西那卡塞聯(lián)合骨化三醇延緩尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者血管鈣化的療效

亢寧蘇，崔 俊，鄭 露，陸建勛，周春霞

(南通市第三人民醫(yī)院腎內(nèi)科，南通 226000)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)和血管鈣化均是尿毒癥維持性血液透析(MHD)患者的常見、嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制均與鈣磷代謝紊亂、維生素D缺乏、成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)及其信號傳導(dǎo)通路輔助因子klotho蛋白等表達(dá)異常有關(guān)[1-2]。臨床研究顯示，SHPT常與血管鈣化伴發(fā)存在，且SHPT可通過高甲狀旁腺素(PTH)血癥相關(guān)性鈣磷代謝紊亂等途徑損害心血管系統(tǒng)[3-4]。大部分SHPT可經(jīng)補鈣、降磷、活性維生素D及其類似物等治療進(jìn)行控制，但部分患者治療不當(dāng)或?qū)钚跃S生素D不敏感[5]。西那卡塞已被證實對治療SHPT具有良好的療效，但其對血管鈣化的影響及機(jī)制尚缺乏充分研究，與骨化三醇聯(lián)用是否能夠使患者的獲益提高亦不明確。本研究對尿毒癥繼發(fā)性SHPT患者采用西那卡塞聯(lián)合骨化三醇沖擊治療，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取因尿毒癥接受MHD治療而發(fā)生SHPT的患者70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確診斷為尿毒癥，并接受規(guī)律MHD治療時間>6個月，4 h 1次，每周3次；(2)血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)>300 pg·mL-1；(3)年齡為18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)預(yù)計生存期<12個月；(2)合并急性感染、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者；(3)合并下肢深靜脈血栓形成、嚴(yán)重肝功能不全、消化及呼吸功能不全、嚴(yán)重心力衰竭、骨折、關(guān)節(jié)脫位者；(4)既往明確診斷為心臟病、腦卒中、多結(jié)節(jié)性動脈炎、巨細(xì)胞動脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等病史者；(5)應(yīng)用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素以及抗癲癇藥物者；(6)具有精神神經(jīng)系統(tǒng)病史或精神病家族史者；(7)臨床資料不全者?；颊甙凑针S機(jī)數(shù)字表法均分為對照組與觀察組，每組35例。觀察組：男20例，女15例，年齡為20～70歲，平均(52.05±6.14) 歲；透析時間為15～124個月，平均(68.75±16.33) 個月；原發(fā)疾?。郝阅I小球腎炎14例，糖尿病腎病12例，高血壓腎病5例，其他4例。對照組:男22例，女13例，年齡為20～70歲，平均(51.14±6.07) 歲；透析時間為12～112個月，平均(66.91±15.78) 個月；原發(fā)疾?。郝阅I小球腎炎16例，糖尿病腎病11例，高血壓腎病6例，其他2例。2組患者的基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均自愿參加并簽署知情同意書，研究設(shè)計經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2治療方法 2組均接受常規(guī)內(nèi)科治療，如充分血液透析、規(guī)律應(yīng)用促紅素皮下注射(4 000～10 000 u，每周1次)、口服苯磺酸氨氯地平片(5 μg，每周1～2次)或口服纈沙坦膠囊(80 mg，每周1～2次)降壓等對癥支持治療，并囑其低磷、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。對照組予以骨化三醇膠丸(羅蓋全，德國R.P.Scherer GmbH & Co.KG，規(guī)格：0.25 μg·丸-1)口服，每次2 μg，每周2次，如血鈣>2.45 mmol·L-1、鈣磷乘積>4.52 mg·dL-1則暫停服用骨化三醇，待血鈣、血磷水平恢復(fù)正常水平后再行骨化三醇沖擊治療。因家庭經(jīng)濟(jì)等因素，本組患者未接受西那卡塞治療。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上，加用鹽酸西那卡塞片(蓋平，協(xié)和發(fā)酵麒麟中國制藥有限公司，規(guī)格：25 mg·片-1)，口服，初始劑量為25 mg，每日1次，此后根據(jù)血鈣及患者耐受情況調(diào)整用藥劑量，每2～4周調(diào)整1次，最大劑量不超過75 mg。2組治療時間均為6個月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1實驗室檢查 治療前及治療3、6個月后，于透析前晨取患者空腹靜脈血，測定血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH、血清FGF23和klotho蛋白水平，其中，iPTH 采用化學(xué)發(fā)光法測定，F(xiàn)GF23和klotho采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法(Elisa)測定。

