莫西菌素藥效學與藥動學研究進展

何廣 鄧小玲 戚傳勇 湯春蓮 張莉 魏青 阮祥春

摘要 莫西菌素是一種半合成的單一成分的大環(huán)內酯類抗寄生蟲藥，其藥代動力學特征與藥效密切相關。通常莫西菌素藥代動力學會因制劑、動物品種、機體狀態(tài)以及與其他藥物的相互作用而發(fā)生改變。綜述了莫西菌素藥效學和藥代動力學，為莫西菌素的臨床應用提供參考。

關鍵詞 莫西菌素;藥效學;藥動學;抗寄生蟲藥

中圖分類號 S859.7文獻標識碼 A文章編號 0517-6611（2021）05-0005-05

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2021.05.002

開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Advances in Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Moxidectin

HE Guang1， DENG Xiao-ling2， QI Chuan-yong3 et al

（1.Hefei Agricultural Administrative Law Enforcement Detachment， Hefei， Anhui 231135;2.College of Animal Science and Technology， Anhui Agricultural University， Hefei， Anhui 230036; 3.Hefei Agricultural Product Quality Test Center， Hefei， Anhui 230092）

Abstract Moxidectin is a semi-synthetic mono-component macrolide antiparasitic drug. The pharmacokinetic characteristics of moxidectin are closely related to its efficacy.In general， the pharmacokinetics of moxidectin are changed by the formulations， breeds， body status and interaction with other drugs.This article reviewed the pharmacodynamics and pharmacokinetic of moxidectin. It was refered to the clinical application of moxidectin.

Key words Moxidectin;Pharmacodynamics;Pharmacokinetics;Antiparasitic drug

莫西菌素（moxidectin，MXD），又稱為莫昔克丁或莫西克汀，是由鏈霉素發(fā)酵產生的半合成單一成分的大環(huán)內酯類抗生素。MXD屬于米爾貝霉素（milbemyeins）家族，是奈馬菌素（nemadectin）的衍生物，屬于第三代阿維菌素類（AVMs）藥物。MXD與其他AVMs相比，MXD成分單一，具有驅蟲譜廣，驅蟲活性強、長效、安全[1]等特點。與伊維菌素（ivermectin，IVM）相比，MXD能與多種賦型劑組合制成各類制劑，可供開發(fā)選擇劑型的范圍更廣。目前，臨床上常用的MXD劑型有澆潑劑、注射劑、片劑、透皮劑、口服凝膠等，其被用于牛、羊、馬、豬、犬、貓等動物寄生蟲病的防治，甚至用于人的盤尾絲蟲病的治療[2-3]。MXD是理想的體內外抗寄生蟲藥物。該研究擬綜述莫西菌素藥效學和藥代動力學，以期為莫西菌素的臨床應用提供參考。

1 MXD理化性質

MXD分子式為C 37H 53NO 8，分子量為639.8 g/mol。它的結構類似于IVM的B1，不同處是在C 13上沒有雙糖，在C 25上有一個含烯烴的鏈，在C 23上有一個甲氧基（圖1）。MXD元素組成C為69.48%、H為8.37%、N為2.15%、O為20%（試驗數據）。其性狀為白色或淡黃色無定型粉末，熔點為145～154 ℃，酸離解常數（pKa）為12.8±1.0，蒸汽壓< 10-7（檢測極限）。差示掃描量熱法（DSC）測定MXD的最大電熱融化溫度為274.6 ℃，能量為492.1 J/g。MXD不溶于水，微溶于正己烷，易溶于乙醇（> 96%）、乙腈、乙酸乙酯等有機溶劑。MXD的正辛醇/水分配系數（58 300）顯示為親脂性化合物，其親脂性為IVM的100倍以上。MXD紫外可見吸收波長在243.8 nm出現最大吸收峰。MXD在酸、堿、光照及氧氣存在的條件下均不穩(wěn)定，在制備過程中需要考慮這些因素對制劑穩(wěn)定性的影響[4]。MXD在水中溶解度低，無揮發(fā)性，不會通過空氣遷移，故排出到環(huán)境中的MXD與土壤結合較緊密。莫西菌素在環(huán)境中發(fā)生代謝、吸收以及光降解作用，對環(huán)境造成污染的可能性非常小。

