腸功能恢復(fù)時(shí)間 共納入5 項(xiàng)研究[9，12-13，15-16]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性，進(jìn)一步行亞組分析，顯示各組仍有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。聯(lián)合組與單用低分子肝素相比，胃腸功能恢復(fù)時(shí)間縮短（MD＝－1.42，95%CI：－2.71～－0.13，P＝0.03）；與單用胰島素相比，胃腸功能恢復(fù)時(shí)間縮短（MD＝－1.67，95%CI：－2.59～－0.75，P＝0.0004）；與常規(guī)相比，胃腸功能恢復(fù)時(shí)間縮短（MD＝－3.54，95%CI：－4.89～－2.19，P＜0.000 01），見圖5。

圖5 兩組患者治療前后胃腸功能恢復(fù)時(shí)間的meta 分析森林圖Fig 5 Forest plot of meta-analysis of gastrointestinal function recovery in both groups

2.2.4 住院時(shí)間 共納入3 項(xiàng)研究[12-13，16]，各研究間無異質(zhì)性（I2＝21%，P＝0.28），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。住院時(shí)間縮短（MD＝－2.80，95%CI： －3.72～－1.87，P＜0.000 01），見圖6。

圖6 兩組患者治療前后住院時(shí)間的meta 分析森林圖Fig 6 Forest plot of meta-analysis of hospitalization in both groups

2.2.5 TG 水平 共納入7 項(xiàng)研究[9-11，13-16]進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性，進(jìn)一步行亞組分析，顯示除常規(guī)對(duì)照組外均有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。聯(lián)合組與單用低分子肝素相比，TG 水平降低（MD＝－1.25，95%CI： －2.32～－0.18，P＝0.02）； 與單用胰島素相比，TG 水平降低（MD＝－0.99，95%CI：－1.89～－0.09，P＝0.03）；與常規(guī)相比，TG 水平降低（MD＝－1.85，95%CI：－2.27～－1.42，P＜0.000 01），見圖7。

圖7 兩組患者治療前后三酰甘油水平的meta 分析森林圖Fig 7 Forest plot of meta-analysis of TG level in both groups

2.2.6 CRP 水平 共納入8 項(xiàng)研究[8，10-16]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性，進(jìn)一步行亞組分析，顯示各組仍有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。聯(lián)合組與單用低分子肝素相比，CRP 水平降低（MD＝－5.21，95%CI：－7.01～－3.41，P＜0.000 01）；與單用胰島素相比，CRP 水平降低（MD＝－5.80，95%CI：－8.04～－3.56，P＜0.000 01）；與常規(guī)相比，CRP 水平降低（MD＝ －14.09，95%CI：－19.21～－8.96，P＜0.000 01），見圖8。

圖8 兩組患者治療前后CRP 水平的meta 分析森林圖Fig 8 Forest plot of meta-analysis of CRP level in both groups

2.2.7 IL-6 水平 共納入5 項(xiàng)研究[8-9，11-12，14]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性，進(jìn)一步行亞組分析，顯示各組仍有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。聯(lián)合組與單用低分子肝素相比，IL-6 水平降低（MD＝－10.01，95%CI：－15.29～－4.73，P＝0.0002）；與單用胰島素相比，IL-6 水平降低（MD＝－15.65，95%CI：－32.10～0.81，P＝0.06），見圖9。

圖9 兩組患者治療前后IL-6 水平的meta 分析森林圖Fig 9 Forest plot of meta-analysis of IL-6 level in both groups

2.2.8 TNF-α水平 共納入4 項(xiàng)研究[8-9，11，14]，各研究間有異質(zhì)性（I2＝99%，P＜0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。聯(lián)合組與單用低分子肝素相比，TNF-α水平降低（MD＝－90.68，95%CI：－126.43～－54.92，P＜0.000 01），見圖10。

圖10 兩組患者治療前后TNF-α 水平的meta 分析森林圖Fig 10 Forest plot of meta-analysis of TNF-α level in both groups

2.3 安全性評(píng)價(jià)（不良反應(yīng)）

胰島素使用時(shí)會(huì)根據(jù)血糖監(jiān)測情況適時(shí)調(diào)整，安全性好；LMWH 的主要不良反應(yīng)（ADR）為皮疹和出血，9 篇研究中共有5 篇報(bào)道了ADR的發(fā)生情況，其中兩篇報(bào)道了凝血指標(biāo)，結(jié)果無明顯差異[13，16]，兩篇報(bào)道了ADR 發(fā)生率，兩組均低，結(jié)果顯示無明顯差異[11]或聯(lián)合組更低[8]，1 篇報(bào)道無ADR 發(fā)生[15]。均未見異常出血、低血糖等嚴(yán)重ADR 發(fā)生。