1.3.2血管鈣化評價 (1)頸動脈鈣化：彩色多普勒超聲檢查頸動脈有無斑塊形成及斑塊大小等，測定頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)，0.9 mm199～299 Hu為2分，>299～399 Hu為3分，≥399 Hu為4分，計算各個鈣化灶的CT值及其面積，獲取相應(yīng)鈣化灶積分，各積分之和為CAC總積分。參照Rumberger冠脈鈣化程度法[7]分級，<10分為無鈣化，>10～100分為輕度鈣化，>100～400分為中度鈣化，>400分為重度鈣化。(3)腹主動脈鈣化：拍攝腰椎側(cè)位X線片，參照Kauppila L I等[8]提出半定量積分系統(tǒng)評價腹主動脈鈣化(AAC)評分，僅評價腰椎L1～4對應(yīng)腹主動脈階段前、后壁鈣化程度，以縱向線狀或條狀高密度影判定為鈣化，無鈣化為0分，少量鈣化(鈣化<動脈壁總長1/3)為1分，中等鈣化(鈣化占動脈壁總長1/3～2/3)為2分，重度鈣化(鈣化占動脈壁總長2/3以上)為3分，總分為0～24分，得分越高表示鈣化程度越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.12組治療前后鈣磷代謝相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，2組的血鈣、血磷、鈣磷乘積及iPTH水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組血鈣、血磷及鈣磷乘積有所下降，對照組有所升高，同期觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后2組iPTH均降低，但觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后鈣磷代謝相關(guān)指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of related indexes of calcium and phosphorus metabolism before and after treatment between the 2 groups

2.22組治療前后血清FGF23和klotho蛋白水平比較 治療前，2組的血清FGF23和klotho蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組的血清FGF23均降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清FGF23和klotho蛋白水平比較Tab.2 Comparison of serum FGF23 and klotho protein levels before and after treatment between the 2 groups

2.32組治療前后血清胎球蛋白(fetuin-A)及炎癥因子比較 治療前，2組血清fetuin-A、hs-CRP和IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組fetuin-A均有所升高，且觀察組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組hs-CRP和IL-6均有所降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清fetuin-A及炎癥因子比較Tab.3 Comparison of serum fetuin-A and inflammatory factors before and after treatment between the 2 groups

2.42組治療前后血管鈣化相關(guān)評分比較 治療前，2組Grouse、CAC和AAC評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組各評分均有不同程度的升高，但治療3個月時觀察組的CAC和AAC評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療6個月時觀察組的Grouse、CAC和AAC評分均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血管鈣化相關(guān)評分比較Tab.4 Comparison of related scores of vascular calcification before and after treatment between the 2 groups

2.52組治療前后血管鈣化率比較 治療前，2組頸動脈、冠狀動脈及腹主動脈鈣化率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后，2組的鈣化率均有所升高，而觀察組的頸動脈、冠狀動脈及腹主動脈鈣化率均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血管鈣化程度比較 (n=35)Tab.5 Comparison of vascular calcification before and after treatment between the 2 groups (n=35)

2.62組臨床癥狀改善情況比較 隨訪6個月，觀察組的癥狀改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=69.968，P<0.05)。見表6。

表6 2組臨床癥狀改善情況比較 (n=35)Tab.6 Comparison of clinical symptom improvement between the 2 groups (n=35)

2.72組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 隨訪期間，觀察組出現(xiàn)1例(2.86%)不寧腿綜合征；對照組出現(xiàn)3例(8.57%)骨痛，2例(5.71%)不寧腿綜合征，1例(2.86%)自發(fā)性骨折，2例(5.71%)接受甲狀旁腺切除術(shù)(PTX)。2組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

心血管疾病是尿毒癥MHD患者的常見并發(fā)癥及首要致死原因，因心血管事件所致死亡約占MHD總死亡病因的50%以上[9]。血管鈣化是心血管疾病發(fā)生及發(fā)展的高危環(huán)節(jié)，其嚴(yán)重程度是影響MHD患者長期生存的重要指標(biāo)，文獻(xiàn)報道，無心血管鈣化的MHD患者遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于具有心血管鈣化者[10]。既往研究認(rèn)為，血管鈣化是一個不可逆性、退化性終末過程，但最新研究證實，該過程具有高度可調(diào)節(jié)性和可防治性，涉及鈣化促進(jìn)與抑制因子平衡，磷酸鹽在該過程的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用[11]。因此，糾正SHPT相關(guān)因素對血管鈣化的防治及遠(yuǎn)期預(yù)后的改善具有重要價值。

骨化三醇是一種選擇性維生素 D 受體激活劑，能夠抑制甲狀旁腺細(xì)胞的增殖分化，并抑制PTH合成與分泌過程，但容易引起繼發(fā)性高鈣、高磷血癥，且有20%～30%的患者可產(chǎn)生抵抗或不敏感[12-13]。本研究中，對照組患者在經(jīng)骨化三醇沖擊治療后iPTH明顯下降，但血磷水平整體呈升高趨勢，且大部分患者的臨床癥狀并未獲得明顯改善，14.29%的患者臨床癥狀持續(xù)加重，2例最終接受PTX治療。西那卡塞是最早也是唯一可同時降低血鈣、血磷、鈣磷乘積及iPTH的擬鈣劑，通過與鈣離子敏感首推(CaSR)結(jié)合而模擬鈣離子作用，直接使CaSR激活而達(dá)到降低PTH的作用。同時，西那卡塞可提高維生素D表達(dá)及CaSR數(shù)量，進(jìn)一步提高內(nèi)源性活性維生素D及鈣離子對PTH合成和分泌的抑制作用，但有低鈣血癥發(fā)生風(fēng)險，故多與骨化三醇聯(lián)用[14]。本研究顯示，治療3、6個月時，觀察組的血鈣、血磷、鈣磷乘積和iPTH水平均低于對照組(P<0.05)，證實西那卡塞聯(lián)合骨化三醇沖擊療法對難治性SHPT尤其是拒絕或不能承受PTX者可作為一種有效方案，但關(guān)于該療法是否對血管鈣化有防治作用仍缺乏充分研究證據(jù)。