2 MXD藥效學

2.1 MXD抗蟲譜

MXD對多種動物的體內消化道線蟲與體表寄生蟲均有較強的驅蟲作用。對牛羊體內的捻轉血矛線蟲、古柏線蟲、毛圓線蟲、仰口線蟲、細頸線蟲、食道口線蟲、網尾線蟲等[5-6];對豬體內的蛔蟲、毛首線蟲、食道口線蟲、后圓線蟲等;對犬的心絲蟲、結膜吸吮線蟲、血管圓線蟲、毛細線蟲等[7];對多種動物體表的蠕形螨、疥螨、虱、蚤、蠅蛆等節(jié)肢動物均具有很強的殺滅作用[8]。

2.2 MXD驅蟲作用

Fazzio等[9]用MXD治療自然發(fā)病感染捻轉血矛線蟲（Haemonchus spp.）和古柏線蟲（Cooperia spp.）的育肥犢牛，平均糞便卵計數（FECs）降低85%。Rizk等[10]發(fā)現MXD對水牛犢牛感染弓形蟲的驅蟲活性強且持久。用1%的MXD注射液（CYDECTIN-Ford Dodge）治療患有嚴重疥螨疾病的山羊，首次給藥后皮膚瘙癢癥已迅速減輕，治療8周后，所有羊均治愈[11]。Demeulenaere等[12]報道了MXD對寄生于馬的大多數寄生蟲表現出比IVM更長的保護時間。

MXD不僅應用于大動物的寄生蟲病防治，而且在防治小動物寄生蟲病方面也應用廣泛。用含MXD成分的愛沃克[Advocate，10%吡蟲啉（Imidacloprid）+2.5%MXD]治療由毛細線蟲引起的犬鼻毛細血管病，在給藥第（28±2）天的糞便中卵囊數減少了99.14%[13]。用MXD緩釋制劑和口服制劑預防臨床分離耐IVM的心絲蟲人工感染犬，防治效果分別達99.5%和100%[14-15]。愛沃克在連續(xù)給藥8周后，治療腎上腺皮質功能亢進繼發(fā)性全身蠕蟲?。ㄈ湫悟┑娜闹斡蕿?0.1%，并有效維持1年的時間[16]。AdvantageMultifor Cats（10% Imidacloprid+1% MXD）對貓自然感染嗜氣毛細線蟲（Capillaria aerophila）的治療效果達100%[17]，對貓耳螨（Otodectes cynotis）的治療效果為100%，并且持續(xù)到第50天[18]。

MXD的驅蟲作用與其本身具有良好的抗寄生蟲活性，臨床的合理使用能提高其驅蟲效果。MXD的藥代動力學受到禁食、動物脂肪沉積厚度等生理狀態(tài)以及P-gp調節(jié)劑的影響（在藥代動力學部分具體闡述），使用時依據動物生理狀態(tài)以及藥物的配伍提高其臨床療效。另外，可以結合地域與動物的養(yǎng)殖特點，在特定的周期內使用，提高MXD的抗寄生蟲效果。如對高海拔區(qū)域放牧的羊群，母羊圍產期暫時對腸道線蟲感染的抵抗力下降，導致糞便中卵囊數增加[19]。母羊排出的蟲卵不僅污染牧草，而且孵出的感染性幼蟲感染羔羊[20-21]，給羊群寄生蟲病防治帶來一定困難。圍產期使用MXD可以有效防治羊群的寄生蟲疾病，也可以減少蟲卵對牧場的污染[22]。在臨床應用中，MXD的給藥方案以及適當時期使用對于寄生蟲控制有著非常重要的意義。

3 MXD藥代動力學

3.1 MXD藥代動力學特征

3.1.1 吸收。

達峰時間（T max）可以反映藥物在體內吸收的快慢。MXD在體內的吸收比其他AVMs藥物快。Lanusse等[23]報道了MXD、IVM和多拉菌素（doramectin，DRM）在牛體內的T max差異，MXD的T max（8.0 h）要早于IVM（4 d）和DRM（6 d）的T max。MXD皮下給藥后在不同動物體內T max先后順序為安格斯牛>荷斯坦牛>羊駝>駱駝>綿羊>袋熊>馬鹿>雜交小牛>山羊（表1）。從表中可以看出MXD在山羊體內T max最快。