2.4 敏感性分析

對(duì)剔除ADR 后的各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)分別用固定和隨機(jī)兩種效應(yīng)模型進(jìn)行分析，具體結(jié)果見表2，提示IL-6 水平在胰島素亞組的兩種模型分析結(jié)果發(fā)生了本質(zhì)改變[隨機(jī)效應(yīng)模型：MD＝－15.65，95%CI：－32.10～0.81，P＝0.06，固定效應(yīng)模型：MD＝－12.24，95%CI：－14.04～－10.45，P＜0.000 01]，仍需更多大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)行論證；其他結(jié)局指標(biāo)的RR或MD值及其95%CI均相差不大，且結(jié)果無本質(zhì)改變，證明本meta 分析的合并結(jié)果基本可靠。對(duì)各組meta 分析逐個(gè)剔除入選的文章重新進(jìn)行分析計(jì)算，結(jié)果與未剔除前比較，結(jié)果未發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變，證實(shí)該meta 分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

表2 兩種不同效應(yīng)模型的分析結(jié)果Tab 2 Analysis of two effect models

2.5 發(fā)表偏倚分析

用Egger’s 檢驗(yàn)法分別對(duì)納入研究的TG 水平和CRP 水平指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果提示均無明顯發(fā)表偏倚（P＞0.05），具體結(jié)果見表3。

表3 各組Egger’s 檢驗(yàn)P 值結(jié)果Tab 3 P value of the Egger’s test of groups

3 討論

近年來，隨著HLAP 的發(fā)病率升高，關(guān)于HLAP 的研究也愈來愈多，但其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前較為認(rèn)可的有以下幾種可能：游離脂肪酸過多，微循環(huán)障礙，鈣超載，基因多態(tài)性，氧化應(yīng)激等[4-6，17-18]。對(duì)于HLAP 的治療當(dāng)前也缺乏明確的指南或共識(shí)進(jìn)行指導(dǎo)[19]。

脂蛋白脂酶（LPL）是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶，其由脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、乳腺細(xì)胞等實(shí)質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌，釋放后將TG 水解成甘油和游離脂肪酸，從而降解乳糜微粒。肝素可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放LPL 入血，加快TG 降解；同時(shí)有研究表明LMWH 具有抗炎作用，能防止微血栓形成，改善微循環(huán)障礙，其可使毛細(xì)血管擴(kuò)張和增強(qiáng)通透性，并抑制血小板聚集，發(fā)揮抗凝血作用[20-24]。此外，LMWH 清除氧自由基，直接抑制胰腺組織和胰腺蛋白酶進(jìn)入血漿，誘導(dǎo)胰腺腺泡凋亡[25]。但需要指出的是，在嚴(yán)重的高脂血癥引起的胰腺炎中，長期應(yīng)用肝素可繼發(fā)LPL 耗竭導(dǎo)致TG 水平升高[26]。而胰島素可以提高LPL 的活性，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的LPL 表達(dá)[27]，以降低TG，因此對(duì)于伴或不伴糖代謝異?；颊呔休^好的療效[28]。Kuchay 等[29]研究顯示，胰島素與肝素聯(lián)合治療安全有效，且無并發(fā)癥及LPL 減少。多項(xiàng)研究指出，這種聯(lián)用可協(xié)同增強(qiáng)療效，迅速降低TG 水平，以降低肝素引起LPL耗竭的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，對(duì)于降低TG 和炎性指標(biāo)（CRP、IL-6 和TNF-α），縮短胃腸功能恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間也有明確的效果。胰島素聯(lián)合LMWH 可明顯提高HLAP 治療的總有效率；對(duì)比試驗(yàn)組與對(duì)照組患者胃腸功能恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間的縮短、治療前后的血脂水平和各炎性指標(biāo)的降低，結(jié)果均顯示治療組療效更佳。在安全性方面，試驗(yàn)組和對(duì)照組均有較好的安全性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前對(duì)于HLAP 的治療，包括PE、血液濾過等在內(nèi)的血液凈化成為早期降脂治療的一線方案已基本達(dá)成共識(shí)[30]。而戴偉等[31]以及Jin 等[7]的研究顯示，IHT 與血液凈化在TG、淀粉酶、CT 嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分、腹痛緩解時(shí)間、淀粉酶轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間及病死率方面無明顯差異。不僅如此，與血漿置換相比，IHT 的治療費(fèi)用更低，無治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生[7]。由此可見，胰島素聯(lián)合LMWH 治療HLAP 安全有效，可考慮作為一線治療方案。

本研究的局限性包括：① 納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少、樣本量較??；② 部分納入分析的研究未描述隨機(jī)方法，未實(shí)施盲法或未闡述分配隱藏方法等，文獻(xiàn)質(zhì)量不高；③ 納入的英文文獻(xiàn)較少，均為國內(nèi)研究，缺乏多中心研究；④ 缺乏比較認(rèn)可的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，部分癥狀相關(guān)的判斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一；⑤ 缺乏對(duì)病情嚴(yán)重程度的亞組分析；⑥ 研究對(duì)象療程各異，對(duì)療效可能產(chǎn)生影響。