2011年，大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對照研究(ADVANCE)試驗首次評價了西那卡塞對SHPT血管鈣化具有延緩或抑制作用，1年后CAC評分增加率僅為24%，明顯低于未用西那卡塞組的31%[15]。研究表明，西那卡塞用于伴SHPT的MHD患者能夠使骨折發(fā)生率降低54%，且93%的患者免于PTX，心血管事件住院率降低39%[16]。本研究采用Grouse、CAC和AAC評分全面評價患者的頸動脈、冠狀動脈及腹主動脈硬化情況，結(jié)果顯示，2組治療后上述評分均有不同程度的升高趨勢，尤其是AAC評分明顯上升(P<0.05)，考慮原因為骨化三醇可引起高鈣血癥，增加血管鈣化風(fēng)險。治療3個月時，觀察組的CAC和AAC評分顯著低于對照組(P<0.05)，治療6個月時觀察組的Grouse、CAC和AAC評分均顯著低于對照組(P<0.05)。同時，治療6個月時觀察組的頸動脈、冠狀動脈及腹主動脈鈣化率均顯著低于對照組(P<0.05)。孫桂江等[17]研究顯示，西那卡塞與骨化三醇聯(lián)用可使15.00%的MHD合并SHPT患者心臟鈣化程度降低，這與本研究結(jié)果基本相符。推測西那卡塞可能有助于延緩或抑制SHPT患者的血管鈣化進(jìn)程，但其機(jī)制尚不明確。

相關(guān)研究認(rèn)為，西那卡塞能夠提高血管內(nèi)、中膜中CaSR數(shù)量而作用于血管平滑肌細(xì)胞，提高其代謝活性并調(diào)節(jié)增生速度，從而影響血管硬化進(jìn)程[18]。還有研究認(rèn)為，在慢性腎臟病狀態(tài)下，高鈣血癥、高磷血癥、高PTH血癥、FGF23/Klotho軸紊亂均可加速血管鈣化進(jìn)程[19]。FGF23/Klotho軸具有礦物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)作用，在慢性腎病發(fā)病早期即參與了機(jī)體鈣磷代謝的調(diào)節(jié)，且被證實與患者高心腦血管事件發(fā)生率及高死亡率有關(guān)[20]。還有研究表明，F(xiàn)GF23過表達(dá)與冠狀動脈、主動脈及外周動脈鈣化有關(guān)，是尿毒癥患者新發(fā)IMT增厚及左心室肥厚的獨立危險因素[21]。Yamada S等[22]研究表明，klotho 蛋白低表達(dá)與血管鈣化評分呈顯著負(fù)相關(guān)性，也是MHD期間嚴(yán)重動脈鈣化發(fā)生的獨立危險因素。本研究中，觀察組治療后FGF23水平明顯降低，klotho水平明顯升高(P<0.05)；對照組FGF23水平降低，但klotho水平變化不明顯，觀察組的改善幅度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，推測西那卡塞的應(yīng)用可能更有利于調(diào)節(jié)FGF23/klotho軸平衡而抑制血管硬化進(jìn)程，楊祿顏等[23-24]也得出了類似的研究結(jié)論。fetuin-A是由肝細(xì)胞分泌的重要鈣化抑制蛋白，對血鈣、血磷沉積具有較強(qiáng)的抑制作用，且參與炎癥反應(yīng)及骨代謝調(diào)整，已被證實與心臟瓣膜鈣化呈負(fù)相關(guān)性[25]。尿毒癥患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，而持續(xù)微炎癥反應(yīng)參與了心血管系統(tǒng)的損傷過程[26]。本研究中，2組治療后fetuin-A均有所升高，炎癥因子hs-CRP和IL-6水平均有所降低，而觀察組的改善幅度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，推測西那卡塞的應(yīng)用可能更利于上調(diào)fetuin-A并調(diào)節(jié)微炎癥狀態(tài)，而fetuin-A又可進(jìn)一步調(diào)整炎癥反應(yīng)而發(fā)揮作用。

綜上所述，西那卡塞聯(lián)合骨化三醇沖擊治療尿毒癥MHD期間難治性SHPT較單用骨化三醇更有效，能夠使部分患者免于行PTX，改善臨床癥狀并延緩患者的血管鈣化進(jìn)程，其機(jī)制與調(diào)節(jié)FGF23/klotho軸平衡、調(diào)節(jié)機(jī)體微炎癥狀態(tài)等有關(guān)。但并非所有患者均可從該方案中獲益，對于聯(lián)合治療仍效果不佳且影像學(xué)提示腺瘤形成的難治性SHPT患者，在條件允許的情況下建議手術(shù)。