3.1.2 分布和代謝。

MXD在體內分布廣泛，在脂肪、黏膜、膽汁、血漿、毛皮等組織中均有分布[31]。由于MXD具有高脂溶性和對脂肪組織高親和力，MXD主要分布在脂肪組織[32]。MXD給藥后，在脂肪組織中的濃度最高，依次為肝臟、腎臟和肌肉[33]。

MXD代謝的主要器官為肝臟，肝臟中細胞色素P450主要參與MXD的代謝[34]。MXD的代謝物包含1種羥基化代謝物和至少6種其他的代謝物[35]。MXD在牛體內的主要代謝產物為C 29-30和C 14-羥甲基衍生物[36]。由于動物品種的差異，MXD在肝臟中生物轉化的快慢存在一定差異，從而影響MXD在體內的滯留時間。Dupuy等[37]報道使用幾種動物的肝微粒體，在體外研究對14C標記的MXD的生物轉化率，結果顯示，綿羊的生物轉化率最高（32.7%），而豬的生物轉化率最低（0.8%），其他動物的生物轉化率依次為牛（206%）、鹿（15.4%）、山羊（12.7%）、兔子（7.0%）和大鼠（3.0%）。

3.1.3 排泄。

MXD主要是通過糞便排出體外（>95%），僅有少量通過尿液排泄（<1%）。通過檢測公牛糞便，在第7、14、28天排出MXD的量分別相當于給藥劑量的32.2%、413%和58.1%[35]。但是在哺乳期時，MXD也能通過乳汁排出[38]，吮吸乳汁的幼畜體內能檢測到MXD[39]。駱駝乳汁中的MXD藥代動力學參數C max和AUC是血漿中C max和AUC的3～4倍[40]。MXD通過乳汁排泄，與MXD的高脂溶性特征有關。

3.2 影響MXD藥代動力學參數的因素

MXD的藥代動力學因機體狀態(tài)、給藥途徑、藥物劑型的不同而有明顯差異，給藥前是否禁食和額外補充油脂以及藥物的相互作用也能對動力學參數產生明顯影響。

3.2.1 機體狀態(tài)。

動物不同年齡、性別、生理、病理因素等均會影響MXD的藥代動力學特征（表2）。Craven等[41]研究表明肥豬（背膘厚）MXD的C max比瘦豬低，但全身循環(huán)的藥物總量顯著升高;肥豬MXD的體清除率（CL/F）低，平均滯留時間（MRT）長，說明MXD在肥豬體內更長效。雌性比格犬的MXD吸收較雄性比格犬慢，C max低，分布較廣，全身循環(huán)的藥物總量多，清除緩慢[42]。羔羊的MXD吸收更快，C max更高，但到達全身循環(huán)的藥物總量顯著降低[43]。懷孕動物體內MXD的消除速度加快，縮短MXD在體內的MRT[44]。感染寄生蟲的羔羊組皮下注射MXD的AUC比健康組降低了2倍，MRT顯著縮短。羊患寄生蟲病后引起了MXD的CL/F增加，伴隨著消除半衰期（T 1/2β）縮短，導致體內MRT縮短，縮短了藥物正常的維持時間[45]。

MXD的藥代動力學參數除受到上述因素影響外，還受到給藥前是否禁食以及額外補充油脂的影響。禁食減少膽汁分泌和腸蠕動[46]，增加了MXD在腸道停留時間，延長了MXD的吸收，提高了MXD的AUC。額外飼喂油脂，給藥后MXD的AUC會增加。Bassissi等[47]研究了試驗前飼喂10 g葵花籽油的新西蘭兔體內MXD的藥代動力學，對照組MXD的AUC[8.62 （ng·d）/mL]低于飼喂葵花籽油飼組[1707 （ng·d）/mL]。因此，給藥前額外補充飼喂油脂可以改善MXD的口服生物利用度，這與Cotreau等[48]的報道相一致。MXD的生物利用度增加可能與MXD在小腸中的吸收增加有關[49-50]。

3.2.2 給藥途徑。

給藥方式不同會造成MXD在體內的藥代動力學差異。對牛單次皮下注射MXD時，在給藥后的4～6 h達到C max;單次口服給藥后C max出現在給藥后24 h。與口服組相比，MXD皮下給藥的半衰期更長，體內藥物循環(huán)總量更大，MRT更長，相對生物利用度更高[51]。MXD液體制劑口服后的C max和AUC分別比片劑的高28.6%和28.8%，T max縮短了0.9 h[50]，這可能與液體制劑提高MXD的溶解度有關。

3.2.3 劑型。

除了給藥途徑對MXD藥代動力學影響外，MXD的制劑類型也對其藥代動力學產生較大的影響。Dupuy等[53]報道了莫西菌素長效制劑（LA）在牛中的藥代動力學（1 mg/kg的LA莫西菌素生物利用度相當于皮下給予0.2 mg/kg常規(guī)莫西菌素制劑的生物利用度），LA莫西菌素的C max增加了40%，T max延遲了1 062%，MRT增加了198%，AUC增加了450%以上[23]。由于MXD具有較高的脂溶性，適合開發(fā)長效制劑，提高其驅蟲作用和生物利用度。

3.2.4 藥物相互作用。

P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是跨膜蛋白，能夠將多種結構化合物泵出細胞外[54]。目前，已有MXD與不同的P-gp調節(jié)劑在動物體內相互作用的研究報道[55]。牛皮下注射MXD并聯合使用洛哌丁胺（loperamide，LPM），聯合用藥組牛血漿中MXD的濃度明顯高于單獨MXD皮下注射組。MXD和LPM合用還導致AUC升高和CL/F降低[56]。LPM提高了MXD在牛體內的生物利用度。與LPM不同的是，MXD和酮康唑聯合給藥，MXD的血漿濃度與羔羊中單獨使用MXD的濃度沒有差異[57]。因維拉帕米的半衰期短，發(fā)揮的作用時間較短暫，故維拉帕米對綿羊MXD藥代動力學沒有產生明顯的影響[58]。體外研究表明，MXD與AVMs化合物相比，對哺乳動物P-gp親和力較低[59]，這可能是MXD在動物體內維持較長時間的原因之一[60]。

4 展望

由于IVM和阿維菌素（avermectin，AVM）廣泛使用，已有寄生蟲對IVM和AVM產生耐藥性的報道[60-62]。盡管MXD對P-gp的親和力較低，相對于IVM不容易產生耐藥性[55]，但是MXD與IVM和AVM有交叉耐藥性，近幾年也出現了MXD耐藥性的報道[63]。MXD緩釋制劑是提高防治動物寄生蟲病、減少耐藥性產生的策略之一。常規(guī)制劑由于維持作用的時間較短，需要頻繁給藥，且體內的血藥濃度變化較大。這種頻繁給藥頻率與耐藥性線蟲的出現之間存在一定的關系[64]。緩釋制劑維持的有效時間覆蓋在動物整個胃腸道線蟲發(fā)育的各個階段，可以減少耐藥性的產生。目前，關于緩釋制劑的開發(fā)有大量的文獻報道，如長效注射液、注射用凝膠制劑、微球凝膠（MS-Gel）制劑[65]等。納米化技術是提高水不溶性MXD生物利用度的一種有前景的制備策略，因為它可以提高MXD的溶解度和吸收。脂質體納米顆粒載體也可用于透皮制劑，以改善藥物的生物利用度[66-68]。MXD的療效與寄生蟲是否產生耐藥性直接相關，大多數認為MXD劑量不足可能是導致耐藥性的重要因素。如何提高MXD的療效并延緩耐藥性的發(fā)展是新制劑設計中要考慮的重要因素。

MXD作為新一代驅蟲抗生素，能高效殺滅體內外寄生蟲。MXD在用藥劑量、劑型開發(fā)、耐藥性和體內藥物分布等方面優(yōu)于IVM，是一種應用前景廣闊的抗寄生蟲藥。盡管MXD具有很好的驅蟲活性及驅蟲譜，但也難免存在耐藥性。長效緩釋制劑的開發(fā)、臨床合理用藥是減少MXD耐藥性的有效手段。MXD的藥代動力學受多種因素的影響，例如品種、身體狀況、給藥途徑等，臨床應充分考慮這些因素，以提高MXD的臨床治療效果。

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